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Myelofibrose

Zulassung für Ruxolitinib

25.09.2012
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Von Maria Weiß, Berlin / Die europäische Zulassungsbehörde EMA hat Ruxolitinib (Jakavi®) zur Behandlung von Erwachsenen mit Myelofibrose zugelassen. Damit ist erstmals ein Hemmstoff der sogenannten Januskinasen (JAK-Inhibitor) auf dem Markt.

Die Myelofibrose (MF) ist eine sehr seltene, chronische Erkrankung des Knochenmarks. Man rechnet in Deutschland mit jährlich 500 bis 1000 neuen MF-Fällen. Bei der Erkrankung kommt es zu einer Verfaserung (Fibrosierung) des Knochenmarks, die immer weiter voranschreitet. In der Folge wird das blutbildende Knochenmarkgewebe schrittweise durch Bindegewebe ersetzt. Dies wiederum bedingt eine Verlagerung der Blutbildung in Milz und Leber, was zu deren Vergrößerung führt (Spleno- und Hepatomegalie).

 

Eine Myelofibrose kann primär (PMF) oder sekundär als Folge einer essenziellen Thrombozythämie oder Polyzythämia vera auftreten. Sie beginnt schleichend und ohne Symptome. Oft werden bei routinemäßigen Untersuchungen zunächst nur Veränderungen des Blutbildes wie ein Anstieg der Blutplättchen (Thrombozytose) und/oder eine Blutarmut festgestellt. Körperliche Beschwerden wie Leistungsminderung, Nachtschweiß, Gewichtsverlust oder Fieber – die sogenannte B-Symptomatik – treten erst nach Jahren auf. »Gefürchtet ist die Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML) – das 10-Jahres-Rrisiko beträgt 3,9 bis 23 Prozent«, informierte Professor Dr. Steffen Koschmieder , Universitätsklinikum Aachen, auf einer Pressekonferenz von Novartis. Aber auch ohne Leukämieentwicklung ist die MF mit einer reduzierten Lebenserwartung verbunden. Nach Diagnosestellung haben die Patienten eine mittlere Lebenserwartung von 5,7 Jahren.

 

Der einzige kurative Ansatz ist die allogene Stammzelltransplantation (SZT). Die meisten der MF-Patienten sind aber zu alt oder erfüllen aus anderen Gründen nicht die Bedingungen für die mit einer hohen Mortalität von bis zu 20 Prozent belasteten SZT. Zur symptomatischen Therapie waren bisher keine Medikamente zugelassen und die zum Teil eingesetzten Therapeutika wie Hydroxyurea zeigten nur eine eingeschränkte Wirksamkeit.

 

Ein Durchbruch im pathophysiologischen Verständnis der MF und anderer myeloproliferativer Neoplasien war die Entdeckung von JAK2-V617F-Mutationen, die bei 47 bis 78 Prozent MF-Patienten nachweisbar sind. Hinzu kommen weitere Mutationen, die ebenfalls den JAK-Signalweg aktivieren. Die Überaktivierung von JAK-1 geht mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer Zytokine einher, was die ausgeprägte B-Symptomatik erklären kann. Eine JAK-2-Überaktivität führt zu verstärkter Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen.

 

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib hemmt die Januskinasen 1 und 2, indem er an die katalytische Tyrosinkinase (TK)-Domäne der Enzyme bindet (siehe Abbildung). Die Januskinasen sind dadurch nicht mehr in der Lage, die Tyrosinreste des Rezeptoren oder entsprechende Substrate wie STAT (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription) zu phosphorylieren und auf dieses Weise zu aktivieren.

 

Die Zulassung bei primärer und sekundärer MF basiert auf den beiden Phase-III-Studien COMFORT-I und COMFORT-II, wie Professorin Dr. Konstanze Döhner aus Ulm erläuterte. In beide Studien wurden Patienten mit primärer oder sekundärer MF und Splenomegalie eingeschlossen, die mindestens zwei von fünf prognostisch ungünstigen Kriterien (Alter > 65, konstitutionelle Symptome, Anämie, Leukozytose, zirkulierende Blasten > 1 Prozent) und damit eine intermediäres oder hohes Risiko aufwiesen. Die Patienten der Verumgruppen erhielten über 24 Wochen (COMFORT I) beziehungsweise 48 Wochen (COMFORT II) Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo beziehungsweise zur bestmöglichen Therapie (BAT). Primärer Endpunkt in beiden Studien war der Anteil von Patienten, die zum Studienende eine Milzvolumenreduktion von mindestens 35 Prozent aufwiesen.

 

Dieses Ziel wurde unter Ruxolitinib sowohl in der COMFORT-I-Studue (41,9 versus 0,7 Prozent, p< 0,0001) als auch in der COMFORT-II-Studie (28 versus 0  Prozent, p<0,0001) signfikant häufiger als in der jeweiligen Kontrollgruppe erreicht – unabhängig vom JAK-Mutationsstatus der Patienten. Der Effekt war schon nach vier Wochen spürbar. Darüber hinaus zeigte sich eine schnelle und anhaltende Reduktion konstitutioneller Symptome, was mit einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität einherging. Durch den Wirkmechanismus der antiproliferativen Therapie bedingt, stellten Anämien und Thrombozytopenien die häufigsten dosisabhängigen Nebenwirkungen dar, was aber durch eine entsprechende Dosisreduktion gut handhabbar war. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten in den Studien nur sehr selten auf. /

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