Neue Therapien im Gespräch |
 | 15.10.2013 17:21 Uhr |
Von Sven Siebenand, Barcelona / Immer mehr Menschen bekommen Diabetes. Pharmaunternehmen und Universitäten forschen daher intensiv an Therapien. Auf der Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) wurden Arzneistoffkandidaten vorgestellt, die das Wirkstoffspektrum zukünftig erweitern könnten. Zudem schicken sich bereits verfügbare Wirkstoffe an, neue Indikationen zu erschließen.
Was tun, wenn Typ-2-Diabetiker mit Basalinsulin allein keine ausreichend gute Blutzuckerkontrolle hinbekommen? Dann ist die Hinzunahme von Mahlzeiteninsulin momentan Methode der Wahl, so Professor Dr. Bruce H. R. Wolffenbuttel von der Universität Groningen. Dies werde aber mit einer Gewichtszunahme und mehr Unterzuckerungen erkauft. Anstelle von kurz wirksamem Insulin könnte man dem Endokrinologen zufolge auch eine Kombination von Basalinsulin mit einem kurzwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten einsetzen.
Er stellte die Ergebnisse einer von Eli Lilly und Amylin Pharmaceuticals finanzierten Studie vor, in der mehrere Hundert nicht ausreichend gut eingestellte Typ-2-Diabetiker zusätzlich zur Basisversorgung mit Insulin glargin über 30 Wochen entweder zweimal täglich Exenatid oder dreimal täglich Insulin lispro erhielten. Wolffenbuttel zufolge konnte der HbA1c-Wert in beiden Gruppen in ähnlicher Weise gesenkt werden. In der Exenatid-Gruppe litten die Patienten unter verstärkter Übelkeit. Allerdings waren in diesem Behandlungsarm auch die Nüchtern-Blutzuckerwerte niedriger und die Anzahl der Unterzuckerungen während des Tages verringert, ebenso das Körpergewicht und der systolische Blutdruck. Gründe für Wolffenbuttel, über Exenatid als Add-on zu Basalinsulin nachzudenken.
Inkretinmimetika bei Typ-1-Diabetes
Auch über den möglichen Einsatz von GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren als Add-on zu Insulin bei Typ-1-Diabetikern machen sich viele Wissenschaftler Gedanken. In Barcelona diskutierten sie das Für und Wider. Dr. Urd Kielgast vom Hvidovre University Hospital in Kopenhagen informierte, dass es bisher nur wenige klinische Daten gibt, die dieses Einsatzgebiet der Inkretinmimetika bestätigen. Vor allem der Effekt von DPP-4-Hemmern sei bisher kaum dokumentiert. Bei den GLP-1-Rezeptoragonisten sehe dies etwas anders aus. Hier gibt es laut Kielgast einige kleine Kurzzeitstudien, die einen gewissen Nutzen zeigen. Dieser beziehe sich vor allem auf den Abnehmeffekt und einen reduzierten Insulinbedarf. Eine bessere glykämische Kontrolle konnte jedoch nicht erreicht werden.
Auch immer mehr Kinder bekommen Diabetes. In Schulungskursen lernen sie nicht nur den praktischen Umgang mit der Erkrankung, sondern können sich auch austauschen.
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Diese Ergebnisse zeigten sich auch in einer von Novo Nordisk finanzierten Studie mit 45 Typ-1-Diabetikern, die Professor Dr. Simon R. Heller von der University of Sheffield Medical School vorstellte. Die Probanden erhielten darin als Add-on zu ihrem Insulin entweder eine von drei Dosen Liraglutid (0,6 mg; 1,2 mg oder 1,8 mg pro Tag) oder Placebo. Neben einem signifikanten Gewichtsverlust, der in der 1,8-mg-Gruppe nach vier Wochen 3,3 kg betrug, ließ sich vor allem die injizierte Insulinmenge senken (10 Prozent weniger unter 0,6 mg Liraglutid, 27 Prozent weniger unter 1,2 mg Liraglutid und 24 Prozent unter 1,8 mg Liraglutid). Heller und Kielgast wiesen beide darauf hin, dass es weiterer größerer Studien bedarf, um einen langanhaltenden günstigen Effekt von GLP-1-Rezeptoragonisten bei Typ-1-Diabetes und die Sicherheit dieser Kombinationstherapie zu belegen.
Neue GLP-1-Rezeptoragonisten
Aus der Klasse der GLP-1-Rezeptoragonisten sind bislang Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid in Deutschland verfügbar. Einige neue Vertreter dieser Wirkstoffklasse könnten zukünftig hinzukommen, darunter Dulaglutid von Eli Lilly und Albiglutid von GSK. Dulaglutid gehört zu den langwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten, die nur einmal wöchentlich verabreicht werden müssen. Dr. Santiago Tofé Povedano von der Clinica Juaneda in Palma de Mallorca präsentierte Ergebnisse der randomisierten und doppelblinden Phase-III-Studie Award-3. In dieser wurden etwa 800 frisch diagnostizierte Typ-2-Diabetiker entweder mit einer von zwei wöchentlichen Dosen Dulaglutid (0,75 mg und 1,5 mg) oder mit zweimal täglich 1000 mg Metformin behandelt. Wie der Endokrinologe informierte, waren beide Dulaglutid-Dosierungen dem Biguanid nach 26 beziehungsweise 52 Wochen hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Wertes überlegen. Dulaglutid in der höheren Dosis brachte zudem einen ähnlichen Abnehmeffekt wie Metformin. Darüber hinaus waren beide Dosierungen des GLP-1-Rezeptoragonisten in Sachen gastrointestinaler Verträglichkeit mit Metformin vergleichbar. Tofé Povedanos Fazit: Dulaglutid ist ein effektives und sicheres Monotherapeutikum bei Patienten in einer frühen Phase des Typ-2-Diabetes.
Albiglutid ist ein weiterer langwirksamer GLP-1-Rezeptoragonist. Er besteht aus einem DPP-4-resistenten GLP-1-Dimer, das an rekombinantes humanes Albumin gekoppelt ist. Der Wirkstoff besitzt wie Dulaglutid eine Halbwertszeit von etwa fünf Tagen und wird ebenso nur einmal pro Woche injiziert. Dr. Murray Stewart von GSK stellte auf dem Kongress Ergebnisse der randomisierten und placebokontrollierten Doppelblindstudie Harmony3 vor. Darin wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Albiglutid, Sitagliptin und dem Sulfonylharnstoff Glimepirid als Add-on zu Metformin bei Typ-2-Diabetikern miteinander verglichen. Das Zwischenergebnis nach zwei Jahren zeigt, so Stewart, dass Albiglutid im Vergleich zu Placebo, Sitagliptin und Glimepirid den HbA1c-Wert am stärksten senkte (-0,7 Prozent versus +0,2 Prozent versus -0,4 Prozent versus -0,4 Prozent). Auch die Nüchtern-Blutzuckerspiegel ließen sich mit Albiglutid am stärksten senken. In Sachen Gewichtsverlust erwies sich der GLP-1- Rezeptoragonist nur gegenüber dem Sulfonylharnstoff als überlegen.
Innovative Optionen bei Nephropathie
Weitere Vorträge des Kongresses beschäftigten sich mit dem Thema Diabetes und Niere. Der Wirkstoff Telmisartan ist nicht nur dafür bekannt, die Proteinurie bei diabetischer Nephropathie zu reduzieren, er drosselt auch die Progression dieser Nierenerkrankung, so Hanyu Zhu von der Universität Peking. In einer Studie mit 160 Patienten mit diabetischer Nephropathie konnte die chinesische Arbeitsgruppe nachweisen, dass im Vergleich zur Telmisartan-Monotherapie eine Kombinationstherapie aus dem Sartan und Probucol die Proteinurie effektiver senken kann und das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie stärker verhindert. Die Forscher schlagen deshalb vor, als neue Therapieoption bei diabetischer Nephropathie den Lipidsenker mit dem Sartan zu kombinieren. Allerdings ist dabei zu bedenken, dass Probucol nicht mehr im Handel ist.
Zur Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) kamen Teilnehmer aus weit über 100 Ländern.
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Zwar zur Behandlung des Typ-2-Diabetes von europäischen Arzneimittelagentur EMA zugelassen, aber nicht auf dem deutschen Markt ist der DPP-4-Hemmer Linagliptin. Es ist jedoch möglich, dass er aufgrund seiner renoprotektiven Wirkung eines Tages in dieser Indikation ein Revival erfährt. Professor Dr. Berthold Hocher von der Universität Potsdam stellte die Ergebnisse eines Versuchs mit nicht diabetischen Ratten vor, denen der Großteil der Nieren entnommen wurde.
Wurden diese Tiere mit Telmisartan oder Linagliptin behandelt, zeigte sich im Vergleich zu Ratten, die nach der Operation nur ein Placebo bekamen, ein deutlicher Verzögerungseffekt auf die Progression der Nierenerkrankung. Die beiden Wirkstoffe waren aber annähernd gleich effektiv. Hocher zufolge weichen die molekularen Mechanismen für die Renoprotektion voneinander ab. Beim Linagliptin spiele der Effekt auf GLP-1 und die Interaktion mit dem Signalweg TGF-β/SMAD2 wahrscheinlich eine Rolle. Der DPP-4-Hemmer könnte laut Hocher sowohl bei diabetischer Nephropathie als auch bei nicht diabetischen chronischen Nierenschäden eine neue Therapieoption werden.
Wie Dr. Yumi Takiyama von der Asahikawa Medical University in Japan berichtete, kann auch der SGLT2-Hemmer Luseogliflozin vor einer Progression der diabetischen Nephropathie schützen. Luseogliflozin wird für die Behandlung von Typ-2-Diabetes entwickelt, die Zulassung in Japan wurde im April 2013 beantragt. Phase-III-Studien haben Sicherheit und Wirksamkeit als Monotherapeutikum oder in Kombination mit anderen Antidiabetika gezeigt, so die Referentin.
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Arbeiten zum Einsatz als Therapeutikum für die Niere sind noch nicht so weit vorangeschritten. In Versuchen mit diabetischen Mäusen zeigten sich jedoch renoprotektive Effekte, wenn diese mit Luseogliflozin behandelt wurden. Takiyama erklärte, dass bei Diabetes in den Nieren der profibrotische Faktor TGF-β1 hochreguliert ist. Der neue SGLT2-Hemmer hemme die TGF-β1-induzierte Fibronektin-Expression und verhindere damit die krankhafte Vermehrung des Bindegewebes in den Nieren. Das konnte bei Arbeiten mit menschlichen Nierenzellen aus dem proximalen Tubulus bestätigt werden.
Neue Wirkstoffklassen am Horizont
Bereits seit vielen Jahren bemühen sich Forscher um die Entwicklung von Glucagonrezeptor-Antagonisten. Als Gegenspieler des Insulins erhöht Glucagon den Blutzuckerspiegel. Bindet Glucagon an seine Rezeptoren in der Leber, wird gespeicherte Glucose ins Blut abgegeben. Erhöhte Glucagonspiegel und die signifikante postprandiale Hyperglucagonämie tragen sowohl bei Typ-1-Diabetes als auch beim Typ 2 der Erkrankung zur Hyperglykämie bei, so Professor Finbarr P. OHarte von der University of Ulster in Nordirland. Glucagonrezeptor-Antagonisten hätten damit das Potenzial, Hyperglykämien zu bekämpfen.
In einem Tiermodell für Typ-1-Diabetes konnten zwei neue Glucagonrezeptor-Antagonisten signifikant die Glucosetoleranz und Insulinsensitivität verbessern und Hyperglykämien unterbinden. OHarte informierte, dass es sich in beiden Fällen um Peptide handelt: desHis1Pro4Glu9 glucagon und desHis1Pro4Glu9Lys12 (glut-PAL) glucagon. Das zuletzt genannte Peptid habe sogar betazellprotektive Effekte in der Bauchspeicheldrüse gezeigt.
Möglicherweise könnte in einigen Jahren auch Oxyntomodulin, ein Peptidhormon aus dem Dünndarm, bei Typ-2-Diabetikern zum Einsatz kommen. Vielversprechende Ergebnisse mit dieser Substanz präsentierte Dr. Sudha S. Shankar von den Merck Research Laboratories in New Jersey. In einer kleinen randomisierten und doppelblinden Studie testete sie bei zwölf Typ-2-Diabetikern, denen Glucose infundiert wurde, wie sich die Betazellfunktion änderte, wenn sie zusätzlich Oxyntomodulin, Liraglutid oder Placebo erhielten. Dabei kam heraus, dass die blutzuckersenkenden Effekte von Oxyntomodulin und Liraglutid vergleichbar waren. Shankar zufolge hängt dieser direkte blutzuckerregulierende Effekt von Oxyntomodulin wahrscheinlich auch mit einer GLP-1-Rezeptor-Aktivierung zusammen. /
