Ist die Kombination sinnvoll?

Professor Dr. Burckhard Hinz, Direktor des Instituts für Toxikologie und Pharmakologie, Universität Rostock:

»Die Leserzuschrift wirft die Frage nach der Sinnhaftigkeit der Kombination nicht opioider Analgetika auf. Im vorliegenden Falle wird Ibuprofen, ein antipyretisches Analgetikum mit antiphlogistischer Wirkkomponente, bereits in der maximal zugelassenen Tagesdosis von 2,4 g (viermal 600 mg beziehungsweise dreimal 800 mg) appliziert. Allein dieses Dosisregime führt zu einer mindestens 80-prozentigen Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) (1), die als Richtgröße für die analgetische Wirkung einer Substanz angesehen wird (2). Zusätzlich wird drei- bis viermal 500 mg Metamizol (maximale Tagesdosis 4 g) verordnet. Auch Metamizol hemmt über seinen aktiven Metaboliten 4-Methyl-aminophenazon die COX-Enzyme nichtselektiv (3). So lassen sich bereits nach einmaliger Gabe von 500 mg Metamizol mittlere Enzymhemmungen von 73 Prozent (COX-1) beziehungsweise 62 Prozent (COX-2) über einen Zeitraum von 12 Stunden nachweisen (3). Mit anderen Worten: Die zusätzliche Gabe dieses zweiten COX-Hemmers verspricht keine wesentliche Zunahme der analgetischen Wirkung von Ibuprofen, wohl aber zusätzliche COX-1-abhängige Nebenwirkungen.

Leider liegen in der Literatur keine vergleichenden Untersuchungen zu dem in der Leserfrage dargestellten Dosierungsregime der Kombination Ibuprofen/Metamizol versus alleinige Gabe von Ibuprofen vor. Betrachtet man mit Paracetamol jedoch ein anderes nichtsaures Analgetikum, das ebenso wie Metamizol lange in Bezug auf seine COX-Hemmwirkung unterschätzt wurde, bestätigt sich dieses Postulat: Epidemiologischen Studien zufolge erhöht sich bei langfristiger kombinierter Gabe klassischer COX-Hemmer und Paracetamol das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen überadditiv (4, 5). Darüber hinaus zeigt eine gerade publizierte randomisierte Studie an Patienten mit chronischen Knieschmerzen, dass die kombinierte Gabe von Ibuprofen (dreimal 400 mg) und Paracetamol (dreimal 1 g) keine signifikante Zunahme der durch alleinige Gabe von Ibuprofen (dreimal 400 mg) ausgelösten Analgesie hervorruft (6). Auf der anderen Seite ließen sich in der Kombinationsgruppe jedoch höhere Nebenwirkungsraten (Dyspepsie, Diarrhö) sowie weitaus stärkere Abfälle der Hämoglobin-Spiegel (wahrscheinlich infolge gastrointestinaler Blutungen) nachweisen als dies nach Gabe der Einzelsubstanzen der Fall war (6). Vor diesem Hintergrund erscheint eine Analgetika-Monotherapie unter Einsatz der wirklich notwendigen Dosierung des jeweiligen COX-Hemmers rationaler als die in der Leserfrage dargestellte Kombinationstherapie. /

Literatur

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Van Hecken A, Schwartz JI, Depré M, De Lepeleire I, Dallob A, Tanaka W, Wynants K, Buntinx A, Arnout J, Wong PH, Ebel DL, Gertz BJ, De Schepper PJ. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:1109-20

Huntjens DR, Danhof M, Della Pasqua OE. Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlations and biomarkers in the development of COX-2 inhibitors. Rheumatology (Oxford) 2005;44:846-59

Hinz B, Cheremina O, Bachmakov J, Renner B, Zolk O, Fromm MF, Brune K. Dipyrone elicits substantial inhibition of peripheral cyclooxygenases in humans: new insights into the pharmacology of an old analgesic. FASEB J 2007;21:2343-51

García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001; 12: 570-576.

Rahme E, Barkun A, Nedjar H, Gaugris S, Watson D. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol. 2008; 103: 872-882.

Doherty M, Hawkey C, Goulder M, Gibb I, Hill N, Aspley S, Reader S. A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol in community-derived people with knee pain. Ann Rheum Dis 2011;70:1534-41