Pharmazeutische Zeitung online

Aliskiren und Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta

01.10.2007
Datenschutz bei der PZ

Neu auf dem Markt

Aliskiren und Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta

Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand

 

Zwei neue Arzneistoffe kamen im September auf den deutschen Pharmamarkt. Aliskiren ist der lang erwartete erste Renin-Inhibitor und senkt effektiv den Blutdruck. Zur Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen ist Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta zugelassen.

 

Arzneistoffe, die in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eingreifen, werden seit Langem therapeutisch eingesetzt. Zu den RAAS-Inhibitoren zählen ACE-Inhibitoren wie Captopril sowie Antagonisten von Angiotensin II an AT1-Rezeptoren, die AT1-Rezeptorenblocker oder Sartane. Die Arzneistoffe unterbinden den stärksten physiologischen Effekt von Angiotensin II: die Vasokonstriktion. Damit senken sie den Blutdruck. Der Dritte im Bunde ist seit Kurzem der Renin-Hemmer Aliskiren.

 

Aliskiren

 

Anfang September kam mit Aliskiren der erste peroral bioverfügbare Renin-Inhibitor in Deutschland auf den Markt (Rasilez® 150 oder 300 mg Filmtabletten; Novartis Pharma). Der Wirkstoff ist zugelassen zur Behandlung der essenziellen Hypertonie und stellt ein neues Wirkprinzip dar.

 

Das Molekül greift am Startpunkt der RAAS-Kasakde ein, die eine Schlüsselrolle bei der Regulation des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens, des Natriumgleichgewichts und der Herz-Kreislauf-Funktion spielt. Aliskiren besetzt kompetitiv das aktive Zentrum des Enzyms Renin. Damit verhindert es das Andocken des natürlichen Substrats Angiotensinogen und dessen Spaltung in Angiotensin I, das wiederum das Vorläufermolekül des starken Vasokonstriktors Angiotensin II ist (siehe PZ 36/07, Aliskiren: Weiter Weg zum ersten Renin-Inhibitor). Die Reninaktivität im Plasma, die ein Maß für die Aktivität des RAAS ist, sinkt ebenso wie die Spiegel von Angiotensin I und II. In der Folge sinkt der Blutdruck.

 

Empfohlen werden einmal täglich 150 mg Aliskiren, bei Bedarf auch 300 mg. Das Medikament sollte mit einer leichten Mahlzeit und möglichst immer zur selben Tageszeit eingenommen werden. Die Dosis muss weder bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder Diabetes noch bei älteren Patienten angepasst werden.

 

Die absolute Bioverfügbarkeit ist mit 2 bis 3 Prozent gering, reicht aber für einen klinischen Effekt. Die Einnahme mit fettreicher Nahrung reduziert die Resorption stark. Die mittlere Halbwertszeit von 40 Stunden erlaubt die einmal tägliche Gabe und »verzeiht« auch das Vergessen einer Einzeldosis. Der größte Teil des Arzneistoffs wird unverändert mit den Faezes ausgeschieden. Etwa 1,4 Prozent der oralen Gesamtdosis werden jedoch über CYP3A4 metabolisiert. Aliskiren beeinflusst die CYP-Isoenzyme nicht und zeigt daher keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit CYP-Induktoren oder -Inhibitoren. Ebenso sind keine relevanten Interaktionen mit häufig eingesetzten Medikamenten bekannt, zum Beispiel Amlodipin, Allopurinol, Atenolol, Atorvastatin, Celecoxib, Hydrochlorothiazid, Metformin, Pioglitazon, Ramipril oder Valsartan.

 

Tierversuche zeigten, dass der Transporter P-Glykoprotein (P-gp) die Bioverfügbarkeit von Aliskiren wesentlich beeinflusst. Substanzen, die P-gp induzieren, zum Beispiel Johanniskraut und Rifampicin, könnten daher die Bioverfügbarkeit weiter erniedrigen.

 

In großen Studien mit Hypertonie-Patienten senkten 150 oder 300 mg Aliskiren einmal täglich den diastolischen und systolischen Blutdruck über 24 Stunden. In der Regel trat der maximale antihypertensive Effekt innerhalb von zwei Wochen ein und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und ethnischer Zugehörigkeit. Die Blutdrucksenkung war vergleichbar gut wie bei etablierten Antihypertensiva einschließlich ACE-Hemmern und Sartanen und stärker als bei Gabe von Hydrochlorothiazid (HCT). In Kombination mit HCT oder Ramipril wirkt Aliskiren additiv. Es wurde ferner erfolgreich kombiniert mit Amlodipin, Valsartan und Atenolol.

 

Aliskiren ist sehr gut verträglich. Bis zu einer Dosierung von 300 mg lag die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen auf Placeboniveau. Am häufigsten kam es zur Diarrhö (bei 2,3 Prozent der Patienten unter 300 mg versus 1,2 Prozent unter Placebo). Husten oder periphere Ödeme traten jeweils bei 0,9 Prozent auf (unter Placebo bei 0,6 Prozent). Das Risiko für eine Hyperkaliämie kann erhöht sein. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz soll Aliskiren vorerst nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

 

Ob der neue Arzneistoff auch bei breiter Anwendung so gut wirksam und verträglich ist wie in den Studien, wird die Praxis zeigen. Mit Spannung werden die Ergebnisse der laufenden Endpunktstudien erwartet. Diese sollen zeigen, ob das neue Wirkprinzip auch Herz und Nieren der Patienten schützt und die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduziert.

 

Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta

 

Mit Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta (Mircera®, Roche Pharma) steht seit Mitte September ein weiteres Erythropoietin-Mittel zur Verfügung.

 

Die Injektionslösung ist in Deutschland als Fertigspritze in Dosisstärken zwischen 50 und 250 mg/ 0,3 ml erhältlich. Sie kann subcutan in Bauch, Arm oder Oberschenkel oder intravenös verabreicht werden. Das Mittel ist zugelassen zur Behandlung der renalen Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Zur Herstellung des Wirkstoffs wurde das Protein durch rekombinante DNS-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen und an lineares Methoxy-Polyethylenglycol gebunden.

 

Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta wird als kontinuierlicher Erythropoietinrezeptor-Aktivator ausgelobt, der auf Rezeptorebene eine andere Aktivität zeigt als Erythropoietin. So ist die Rezeptorbindungsaffinität deutlich niedriger, die Assoziationsgeschwindigkeit an den Rezeptor jedoch langsamer. Durch den langsameren Verbrauch (Internalisierung) werden an den EPO-Rezeptoren der Zielzellen höhere Konzentrationen erreicht. Diese Rezeptor-interaktion führt zu deutlich längeren Halbwertszeiten. Mit mehr als 130 Stunden ist die Halbwertszeit zum Beispiel um ein Vielfaches länger als jene von Darbepoetin alfa, die bei intravenöser Gabe etwa bei 25 Stunden liegt. Epoetin alfa und beta haben eine Halbwertszeit von sieben beziehungsweise neun Stunden. Die sehr lange Halbwertszeit erlaubt im Falle von Mircera die einmal monatliche Gabe in der Erhaltungsphase. In Studien konnte bestätigt werden, dass mit der einmal monatlichen Gabe bei allen Patienten unabhängig von Alter, Geschlecht, Comorbiditäten oder der Dosisfrequenz des zuvor eingesetzten Erythropoiese-stimulierenden Arzneimittels der Hämoglobin-Wert stabil im Zielbereich von 11 bis 12 g/dl gehalten werden konnte.

 

Die Anfangsdosis und die Häufigkeit der Dosierung sind davon abhängig, ob das Präparat ein anderes Arzneimittel zur Stimulierung der Erythropoiese ersetzt oder nicht. Patienten, die bisher noch kein solches Medikament erhalten haben, starten mit einer Dosis von 0,6 mg/kg Körpergewicht zweimal monatlich. Patienten, die von einem anderen Erythropoiese-stimulierenden Medikament auf Mircera umgestellt werden, benötigen eine monatliche Dosis des neuen Präparats, die zwischen 120 und 360 mg liegt. Bei allen Patienten ist die Dosierung an den Hämoglobinwert anzupassen, der, bis er stabil ist, alle zwei Wochen und danach in regelmäßigen Abständen überwacht werden sollte.

 

Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta wurde in mehreren Studien mit insgesamt mehr als 2000 Patienten, die an Anämie in Verbindung mit chronischen Nierenerkrankungen litten, untersucht. Zwei dieser Studien schlossen Patienten ein, die erstmals wegen Anämie behandelt wurden. In diesen Studien zeigten 93 beziehungsweise 98 Prozent der Patienten zwischen Studienbeginn und Ende einen klinisch signifikanten Anstieg der Hämoglobinwerte. Ähnliche Ansprechraten wurden bei Patienten beobachtet, die Epoetin alfa, Epoetin beta oder Darbepoetin alfa als Vergleichspräparat erhielten.

 

In den Studien mit Patienten, die bereits die Erythropoiese stimulierende Arzneimittel erhalten hatten, konnten die Hämoglobinwerte von Patienten, die auf das neue Präparat umgestellt wurden, ebenso wirksam aufrechterhalten werden wie bei den Patienten, die nicht umgestellt wurden.

 

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung unter Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta war erhöhter Blutdruck, welcher häufig, das heißt bei 1 bis 10 von 100 Patienten, auftrat. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie dürfen das Medikament nicht anwenden.

Mehr von Avoxa