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Tyrosinkinasen

Meister der Kommunikation

04.09.2012  14:27 Uhr

Von Stefan Oetzel / Tyrosinkinasen spielen in vielen Signalwegen im Körper eine Schlüsselrolle. Geraten sie außer Kontrolle, hat das oft fatale Folgen: Überaktive Tyrosinkinasen sind an der Entstehung und am Wachstum verschiedener Krebserkrankungen beteiligt. Ein Überblick.

Tyrosinkinasen sind Enzyme, die Phosphatgruppen auf die Tyrosinreste eines anderen Proteins beziehungsweise Enzyms übertragen. Die Phosphatgruppen entstammen dabei dem Adenosintriphosphat (ATP). Durch diese Phosphorylierung kann das Zielprotein aktiviert oder inaktiviert werden. Tyrosinkinasen kommen beim Menschen sowohl in normalen Körperzellen als auch in Tumorzellen vor. Ubiquitär können die Enzyme bei Tieren, Pflanzen, Pilzen, Bakterien und Viren nachgewiesen werden.

 

Verschiedene Rezeptoren

 

Je nach Lokalisation beziehungsweise Aufbau können die Tyrosinkinasen untergliedert werden in:

 

Rezeptor-Protein-Tyrosinkinasen. Diese sind entweder Teil eines Rezeptors (Rezeptoren mit intrinsischer Tyrosinkinaseaktivität) oder an einen Rezeptor gebunden (Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinkinaseaktivität). Der Rezeptor wiederum ist in der Zellmembran verankert. Tyrosinkinase­rezeptoren sind häufig in vielen verschiedenen Geweben beziehungsweise Zelltypen nachweisbar. Beim Menschen sind derzeit 58 Rezeptor-Protein-Tyrosinkinasen bekannt, die in 20 Familien unterteilt werden. Beispiele für membrangebundene Tyrosinkinasen beziehungsweise Tyrosinkinaserezeptoren sind der EGF-Rezeptor, der Insulinrezeptor, c-Kit, und HER2/neu (siehe Tabelle).

Nicht spezifische Protein-Tyrosinkinasen. Diese weisen im Gegensatz zu den Rezeptor-Protein-Tyrosinkinasen keine transmembrane Domäne auf, durchspannen also nicht die Zellmembran. Beim Menschen sind derzeit 32 nicht spezifische Protein-Tyrosin­kinasen bekannt, die in zehn Familien unterteilt werden. Beispiele für nicht spezifische Protein-Tyrosinkinasen sind c-Abl, c-Src und Januskinasen.

 

Wie die Signalübertragung einer Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase funk­tioniert, zeigt das Beispiel des Insulin­rezeptors. Hierbei handelt es sich um einen transmembranen Rezeptor, der auf der Zellaußenseite eine Bindungsstelle für den Liganden Insulin besitzt und auf der zytoplasmatischen Seite als Tyrosinkinase arbeitet. Durch Bindung des Insulins an die extrazelluläre Rezeptor-Bindungsstelle ändert dieser seine räumliche Struktur (Konforma­tionsänderung) und wird dadurch aktiviert. Die beiden β-Einheiten nähern sich einander an und können sich im Zellinnern so gegenseitig phosphorylieren (Autophosphorylierung). In der Folge überträgt die Tyrosinkinase diese Phosphatgruppen wiederum auf zelluläre Signalproteine, die die Effekte des Insulins in die Zelle weitervermitteln (siehe Abbildung unten).

Es gibt eine Reihe von Tyrosinkinasen, die als Bestandteil von Rezeptoren oder auch in nicht membrangebundener Form im menschlichen Körper vorliegen. In der Tabelle sind wichtige Vertreter sowie einige Funktionen der jeweiligen Liganden aufgeführt.

 

Wachstum außer Kontrolle

 

Tyrosinkinasen können durch unterschiedliche Arten von Mutationen oder aufgrund von anderen Mechanismen übermäßig aktiviert werden. Dadurch wird ein unkontrolliertes Zellwachstum stimuliert, was wiederum Tumoren verursachen beziehungsweise deren Wachstum fördern kann. So entsteht beispielsweise durch eine Transloka­tion ein Chromosom, das einen Teil der Erbinformation von c-ABL mit einem Teil des BCR-Gens verbindet. Dieses sogenannte Philadelphia-Chromosom codiert für ein dauerhaft aktiviertes BCR-ABL-Fusionsprotein, das häufig bei Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie gefunden wird. Ein weiteres Beispiel ist die übermäßige Expression des Tyrosinkinaserezeptors HER2/neu, die bei rund 20 Prozent der Brustkrebspatientinnen auftritt. Im Vergleich zu anderen verläuft die Krankheit bei diesen Patientinnen in der Regel aggressiver.

 

Neben der Entstehung verschiedener Krebsarten können Funktionsstörungen von Tyrosinkinasen auch mitverursachend sein für Erkrankungen der Retina bei Diabetes mellitus und für die Ausbildung einer Atherosklerose.

 

Tyrosinkinaserezeptoren lassen sich mit monoklonalen Antikörpern, die gegen die Liganden-Bindungsstelle gerichtet sind, gezielt hemmen. Beispiele hierfür sind der Einsatz von Trastuzumab (Herceptin®) bei HER2/neu-positiven Brustkrebspatientinnen oder die Gabe von Cetuximab (Erbitux®) bei Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom, bei denen der EGF-Rezeptor überexprimiert ist. Auch Substanzen, die andere Bereiche des Rezeptors in seiner Funktion hemmen, lassen sich gegen Krebs­erkrankungen einsetzen. Ein Beispiel ist der Signaltransduktionsinhibitor Imatinib (Glivec®), der an die ATP-Bindungsstellen der Tyrosinkinase ABL sowie der Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Kit und PDGFR bindet und so deren Aktivität reduziert. Mit dieser Substanz kann zum Beispiel eine chronisch-myeloische Leukämie erfolgreich behandelt werden. / 

 

Literatur beim Verfasser

Tabelle: Wichtige Tyrosinkinasen und einige ihrer Funktionen

Name Einteilung Funktion der Liganden Sonstiges
Insulinrezeptor Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase Insulin reguliert den Glukose-, Lipid- und Proteinstoffwechsel
IGF-Rezeptoren 1,2 (IGF = Insulin-like Growth Factor) Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase IGF sind Hormone, die Wachstum und Reifung steuern. Sie sind wichtig für das prä- und postnatale Längenwachstum der Knochen und ähneln strukturell dem Insulin. IGF-1 und IGF-2 scheinen eine Rolle bei der Entwicklung verschiedener Krebs­arten zu spielen. IGF-1 wird auch als Doping-Mittel eingesetzt, zum Beispiel im Bodybuilding.
EGF-Rezeptor (EGF = Epidermal Growth Factor) Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase EGF ist ein Wachstumsfaktor, der die Mitose von Epithelien stimuliert und deren Reifung in der Embryonalentwicklung fördert. EGF ist an der Wundheilung beteiligt. Bei verschiedenen Krebs­erkrankungen wie Bronchialkarzinom oder kolorektalem Karzinom werden überaktive EGF-Rezeptoren gefunden.
VEGF-Rezeptoren A bis F (VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor) Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase VEGF sind Wachstumsfaktoren, die hauptsächlich vaskuläres Endothel­gewebe stimulieren. Bei verschiedenen Krebs­erkrankungen wie Nierenzellkarzinom oder Bronchial­karzinom wird eine erhöhte Expression von VEGF-Rezeptoren gefunden.
PDGF-Rezeptoren A bis D (PDGF = Platelet Derived Growth Factor) Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase PDGF sind Wachstumsfaktoren, die die Mitose von mesenchymalen Zellen stimulieren. Sie sind unter anderem an der Bildung von Darmzotten, Dermis und glatter Gefäßmuskulatur beteiligt. PDGF spielen bei der Wundheilung und Angio­genese eine wichtige Rolle. Bei verschiedenen Krebs­erkrankungen wie chronische myelomonozytäre Leukämie, Osteosarkom oder Glioblastom werden überaktive PDGF-Rezeptoren gefunden.
NGF-Rezeptor (NGF = Nerve Growth Factor) Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase Wachstumsfaktor, der Größenwachstum und Differenzierung von Nervenzellen stimuliert.
c-Kit (auch Stammzell­faktorrezeptor, SCF-Rezeptor) Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase Hämatopoetischer Wachstums­faktor, der eine wichtige Rolle bei der Proliferation und Differenzierung von Stammzellen spielt. Bei verschiedenen Krebs­erkrankungen wie akute myeloische Leukämie, GIST und Seminom wird ein überaktiver c-Kit gefunden.
HER2/neu (HER = Human Epidermal Growth Factor Receptor) Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase Wachstumsfaktor, der die Zell­proliferation stimuliert und den programmierten Zelltod (Apoptose) hemmt. Eine Überexprimierung von HER2/neu beeinflusst unter anderem den Krankheitsverlauf bei Brustkrebs.
Tyrosinkinase ABL1 auch c-ABL (ABL = Abelson murine Leukemia viral oncogene homolog) Nicht spezifische Protein- Tyrosinkinase c-ABL ist in vielen zellulären Prozessen wie Zellmigration, -adhäsion, -differenzierung und Apoptose involviert. Die Tyrosinkinase spielt auch eine wichtige Rolle bei der Signaltrans­duktion über den T-Zell-Rezeptor. Eine durch Mutation veränderte Form von c-ABL (»Philadelphia-Chromsom«) ist bei vielen Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie nachweisbar.
Tyrosinkinase Src auch c-Src (Src= Akronym aus sarcoma und cellular) Nicht spezifische Protein- Tyrosinkinase Tyrosinkinase, die zahlreiche weitere Proteine aktivieren kann. Zu ihren Substraten zählen etwa Adhäsionsproteine und Transkriptionsfaktoren. c-Src hat eine Schlüsselrolle in der intra­zellulären Signaltransduktion. Das Src-Gen ist ein gut untersuchtes Protoonkogen, das beim Kolonkarzinom vermehrt exprimiert wird.
Januskinasen Nicht spezifische Protein- Tyrosinkinase Tyrosinkinasen im Zytoplasma, die unter anderem mit Zytokinrezeptoren assoziiert sind.

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