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Vier neue Wirkstoffe im August

02.09.2015
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Edoxaban, Naloxegol, Netupitant und Pembrolizumab heißen die vier Neulinge im August. Sie bereichern die Behandlungsoptionen bei Schlaganfall und Embolie, Opioid- induzierter Obstipation, Hautkrebs sowie bei Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie.

Mit Edoxaban kam im August ein neues Antikoagulans zur Vorbeugung von Schlaganfällen und Embolien sowie zur Behandlung von venösen Thrombo­embolien auf den Markt. Es ist der vierte im Bunde der NOAK, der neuen oder Nicht-Vitamin-K oralen Antikoagulanzien und folgt auf Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban. Bei allen NOAK ist keine routinemäßige Gerinnungskon­trolle erforderlich.

 

Edoxaban

 

Edoxaban (Lixiana®, 60 mg Filmtabletten, Daiichi-Sankyo) ist zugelassen zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen bei Erwachsenen mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem Risikofaktor; dazu zählen kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter über 75 Jahre, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorische isch­ämische Attacken in der Anamnese. Zudem darf der neue Arzneistoff bei tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zur Prophylaxe rezidivierender TVT und LE bei Erwachsenen angewendet werden.

Edoxaban wird wie Rivaroxaban einmal täglich eingenommen. Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien beträgt die empfohlene Tagesdosis 60 mg. Die gleiche Dosierung gilt zur Therapie von TVT und LE sowie zur Rezidivprophylaxe, wobei zuerst ein parenterales Anti­koagulans, zum Beispiel Heparin, über mindestens fünf Tage gespritzt wird. Orales und parenterales Antikoagulans sollen nicht gleichzeitig gegeben werden.

 

Die Dosis wird halbiert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Körpergewicht unter 60 kg und bei gleichzeitiger Anwendung der P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird das Medikament nicht empfohlen.

 

Die Tabletten können unabhängig von der Nahrung eingenommen werden. Hat der Patient eine Dosis ver­gessen, sollte er die Tablette sofort schlucken und am nächsten Tag mit der üblichen Einnahme fortfahren. Keinesfalls sollte er an einem Tag die doppelte Menge einnehmen.

Wie Rivaroxaban und Apixaban ist auch Edoxaban ein hoch selektiver, direkter und reversibler Inhibitor von Faktor Xa. In der Folge nimmt die Thrombinbildung ab, die Gerinnungszeit verlängert sich und das Risiko einer Thrombusbildung sinkt.

 

Der pharmakodynamische Effekt setzt rasch, das heißt innerhalb von einer bis zwei Stunden ein. Die Halbwertszeit wird mit 10 bis 14 Stunden angegeben.

 

In Studien nicht unterlegen

 

Der neue Faktor-Xa-Hemmer wurde in einem umfangreichen Studienprogramm geprüft. In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie der Phase III, wurden rund 21 100 Patienten im Durchschnitt 2,5 Jahre lang untersucht. Edoxaban 60 mg oder 30 mg waren zur Vorbeugung von Schlaganfällen und syste­mischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern ebenso wirksam wie Warfarin. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Zahl der Ereignisse pro Jahr. 182 Patienten unter Edoxaban sowie 232 Patienten unter Warfarin erlitten zum ersten Mal eine Embolie oder einen Schlaganfall (entspricht 1,2 Prozent unter Edoxaban und 1,5 Prozent unter Warfarin). Die Rate an hämorrhagischen Schlaganfällen war unter dem Neuling niedriger (0,26 versus 0,47 Prozent).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban in der Behandlung von Blutgerinnseln bei Patienten mit TVT und LE sowie zur Rezidivprophylaxe wurden in der Studie Hokusai-VTE mit 8290 Patienten geprüft. Auch hier war Edoxaban dem Warfarin nicht unterlegen (Rezidivrate 3,2 versus 3,5 Prozent). Die Sicherheitsanalyse ergab, dass klinisch relevante Blutungen unter dem Faktor-Xa-Hemmer signifikant seltener waren (8,5 versus 10,3 Prozent).


Sehr häufige Nebenwirkungen (bis zu eine von zehn Personen) waren in den Studien Blutungen aus der Haut und dem Weichgewebe, aus Nase und Vagina. Blutungen können an jeder Körperstelle auftreten und schwer und sogar tödlich verlaufen. Weiterhin häufig waren Anämie, Ausschlag und anomale Leberfunktionstests.


Kontraindikation hohes Blutungsrisiko

 

Edoxaban darf nicht angewendet werden bei Patienten mit aktiven Blutungen, bei Lebererkrankungen, die die Blutgerinnung beeinträchtigen, schwerem unkontrolliertem Bluthochdruck oder Erkrankungen, die ein signifikantes Risiko für schwere Blutungen bergen. Wegen des erhöhten Risikos ist auch die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien kontraindiziert. Schwangere und stillende Frauen dürfen Edoxaban nicht bekommen.

Da Edoxaban vorwiegend im oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert wird, kann die Resorption sinken, wenn der Patient Arzneimittel einnimmt oder an Krankheiten leidet, die die Magenentleerung beschleunigen und die Darmmotilität steigern.

 

Wichtig ist die Wechselwirkung mit P-gp-Inhibitoren, da Edoxaban ein Substrat dieses Efflux-Transporters ist. Wird dieser gehemmt, steigt die Plasmakonzentration von Edoxaban. Das ist der Grund, warum dessen Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclo­sporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol auf 30 mg einmal täglich reduziert wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Chinidin, Verapamil oder Amiodaron ist keine Dosisreduktion notwendig.

 

Nimmt der Patient dagegen P-gp-Induktoren wie Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut ein, kann die Plasmakonzentration von Edoxaban sinken. Bei solchen Kombinationen ist daher Vorsicht geboten.

 

--> Vorläufige Bewertung:Analogpräparat


 

Naloxegol

 

Mit Naloxegol (Moventig® 12,5 mg/ 25 mg Filmtabletten, Astra-Zeneca) kam im August der erste oral verfügbare PAMORA zur Behandlung der Opioid- induzierten Obstipation (OIC) auf den Markt. PAMORA steht für peripher wirkende µ-Opioid-Rezeptor-Antagonisten. Sie blockieren selektiv die peripheren μ-Opioid-Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt und wirken so einer Verstopfung entgegen. Mit Methylnaltrexon (Relistor®) wurde im Jahr 2008 bereits ein erster Vertreter dieser Gruppe in der Indikation OIC zugelassen. Er muss jedoch subkutan verabreicht werden.

 

Pegyliertes Naloxon

 

Naloxegol ist ein pegyliertes Derivat des Opioid-Antagonisten Naloxon. Die Pegylierung bewirkt, dass der Arzneistoff die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann und somit nicht ins zentrale Nervensystem gelangt. Eine Opioid-vermittelte analgetische Wirkung wird demzufolge nicht beeinträchtigt. Eingesetzt werden darf Naloxegol bei Erwachsenen mit OIC, die unzureichend auf Laxanzien angesprochen haben. Die empfohlene Dosis ist 25 mg einmal täglich. Mit Beginn der Therapie sollte eine bestehende Laxanzien-Einnahme unterbrochen werden. Wichtig für die Beratung: Die Filmtablette sollte am besten morgens auf nüchternen Magen mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit oder zwei Stunden nach der ersten Mahlzeit eingenommen werden.

Keine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung sowie mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung erforderlich. Eine Anwendung bei schwerer Störung der Leberfunktion wird nicht empfohlen. Ist die Niere mittelschwer bis schwer beeinträchtigt, sollte mit einer Dosis von 12,5 mg begonnen werden. Verträgt der Patient diese, kann auf 25 mg erhöht werden.

 

Auch bei gleichzeitiger Einnahme von moderaten CYP3A4-Inhibitoren wie Diltiazem und Verapamil sollte mit 12,5 mg gestartet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert. Der Verzehr von Grapefruitsaftsaft sollte während der Therapie grundsätzlich vermieden werden. Auch Pa­tienten mit bekanntem oder vermutetem gastrointestinalen Verschluss oder Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen rezidivierenden Verschluss dürfen den neuen Arzneistoff nicht bekommen. Vor diesem Hintergrund ist Naloxegol ebenfalls kontra­indiziert für Krebspatienten, bei denen aufgrund ihrer Erkrankung ein erhöhtes Risiko für eine gastrointestinale Perforation besteht.

Opioid-Entzugssyndrom

 

Unter Naloxegol kam es in Studien zu Fällen eines Opioid-Entzugssyndroms. Darunter versteht man das gleichzeitige Auftreten von drei oder mehreren Anzeichen wie dysphorische Stimmung, Übelkeit oder Erbrechen, Muskelschmerzen, vermehrten Tränenfluss oder Nasenlaufen, Schwitzen, Fieber, Diarrhö, Gähnen oder Schlaflosigkeit. Besteht der Verdacht auf ein solches Syndrom, sollte der Patient Naloxegol absetzen und einen Arzt aufsuchen.

 

Vorsicht ist geboten bei Patienten, bei denen die Blut-Hirn-Schranke nicht unversehrt ist. Das kann der Fall sein bei malignen Hirntumoren, ZNS-Metastasen, aktiver Multipler Sklerose oder auch bei fortgeschrittener Alzheimerdemenz. Bei den Betroffenen besteht das Risiko, dass Naloxegol ins ZNS übertritt. Sie sollten daher auf mögliche ZNS-Effekte wie Opioid-Entzugssymptome oder eine abgeschwächte analgetische Wirkung beobachtet werden. Bei Patienten, die Methadon zur Schmerzbehandlung einnehmen, traten in klinischen Studien gehäuft gastro­intestinale Nebenwirkungen wie Diarrhö oder abdominale Schmerzen auf.

Nicht empfohlen wird der neue Arzneistoff für Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren einnehmen. Gleiches gilt für eine Anwendung während der Schwangerschaft oder bei stillenden Müttern, da potenziell die Gefahr besteht, beim Fetus einen Opioid-Entzug auszulösen.

 

Rascher Wirkeintritt

 

Die Zulassung basiert auf dem KODIAC-Studienprogramm, das vier Phase-III-Studien mit insgesamt mehr als 2000 Teilnehmern umfasst. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Naloxegol wurden in den zwei zwölfwöchigen, placebokontrollierten Doppelblind-Studien KODIAC-4 und -5 nachgewiesen. Die gepoolten Daten der beiden Untersuchungen zeigen, dass Naloxe­gol die Darmmotilität schnell und effektiv verbessert: Die untersuchten OIC-Patienten verzeichneten den ersten Stuhlgang im Durchschnitt bereits innerhalb des ersten Tages (7,6 Stunden) nach der ersten Einnahme von Naloxegol im Vergleich zu 41,1 Stunden unter Placebo.

 

Die meisten Nebenwirkungen betrafen den Gastrointestinaltrakt. Sehr häufig (bei mindestens einem von zehn Behandelten) traten Diarrhö und Schmerzen in Abdomen auf, die im Vergleich zu Placebo auch zu höheren Abbruchraten führten (Diarrhö 3,1 versus 0,7 Prozent, abdominale Schmerzen 2,9 versus 0,2 Prozent). Hier kann eine Dosisreduktion auf 12,5 mg Naloxegol erwogen werden. Zu den häufigen (≥ 1/100 bis < 1/10) unerwünschten Wirkungen zählen Blähungen, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) kann ein Opioid-Entzugssyndrom auftreten.

 

--> Vorläufige Bewertung:Schrittinnovation


 

Netupitant

 

Mitte August wurde ein neues Kombinationspräparat für Erwachsene in den Handel gebracht, das zur Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen aufgrund stark oder mäßig emetogener Chemotherapie zugelassen ist: Akynzeo® 300 mg/ 0,5 mg Hartkapseln (Riemser). Die Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach einer Chemotherapie stellt dagegen kein Anwendungsgebiet des Präparats dar.

 

Akynzeo enthält zum einen den bekannten 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Palonosetron (0,5 mg). Kombiniert ist er in den Kapseln mit dem neuen Wirkstoff Netupitant (300 mg). Die Kombination ist günstig, da damit sowohl die frühe als auch die verzögerte Phase von Übelkeit und Erbrechen nach einer Chemo­therapie kontrollierbar sind. Setrone blockieren Rezeptoren, die für die frühe Phase verantwortlich sind. Netupitant ist dagegen ein selektiver Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist. Verzögert auftretende Emesis wird mit der Aktivierung dieser Rezeptoren durch Substanz P in Zusammenhang gebracht.

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Kapsel etwa eine Stunde vor Beginn jedes Chemotherapie-Zyklus. Sie ist im Ganzen zu schlucken. Patienten können sie zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon einnehmen. Die empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo laut Fachinformation auf etwa die Hälfte zu reduzieren.

 

Palonosetron-Monotherapie überlegen

 

In einer randomisierten Doppelblindstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Einmalgaben von oral angewendetem Netupitant in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie unter Einschluss von Cisplatin erhielten, mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron verglichen. 135 Patienten erhielten Akynzeo, 136 Patienten wurden allein mit 0,5 mg Palonosetron behandelt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Rate des kompletten Ansprechens, definiert als keine Emesis-Episoden und keine Notfallmedikation, innerhalb von 120 Stunden nach Beginn dieser stark emetogenen Chemotherapie. Dieser wurde in der Akynzeo-Gruppe von 90 Prozent der Patienten erreicht, unter Palono­setron allein in 77 Prozent der Fälle.

Eine zweite randomisierte Doppelblindstudie untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Akynzeo versus Palonosetron alleine bei mehr als 1400 Patienten, die sich einer mäßig emetogenen Chemotherapie unterzogen. Zusätzlich wurden diese Patienten mit Dexamethason behandelt. Primärer Endpunkt war hier das komplette Ansprechen in der verzögerten Phase, das heißt 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie. Dies erreichten 77 Prozent der Patienten unter Akynzeo und 70 Prozent der Patienten unter Palonosetron allein. Häufig traten in den Studien unter Akynzeo Kopfschmerzen (3,6 Prozent), Obstipation (3,0 Prozent) und Ermüdung (1,2 Prozent) auf.

 

In der Schwangerschaft ist das neue Präparat kontraindiziert. Auch in der Stillzeit soll es nicht eingenommen werden. Es wird empfohlen, das Stillen während der Behandlung mit Akynzeo und für einen Monat nach der letzten Dosis zu unterbrechen. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen unter der Behandlung mit Akynzeo nicht schwanger werden. Bei allen prämenopausalen Frauen ist vor Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchzuführen und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu einem Monat nach Behandlung mit Akynzeo eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

QT-Intervall verlängert sich

 

Zu vermeiden ist die Gabe des neuen Präparats auch bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Vorsicht geboten ist zum Beispiel bei eingeschränkter Leberfunktion und bei Über-75-Jährigen. Da Akynzeo ein Setron enthält, ist auch bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, beziehungsweise bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen, Vorsicht geboten. Zudem muss wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln auch bei Akynzeo die Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms in Betracht gezogen werden.

 

Auch in Sachen Wechselwirkungen finden sich in der Fachinformation von Akynzeo Hinweise: So sollte das neue Präparat nur mit Vorsicht angewendet werden, wenn gleichzeitig Substanzen oral eingenommen werden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, etwa Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Diergot­amin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin. Netupitant ist ein mäßiger CYP3A4- Inhibitor. Er kann daher auch die Exposition gegenüber Chemotherapeutika erhöhen, die CYP3A4-Substrate sind, zum Beispiel Docetaxel. Daher sollten die Patienten daraufhin überwacht werden, ob es unter Chemotherapeu­tika, die CYP3A4-Substrate sind, vermehrt zu toxischen Wirkungen kommt. Zudem kann Netupitant die Wirksamkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, zu deren Aktivierung eine Metabolisierung durch CYP3A4 erforderlich ist. Zur Vorsicht wird geraten, wenn Netupitant zusammen mit einem oralen Substrat des Enzyms UGT2B7, etwa Zidovudin, Morphin oder Valproinsäure, zum Einsatz kommt. Ebenso ist es, wenn Netupitant zusammen mit Digoxin oder anderen P-gp-Substraten wie Dabigatran oder Colchicin kombiniert wird.

 

Substrat von CYP3A4

 

Netupitant wird selbst auch in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP3A4- Aktivität hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.

 

--> Vorläufige Bewertung:Analogpräparat

 

 

Pembrolizumab

 

Pembrolizumab (Keytruda® 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, MSD) ist nach dem bereits seit Juli verfügbaren Nivolumab der zweite gegen den Immun-Checkpoint Programmed-Death-(PD)-1-Rezeptor gerichtete Antikörper auf dem europäischen Markt. Er darf als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eingesetzt werden. Als fortgeschritten sind dabei nicht resezier­bare oder metastasierende Tumoren zu verstehen.

 

Der von T-Lymphozyten exprimierte PD-1-Rezeptor fungiert nach Bindung an seine Liganden PD-L1 und PD-L2 als negativer Regulator der T-Zell-Aktivität. Unter anderem Tumorzellen können PD-L1 und PD-L2 exprimieren und so der Zerstörung durch das Immunsystem entgehen. Der humanisierte monoklonale IgG4-Antikörper Pembrolizumab bindet an den PD-1-Rezeptor und blockiert dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2. Auf diese Weise verstärkt er die T-Zell-vermittelte Immunreaktion gegen den Tumor.

 

Patienten erhalten 2 mg Pembrolizumab pro kg Körpergewicht alle drei Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die Therapie soll so lange fortgesetzt werden, bis die Krebs­erkrankung fortschreitet oder eine unzumutbare Toxizität auftritt. Dabei ist zu beachten, dass manche Patienten ein atypisches Ansprechen zeigen, bei dem es initial vorübergehend zu einem Tumorwachstum oder zur Entstehung neuer kleiner Läsionen kommt, die sich jedoch im weiteren Verlauf zurückbilden. Schreitet die Erkrankung unmittelbar nach Beginn einer Therapie mit Pembrolizumab fort, soll diese daher nicht sofort wieder abgebrochen werden.

 

Immunvermittelte Nebenwirkungen

 

Bei schweren, anhaltenden oder wiederkehrenden Toxizitäten muss die Behandlung unterbrochen oder ganz abgesetzt werden. Aufgrund des Wirkmechanismus von Pembrolizumab betrifft das in der Hauptsache immunvermittelte Reaktionen wie entzündliche Veränderungen der Lunge (Pneumo­nitis), des Darms (Colitis), der Niere (Nephritis), der Hirnanhangdrüse (Hypo­physitis) und der Leber (Hepatitis) sowie Typ-1-Diabetes und Störungen der Schilddrüsenfunktion. Behandelte Patienten erfahren in einer Informationskarte, auf welche Symptome sie diesbezüglich achten müssen.

 

Diese Nebenwirkungen können so schwerwiegend sein, dass sie eine Therapie mit Corticosteroiden oder einem anderen systemischen Immunsuppressivum erforderlich machen. Soll die Pembrolizumab-Therapie nach Abklingen der Toxizität fortgesetzt werden, muss zuvor die Corticosteroid-Dosis schrittweise auf ≤ 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag gesenkt werden, um die Wirksamkeit des PD-1-Inhibitors nicht zu gefährden.

 

Immunvermittelte Nebenwirkungen kamen in den klinischen Studien gelegentlich bis häufig vor und waren neben Überempfindlichkeitsreaktionen die schwersten Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö (15 Prozent), Pruritus und Hautausschlag (je 25 Prozent) sowie Erschöpfung (33 Prozent) waren dagegen weniger schwerwiegend; sie traten überwiegend in den Schweregraden 1 und 2 auf.

Die für die Zulassung ausschlaggebenden Studien heißen KEYNOTE-001, -002 und -006. KEYNOTE-001 diente der Dosisfindung und zeigte, dass die letztlich zugelassene Dosierung von 2 mg pro kg Körpergewicht alle drei Wochen einer höheren Dosis von 10 mg pro kg Körpergewicht alle drei Wochen hinsichtlich Wirkung und Sicherheit vergleichbar ist. In der Phase-II-Studie KEYNOTE-002 erhielten 540 Patienten, die mindestens mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab vorbehandelt waren, 2 oder 10 mg pro kg Körpergewicht Pembrolizumab alle drei Wochen oder Chemotherapie. Der neue Arzneistoff erwies sich der klassischen Chemotherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) als überlegen: Sechs Monate nach Therapiestart betrug das PFS 34 Prozent im 2-mg-Pembrolizumab-Arm, 38 Prozent unter der höheren Pembrolizumab-Dosierung und 16 Prozent unter Chemotherapie. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch unvollständig.

 

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-006 verglich Pembrolizumab in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei beziehungsweise drei Wochen mit Ipilimumab und schloss 834 Patienten ein. Pembrolizumab zeigte sich da­rin nicht nur hinsichtlich der Wirksamkeit signifikant überlegen, sondern auch in Bezug auf die Sicherheit, denn schwerwiegende Nebenwirkungen waren unter Pembrolizumab seltener als unter Ipilimumab. Das geschätzte Sechs-Monats-PFS betrug unter Pembrolizumab 47,3 Prozent beziehungsweise 46,4 Prozent und unter Ipilimumab 26,5 Prozent, das geschätzte Zwölf-Monats-Gesamtüberleben 74,1 Prozent, 68,4 Prozent und 58,2 Prozent. Subgruppenanalysen aller Daten zeigen, dass Patienten unabhängig vom BRAF-V600-Mutationsstatus und vom PD-L1-Status auf die Therapie mit Pembrolizumab ansprachen.

 

Keine Wechselwirkungen

 

Die Elimination von Pembrolizumab erfolgt durch katabolischen Abbau, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind daher nicht zu erwarten. Aus den Zulassungsstudien liegen keine Daten zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beziehungsweise mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung vor. Laut Fachinformation können jedoch auch diese Patienten »nach sorgfältiger Abwägung des möglicherweise erhöhten Risikos« den neuen Arzneistoff erhalten.

 

Tierversuche ergaben Hinweise auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Fehl- oder Totgeburten, wenn Schwangere mit Pembrolizumab behandelt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher während der Behandlung und noch mindestens vier Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Pembrolizumab soll bei Schwangeren nicht angewendet werden, wenn es der klinische Zustand der Frau nicht erfordert. Da Antikörper in die Muttermilch übergehen können, ist dies für Pem­brolizumab nicht ausgeschlossen, wenn auch nicht erwiesen. Steht die Pembrolizumab-Behandlung einer stillenden Frau zur Debatte, muss unter Berücksichtigung der Interessen sowohl der Patientin als auch des Kindes eine Entscheidung pro oder kontra Stillen beziehungsweise Therapie gefällt werden.

 

-->Vorläufige Bewertung:Sprunginnovation

Kommentar

Nur eine Sprunginnovation


Mit Edoxaban ist der vierte Vertreter aus der Gruppe der oralen Nicht- Vitamin-K-Antikoagulanzien zur Prophylaxe von Schlaganfällen und Embolien sowie zur Behandlung venöser Thromboembolien auf den Markt gekommen. Da ein klinischer Vergleich nur gegen Warfarin vorliegt, können keine Vorteile gegenüber Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban gesehen werden: also ein klassischer Vertreter aus der Gruppe der Analogpräparate.

 

Naloxegol ist nach Methylnaltrexon der zweite Vertreter aus der Gruppe der μ-Opiod-Rezeptor-Antagonisten, der zur Therapie der Opioid-induzierten Obstipation zugelassen wurde. Während Methylnaltrexon subkutan verabreicht werden muss, kann Naloxegol peroral appliziert werden. Für den Patienten ein Vorteil, der die Bewertung als Schrittinnovation rechtfertigt.

 

Netupitant ist nach Aprepitant der zweite Neurokinin-1-Rezeptor-Ant­agonist, der zur Präven­tion akuter und ver­zögerter Übelkeit und Erbrechen bei einer Chemotherapie eingesetzt werden kann. Eine vorläufige Bewertung ist schwierig, da ein Vergleich mit Aprepitant nicht publiziert ist. Vor diesem Hintergrund kann Neputitant nur als Analogpräparat bewertet werden.

 

Pembrolizumab ist nach Nivolumab im Juli der zweite IgG4-Antikörper, der zur Behandlung des Melanoms eingesetzt werden kann. Beide Antikörper verstärken die T-Zell-vermittelte Immunreaktion gegen den Tumor. Da beide fast gleichzeitig in den Markt eingeführt wurden und ein Vergleich untereinander noch nicht vorliegt, muss Pembrolizumab als Sprunginnovation bewertet werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Universität Marburg

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