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Neues bei Leukämie und Polyarthritis

05.09.2017
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Von Annette Mende / Inotuzumab Ozogamicin und Sarilumab heißen die beiden neuen Arzneistoffe, die seit August in Deutschland verfügbar sind. Der Wirkstoff mit dem Doppelnamen ist ein neues Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das bei akuter lymphatischer Leukämie eingesetzt werden kann. Der zweite Neuling ist für die Behandlung von Patienten mit chronischer Polyarthritis (rheumatoider Arthritis) vorgesehen.

Bei der akuten lymphatischen Leuk­ämie (ALL) sind Vorläuferzellen von Lympho­zyten bösartig entartet, was zu einer rasch fortschreitenden Störung der Blutbildung führt. Die Folgen sind allgemeine Schwäche, Blutungs- und Infektionsneigung. Unbehandelt führt die ALL innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten zum Tod. Bei Kindern ist sie mit 80 Prozent die häufigste Leukämieform. Bei ­Erwachsenen ist die ALL seltener: Sie erkranken generell häufiger an chronischen Leukämien als an akuten und unter den akuten Leuk­ämien überwiegt im ­Erwachsenenalter die myeloische Form.

 

Die Behandlung besteht aus einer Kombinations-Chemotherapie und gegebenenfalls Bestrahlung, bei Vorliegen eines sogenannten Philadelphia-Chromosoms wird zusätzlich ein Tyrosin­kinase-Hemmer wie Imatinib gegeben. Spricht der Patient auf die initiale Therapie nicht an oder ist sie wirkungslos, ist die Prognose schlecht. Bei Erwachsenen beträgt das Gesamtüberleben mit rezidivierter oder refraktärer ALL durchschnittlich drei bis sechs Monate. Bis­heriger Therapiestandard in dieser Situ­ation ist eine erneute intensive Poly­chemotherapie, mit der jedoch nur bei weniger als der Hälfte der Patienten eine Remission erreicht werden kann.

<typohead type="1">Inotuzumab Ozogamicin

Mit Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa® 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Pfizer) gibt es jetzt eine neue Option für Patienten mit rezidivierter oder ­refraktärer ALL. Das Medikament darf nur bei Erwachsenen mit CD22-positiver B-Vorläufer-ALL eingesetzt werden. Bei Vorliegen eines Philadelphia-Chromosoms sollte eine vorhergehende ­erfolglose Behandlung mit mindestens einem Tyrosinkinase-Inhibitor erfolgt sein. Für Kinder ist Besponsa zunächst nicht zugelassen. Hersteller Pfizer will die Zulassungserweiterung für päd­iatrische Patienten aber anstreben. Zu diesem Zweck läuft bereits eine entsprechende Studie am Erasmus Medical Center in Rotterdam.

 

In Inotuzumab Ozogamicin ist der gegen den B-Zell-Rezeptor CD22 gerichtete monoklonale Antikörper Inotuzumab kovalent an Ozogamicin gebunden, ein Derivat der hochgradig zell­toxischen Substanz Calicheamicin. Bindet Besponsa an CD22-exprimierende Tumorzellen, wird das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat zusammen mit dem ­Rezeptor internalisiert. Im Zellinneren wird durch Spaltung des Linkers Ozogamicin freigesetzt. Das führt zu DNA-Doppelstrangbrüchen und letztlich zur Apoptose der Zelle. Ozogamicin wäre für eine alleinige systemische Anwendung viel zu toxisch. Dadurch, dass der Antikörper das Zellgift gezielt in die Tumor­zellen einschleust, ist aber die Menge von Ozogamicin, mit der der Körper belastet wird, laut Pfizer sehr gering.

Gleicher Wirkstoff, anderer Antikörper

Ozogamicin, die zelltoxische Komponente in Besponsa, kann an einen anderen Antikörper gekoppelt auch bei ­einer anderen Krebsart zum Einsatz kommen. Ein entsprechendes Präparat, Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg®), richtet sich gegen CD33-positive Krebszellen von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. Es wurde im Jahr 2000 in den USA zugelassen. Hersteller Pfizer nahm es allerdings 2010 auf Anraten der Zulassungsbehörde FDA vom Markt, nachdem Postmarketing-Daten keinen Nutzen gegenüber der Standardtherapie gezeigt hatten. Jetzt hat die FDA Mylo­targ erneut zugelassen, aber in einer niedrigeren ­Dosierung und für eine andere Patientenpopulation als zuvor. Auch die europäische Arzneimittelbehörde EMA, die den Zulassungsantrag von Mylotarg 2008 aufgrund eines negativen Nutzen-Risiko-Verhältnisses abgelehnt hatte, hat Pfizer erneut um eine Zulassung ersucht.

Besponsa wird in Zyklen gegeben, von denen der erste üblicherweise 21 und die darauffolgenden 28 Tage umfassen. Als Gesamtdosis für den ersten Zyklus werden 1,8 mg pro m2 empfohlen, die auf die Tage 1 (0,8 mg pro m2), 8 und 15 ­ (je 0,5 mg pro m2) auf­zuteilen sind. Für die Folgezyklen werden als Gesamtdosis je 1,5 mg pro m2 empfohlen, aufgeteilt auf drei Einzeldosen à 0,5 mg pro m2 an den Tagen 1, 8 und 15. Patienten mit bevorstehender hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) sollten nur zwei, ­maximal drei Zyklen erhalten. Ist keine anschließende HSCT möglich, können insgesamt bis zu sechs Zyklen verabreicht werden.

 

Die intravenöse Infusion muss über den Zeitraum von ­einer Stunde gegeben werden. Vor jeder Gabe wird eine Prämedikation mit Corticosteroiden, Antipyretika und Antihistaminika angeraten; bei Patienten mit hoher Tumor­last werden zudem vor der Infusion Präparate zur Senkung des Harnsäurespiegels empfohlen sowie eine ausreichende Hydratation. Die Patienten sollten während und für mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion überwacht werden. Eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung muss ­unmittelbar verfügbar sein.

 

Leberwerte überprüfen

 

Für die Zulassung ausschlaggebend waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie INO-VATE ALL, an der 326 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL teilgenommen hatten. Sie erhielten randomisiert entweder Besponsa oder Chemotherapie. Von den 218 Patienten, die im Rahmen einer Intention-to-treat-Ana­lyse ausgewertet werden konnten, erreichten in der Besponsa-Gruppe signifikant mehr den primären Endpunkt komplette Remission (80,7 versus 29,4 Prozent). Für die Auswertung des zweiten primären Endpunkts Gesamtüberleben konnten die Daten aller 326 Patienten herangezogen werden. Auch hier erwies sich Besponsa im Vergleich zur Chemo­therapie als überlegen mit einem medianen Gesamtüberleben von 7,7 versus 6,7 Monaten.

 

Eine der wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Besponsa in der Zulassungsstudie war die venookklusive Lebererkrankung (VOD), die auch als sinusoidales Obstruk­tionssyndrom bezeichnet (SOS) wird. Dabei kommt es infolge einer toxischen Schädigung von Leberkapillaren (Sinuso­ide) zu einem Verschluss kleiner Venen in der Leber. Das Blut staut sich, die Leber vergrößert sich und wird zunehmend zerstört. Beim Auftreten dieser potenziell tödlichen Komplikation muss die Therapie mit Besponsa endgültig beendet werden. Um das Risiko zu senken, dürfen Patienten mit schwer vorgeschädigter Leber gar nicht erst behandelt werden. Ein weiterer Risikofaktor für eine VOD, eine Chemo­therapie, die zwei ­Alkylanzien enthält, ist vor und nach der Therapie mit Besponsa zu vermeiden.

Weitere schwere Nebenwirkungen betreffen die Blutbildung. Vor jeder Besponsa-Dosis muss deshalb ein großes Blutbild gemacht werden. Auch eine QT-Zeit-Verlängerung ist möglich, weshalb regelmäßige EKG- und Elektrolytspiegel-Kontrollen empfohlen werden. Zu den häufigsten Neben­wirkungen gehörten in Studien Thrombozyto-, Neutro- und Leukopenie, Infektion und Anstieg der Leberwerte. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Infektion, febrile Neutropenie, Blutung, Bauchschmerzen, Fieber, VOD/SOS und Fatigue.

 

Da Inotuzumab Ozogamicin reproduktionstoxisch ist, müssen Frauen während der Therapie und für mindestens acht Monate nach Verabreichung der letzten Dosis, Männer bis fünf Monate danach sicher verhüten. Frauen dürfen während der Therapie und bis mindestens zwei Monate danach nicht stillen.

 

Vor Licht schützen

 

Besponsa ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C und in der Original­verpackung aufzubewahren. Zur Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke und Verdünnung in isotoner Kochsalzlösung enthält die Fachinformation detaillierte Anweisungen. Wichtig ist, dass das Medikament während der Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung vor ultraviolettem Licht geschützt werden soll. Zwischen der Rekonstitution und dem Ende der Anwendung sollten höchstens acht Stunden liegen.

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

<typohead type="1">Sarilumab

Mit Sarilumab (Kevzara® 150 mg, 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze/im Fertigpen, Sanofi-Aventis) kam im August ein neues Medikament zur Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) auf den Markt. Es handelt sich um einen humanen mono­klonalen Antikörper, der selektiv an Interleukin (IL)-6-Rezeptoren bindet und diese blockiert. Das Zytokin IL-6 ist an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt, die bei RA eine Rolle spielen, darunter Migration und Aktivierung von T- und B-Zellen, Monozyten und Osteoklasten. In der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten finden sich ­erhöhte IL-6-Spiegel. Die Hemmung ­dieses Signalwegs wirkt daher der lokalen und systemischen Entzündung ­sowie der Knochenerosion bei RA ent­gegen. Denselben Angriffspunkt hat auch das 2009 zugelassene Konkurrenz­produkt Tocilizumab (RoActemra®).

 

Allein oder in Kombination

 

Sarilumab darf bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Krankheitsaktivität eingesetzt werden, die auf ein oder mehrere krankheits­modifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARD) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Die Kombination mit dem DMARD Methotrexat (MTX) ist möglich, aber nicht Pflicht. Die übliche Dosierung beträgt 200 mg Sarilumab subkutan alle zwei Wochen. Bei Neutropenie, Thrombozytopenie, erhöhten Leberenzymwerten oder schweren Infektionen soll die Dosis auf zweiwöchentlich 150 mg gesenkt, die Behandlung gar nicht erst begonnen, unterbrochen oder beendet werden. Die Fachinformation enthält hierzu genaue Anweisungen.

 

Die Injektion soll abwechselnd in verschiedene Stellen an Bauch, Oberschenkel und Oberarm erfolgen, nicht jedoch in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder solche mit Blutergüssen. Nach einer entsprechenden Schulung können auch der Patient selbst oder eine Pflegeperson das ­Medikament verabreichen. Dabei soll der gesamte Inhalt der Fertigspritze oder des Fertigpens subkutan injiziert werden. Die Injektionslösung, die im Kühlschrank bei 2 bis 8 °Celsius und im Umkarton aufbewahrt werden muss, soll erst gegeben werden, wenn sie Raumtemperatur angenommen hat. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank darf sie nicht über 25 °Celsius gelagert werden und muss innerhalb von 14 Tagen verbraucht werden.

 

Wurde eine Dosis von Kevzara vergessen, soll sie baldmöglichst nachgeholt werden, wenn seit dem geplanten Anwendungszeitpunkt maximal drei Tage vergangen sind. Sind es schon vier Tage oder mehr, soll diese Dosis aus­gelassen werden. In beiden Fällen wird die Anwendung wie geplant mit der üblichen Dosis beim nächstfolgenden Termin fortgesetzt.

Wie alle Biologika erhöht auch Sarilu­mab das Infektionsrisiko. Nutzen und Risiken sind deshalb unter anderem bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen, HIV-Infizierten oder bei Patienten, die möglicherweise mit dem Tuberkuloseerreger in Kontakt gekommen sind, besonders gründlich abzuwägen. Unter der Behandlung mit Sarilumab sollen Patienten eng­maschig auf mögliche Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Ebenfalls zu überwachen sind die Neutrophilenzahl, die Thrombozytenzahl, die Leberenzyme und die Lipidwerte. Letzteres hat den Hintergrund, dass bei einer chronischen Entzündung die Lipidwerte erniedrigt sein können. Die antiinflammatorische Therapie mit Sarilumab kann daher zu einem Anstieg führen.

 

Besser als Adalimumab

 

Kevzara wurde in den Studien MOBILITY und TARGET gegen Placebo und in der MONARCH-Studie gegen den Anti- TNF-α-Antikörper Adalimumab getestet. Alle drei Studien waren randomisiert und doppelblind. An der MOBILITY-Studie nahmen 1197 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX teil. Alle Probanden erhielten MTX und zusätzlich zweiwöchentlich entweder 150 mg oder 200 mg Sarilumab oder ­Placebo. Die Studie lief über 52 Wochen, in denen in vordefinierten Abständen die Symptome der Patienten anhand ­diverser Scores erfasst wurden. In der TARGET-Studie wurden 546 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von TNF-α-Antagonisten über 24 Wochen mit einem klassischen DMARD plus Kevzara in der niedrigen oder normalen Dosis oder Placebo ­behandelt.

 

In Woche 24 war in beiden Studien der Anteil an Patienten, die gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) eine Verbesserung ihrer Symptome erlebten, unter beiden Verum-Dosierungen höher als unter Placebo. So betrug beispielsweise der Anteil an Probanden mit einer 20-prozentigen Besserung (ACR20) in der MOBILITY-Studie zu diesem Zeitpunkt 58,0 Prozent (150 mg Sarilumab), 66,4 Prozent (200 mg Sarilumab) und 33,4 Prozent (Placebo), in der TARGET-Studie waren es 55,8 Prozent (150 mg Sarilumab), 60,9 Prozent (200 mg Sarilumab) und 33,7 Prozent (Placebo).

 

Die MONARCH-Studie schloss 369 Pa­tienten ein, lief über 24 Wochen und stellte einen Vergleich zwischen Sarilumab und Adalimumab dar. Der ­IL-6-Hemmer wurde dabei in der 200-mg-Dosierung verabreicht, der TNF-α-Blocker in der Dosierung 40 mg alle zwei Wochen, die bei Bedarf auf 40 mg einmal wöchentlich erhöht ­werden konnte. Kevzara war sowohl hinsichtlich des Ansprechens gemäß ACR überlegen (ACR20 71,7 versus 58,4 Prozent) als auch hinsichtlich des Erreichens einer Remission gemäß dem Beurteilungs-Score DAS28-ESR (26,6 versus 7,0 Prozent).

 

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien waren Neutropenie, erhöhte Werte des Leberenzyms Alanin-Aminotransferase (ALT), Rötung der Injek­tionsstelle, Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfekte. Unter den schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Infektionen am häufigsten, insbesondere Pneumonie und Zellulitis, also eine Entzündung des Unterhautzellgewebes.

 

Interaktionen mit CYP-Enzymen sind möglich und kommen folgendermaßen zustande: Erhöhte IL-6-Werte können CYP-Enzyme herunterregeln. Wird IL-6 nun durch Sarilumab blockiert, kann das die CYP-Aktivität wiederherstellten. Darauf ist zu achten, wenn Patienten bereits Arzneimittel einnehmen, die über CYP-Enzyme verstoffwechselt werden und eine enge therapeutische Breite haben. Laut Fachinformation ist bei CYP-3A4-­Substraten wie oralen Kontrazeptiva oder Statinen Vorsicht geboten. Wechselwirkungen mit anderen CYP-Enzymen wurden nicht untersucht.

 

Bei Leberfunktionsstörung und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde Kev­zara nicht untersucht. In der Schwangerschaft darf das neue Medikament nur angewendet werden, wenn es der klinische Zustand der werdenden Mutter erfordert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu drei Monate danach zuverlässig verhüten. Bei Stillenden ist unter ­Berücksichtigung des Kindeswohls und des Nutzens der Therapie für die Mutter eine Entscheidung darüber zu treffen, ob das Stillen oder die Behandlung mit Sarilumab zu ­unterbrechen sind. /

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

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