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Neu auf dem Markt

Tapentadol und Velaglucerase alfa

05.10.2010
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Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand / Mit Tapentadol kommt seit vielen Jahren erstmals wieder ein neues Opioid auf den Markt. Zweiter Neuling ist das Orphan Drug Velaglucerase alfa, das bei Morbus Gaucher zum Einsatz kommt.

Die Schmerztherapie stellt Mediziner immer vor verschiedene Probleme. Die auslösende Ursache muss ermittelt, das passende Medikament gefunden und die richtige Dosierung bestimmt werden.

 

Tapentadol

 

Mit dem Marktzutritt von Tapentadol (Palexia® retard, Grünenthal) Anfang Oktober wird die Palette der Opioide um eine neue Substanz erweitert. Zugelassen sind die Retardtabletten, die es in abgestufter Dosierung von 50 bis 250 mg gibt, zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischen starken Schmerzen, die nur mit Opioid­analgetika angemessen gelindert werden können. Tapentadol erhielt den Marktzugang in einem dezentralen Zulassungsverfahren Mitte August. Wichtig für die Apotheke: Das Opioid unterliegt dem Betäubungsmittelgesetz.

Der neue Wirkstoff wird als Vertreter der Substanzklasse der MOR-NRI bezeich­net. Das Kürzel kennzeichnet einen dualen Wirkmechanismus. Tapen­tadol greift agonistisch an µ-Opioid­rezeptoren (MOR) an und hemmt die Wiederauf­nah­me von Noradrenalin aus dem synapti­schen Spalt (Noradrenalin Reuptake-Inhibitor, NRI). Darin ähnelt es dem schwach wirksamen Opioid (WHO Stufe 2) Tramadol: Dieses ist ebenfalls ein Agonist an MOR und hemmt die Wieder­auf­nahme von Monoaminen wie Seroto­nin und Noradrenalin (NA) aus dem sy­nap­tischen Spalt. Für den NA-Reuptake ist vor allem das (-)-Tramadol verantwort­lich. Tapentadol ist nicht als Racemat, sondern als (-)-Enantiomer im Handel. Sein Effekt auf Serotonin ist gering.

 

Sowohl der Angriff an µ-Opioidrezep­toren als auch die NA-Wiederaufnahmehem­mung tragen zum analge­tischen Effekt bei und wirken synergistisch. Die Affinität von Tapentadol zum µ-Rezeptor ist etwa 50-fach geringer als die von Morphin. Trotzdem war seine analgetische Potenz beim Akutschmerz in präklinischen Versuchen nur um den Faktor 3 schwächer. Dies zeigt die Bedeutung der noradrenergen Wirkkomponente, die vor allem bei neuropathischen Schmerzen wichtig ist.

 

Laut Fachinformation wird Tapentadol als stark wirksames Analgetikum eingestuft, das in präklinischen Modellen bei nozizeptiven, neuropathischen, viszeralen und entzündlichen Schmerzen wirksam war. In klinischen Studien half es Patienten mit nozizeptiven, neuropathischen und gemischten Schmerzen; die Behandlungsdauer betrug bis zu einem Jahr.

 

Nach Angaben von Grünenthal umfasste das Studienprogramm mehr als 7200 Schmerzpatienten; die Hälfte erhielt in Phase-II- und -III-Studien die retardierte Arzneiform, die anderen eine schnell freisetzende Zubereitung (in Deutschland nicht auf dem Markt). Bei Patienten mit Arthrose und chronischen Rückenschmerzen war retardiertes Tapentadol ähnlich wirksam wie ein starkes Opioid (Oxycodon); beide waren einem Placebo signifikant überlegen. Die mittlere Tagesdosis von Tapentadol, mit der man eine vergleichbare Analgesie erreicht, ist etwa fünfmal höher als die von Oxycodon. Als Beispiel: In einer Phase-III-Studie erhielten 980 Rückenschmerz-Patienten zweimal täglich 100 bis 250 mg Tapentadol oder zweimal 20 bis 50 mg Oxycodon oder Placebo, um eine ausreichende Schmerzlinderung zu erfahren. In einer Studie zur schmerzhaften diabetischen peripheren Neuropathie war Tapentadol besser wirksam als Placebo. Zur Behandlung von Tumorschmerzen gibt es keine ausreichenden Daten.

In den Studien war das neue Opioid besser verträglich als Oxycodon, vor allem hinsichtlich Erbrechen, Übelkeit, Obstipation und Juckreiz. Die Abbruchquote lag unter Tapentadol um die Hälfte niedriger als unter Oxycodon. Gleichwohl zählen Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Verstopfung laut Fachinformation zu den sehr häufigen Nebenwirkungen.

Als zentral wirksamer µ-Agonist hat auch Tapentadol ein Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial. Bei Überdosie­rung setzt man reine Opioidrezeptor-Antagonisten wie Naloxon als spezifisches Antidot ein, vor allem um die opioidbedingte Atemdepression zu lindern.

 

Günstig ist die Pharmakokinetik des neuen Wirkstoffs. Nach oraler Aufnahme (nüchtern) liegt die durchschnitt­liche Bioverfügbarkeit bei rund 30 Prozent. Tapentadol wird überwiegend durch Konjugation mit Glucuronsäure zu Glucuroniden (Phase-2-Reaktion) metabolisiert: Nur ein kleinerer Teil wird über CYP-Enzyme demethyliert oder hydroxyliert und dann erst konjugiert. Dadurch sind in der Praxis kaum Wechselwirkungen mit CYP-Modulatoren zu befürchten. Interaktionen beim Phase-2-Metabolismus sind unwahrscheinlich. Der Wirkstoff und seine (nicht analgetisch wirksamen) Metaboliten werden fast ausschließlich renal ausgeschieden.

Man beginnt die Therapie bei Opioid-naiven Patienten mit zweimal täglich 50 mg Tapentadol und steigert die Dosis langsam, bis eine gute Schmerzkontrolle erreicht ist. Die Gesamttagesdosis sollte 500 mg nicht überschreiten. Der Apotheker sollte bei der Abgabe darauf hinweisen, dass die Tabletten ungeteilt mit ausreichend Flüssigkeit einzu­nehmen sind. Der Patient sollte die Medikation keinesfalls plötzlich absetzen, da Entzugserscheinungen auftreten könnten. Es wird empfohlen, die Medikation bei Bedarf auszuschleichen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränk­ter Leberfunktion ist vorsichtig zu dosieren. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion soll das neue Analgetikum nicht gegeben werden.

 

Velaglucerase alfa

 

Mit Velaglucerase alfa (VPRIV® 400 Einheiten Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Shire Deutschland) ist seit Mitte September ein neues Orphan Drug zum Einsatz bei Morbus Gaucher vom Typ 1 auf dem Markt verfügbar. Morbus Gaucher ist die häufigste der sogenannten rund 50 lysosomalen Speicherkrankheiten. Etwa einer von 40 000 bis 60 000 Menschen erkrankt daran. Ursache ist ein genetisch bedingter Mangel des Enzyms β-Glucocerebrosidase, welches dafür verantwortlich ist, Glucocerebroside abzubauen. Ohne β-Glucocerebrosidase sammeln sich diese fettartigen Stoffwechselprodukte im Körper an, typischerweise in Leber, Milz und Knochenmark. Dies führt zu den Symptomen der Krankheit: Anämie, Müdigkeit, häufige Blutergüsse und Blutungsneigung, vergrößerte Milz und Leber sowie Knochenschmerzen und -brüche.

 

Bereits 1998 kam mit Imiglucerase (Cerezyme®) eine gentechnisch hergestellte ß-Glucocerebrosidase zur langfristigen Enzymersatztherapie bei Morbus Gaucher auf den Markt. Mit Velaglucerase alfa gibt es nun eine Behandlungsalternative. Der Wirkstoff wird durch rekombinante DNA-Technik in menschlichen Zelllinien hergestellt (Imiglucerase durch rekombinante DNA-Technologie mittels einer Zellkultur aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters).

 

Das Mittel wird als einstündige Infusion einmal alle zwei Wochen verabreicht. Die Dosis kann an die jeweiligen Symptome der Patienten und das Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden. In der Fachinformation werden 60 Einheiten pro Kilogramm empfohlen. Die ersten drei Infusionen sind in einer Klinik zu verabreichen. Wenn der Patient das Arzneimittel gut verträgt, können weitere Infusionen auch, unter der Aufsicht einer medizinischen Fachkraft, zu Hause erfolgen.

 

In einer Studie mit 35 Morbus-Gaucher-Patienten vom Typ 1 (einschließlich neun Kindern) wurde der neue Wirkstoff mit Imiglucerase verglichen. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Verringerung der Anämie nach 41 Wochen. Zudem wurde untersucht, ob sich andere Symptome der Krankheit verringerten, etwa der Anstieg der Thrombozyten und die Verkleinerung von Leber und Milz. Dabei ergab sich kein nennenswerter Unterschied zwischen Velaglucerase alfa und Imiglucerase. Erstes erhöhte die Menge des Hämoglobins um durchschnittlich 1,6 Gramm pro Deziliter (von 11,4 g/dl); Imiglucerase tat dies um durchschnittlich 1,5  Gramm pro Deziliter (von 10,6 g/dl). Auch bei der Linderung der anderen Symptome waren die beiden Substanzen gleichwertig.

 

Wie bei allen intravenös angewendeten Proteinarzneimitteln können auch bei der Gabe von Velaglucerase alfa Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Die in Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen, zum Beispiel Kopfschmerz, Schwindel, Übelkeit, Müdigkeit oder erhöhte Körpertemperatur. Die Maßnahmen dagegen sollte der Arzt von ihrer Schwere abhängig machen. Möglich ist unter anderem die Gabe von Antihistaminika, Antipyretika oder Glucocorticoiden. Laut Fachinformation ist Vorsicht geboten, wenn Schwangere oder Stillende Velaglucerase alfa erhalten. / 

Kommentar: Zwei Analogpräparate

Tapentadol und Velaglucerase alfa sind nach Prüfung der Unterlagen vorläufig als Analogprodukte zu bewerten. Tapentadol, das als Weiterentwicklung von Tramadol definiert werden muss, wurde nur in Modellversuchen mit dem Vorgänger verglichen. Damit liegt der klinische Beweis eines Zusatznutzens gegenüber Tramadol nicht vor. Auch der Vergleich bei neuropatischen Schmerzen mit den üblichen Komparatoren wurde (noch) nicht gemacht, sodass auch die Wirksamkeit bei neuropatischen Schmerzen nicht abschließend bewertet werden kann. Die bessere Verträglichkeit, die gegenüber Oxycodon in den Studien nachgewiesen werden konnte, reicht nicht aus, um Tapentadol als Schrittinnovation zu definieren. Dazu müssen weitere Daten geliefert werden.

 

Velaglucerase alfa, ist vergleichbar mit Imiglucerase. Der direkte klinische Vergleich der beiden Stoffe zeigte Gleichwertigkeit. Die Tatsache, dass Velaglucerase alfa gentechnologisch in humanen Zellen produziert wird, während man Imiglucerase aus Hamsterzellen gewinnt, reicht nicht aus, um den Status einer Schrittinnovation zu erhalten.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

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