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ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Fluoxetin-20-mg-Filmtabletten im Vergleich

01.09.2008  11:54 Uhr

ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Fluoxetin-20-mg-Filmtabletten im Vergleich

Von Astrid Kaunzinger, Petra Grötsch, Kerstin Bohlmann und Manfred Schubert-Zsilavecz

 

Das ZL hat 2007 eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Fluoxetin-20-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 14 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft. Im Rahmen dieser Reihenuntersuchung wurden die Identität, die Gleichförmigkeit der Masse, der Wirkstoffgehalt, das In-vitro-Freisetzungsverhalten beurteilt und der Wirkstoff hinsichtlich seiner biopharmazeutischen Eigenschaften klassifiziert.

 

Die Verordnungsstruktur der Psychopharmaka hat sich in den letzten zehn Jahren erheblich verändert. Während die Verordnungen der früher führenden Tranquillanzien seit vielen Jahren rückläufig sind, haben sich die Antidepressiva-Verordnungen in diesem Zeitraum mehr als verdoppelt. Nach den Angaben des Arzneiverordnungsreportes 2007 wurden im Jahr 2006 272,2 Millionen definierter Tagesdosen (DDD) an selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) zulasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet. Davon entfielen 37,1 Millionen DDD auf den Wirkstoff Fluoxetin.

PZ-Originalia

In der Rubrik Originalia werden wissenschaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von zwei Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.

Mit dem Wirkstoff Fluoxetin wurde 1987 weltweit das erste zur Klasse der SSRI gehörende Antidepressivum eingeführt. Besonders in den USA und Großbritannien wurde das dort unter dem Handelsnamen Prozac vertriebene Präparat schnell als Wundermittel gefeiert.  Es gilt aufgrund seiner antriebssteigernden Wirkung auch als Yuppie-Droge.

 

Fluoxetin wird insbesondere zur Behandlung von Depressionen, daneben auch zur Therapie von Zwangsstörungen und Bulimie eingesetzt. Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/Tag, falls erforderlich kann auf eine Höchstdosis von 60 mg/Tag angepasst werden.

 

Die molekulare Hauptwirkung von Fluoxetin beruht auf der Hemmung der Serotoninaufnahme aus dem synaptischen Spalt. In höherer Dosierung kann Fluoxetin auch die Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmen. Die hemmende Wirkung auf Arzneistoff-abbauende Enzymsysteme (CYP 2D6 und CYP 3A4) wird mit zahlreichen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung gebracht. Fluoxetin hat eine lange Halbwertszeit von etwa vier bis sechs Tagen, ebenso sein aktiver Metabolit Norfluoxetin (vier bis 16 Tage).

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.

Tabelle 1: Untersuchte Fluoxetin Fertigarzneimittel (20 mg Filmtabletten)

Nr. Handelsname Hersteller/Pharmazeutischer Unternehmer/Import, Umverpackung und Vertrieb Chargen-Nr. Haltbarkeit
1 Fluoxetin-neuraxpharm 20 mg T Neuraxpharm 52523 03/2009
2 Fluoxetin-ratiopharm 20 mg Tbl Ratiopharm 610536 01/2009
3 Fluoxetin HEXAL 20 mg Tbl Hexal 61V487 11/2009
4 Fluoxetin STADA 20 mg Tbl Stada 1554 09/2008
5 Fluoxetin beta 20 Betapharm 612033 08/2009
6 Fluoxetin Sandoz 20 mg Tbl Sandoz 50102 09/2008
7 Fluoxetin AL 20 mg Tbl Aliud 53014B 05/2008
8 Fluoxetin 20 - 1A Pharma 1A Pharma 6Y1261 08/2010
9 Fluoxetin-TEVA 20 mg Teva Generics 0636D00 03/2009
10 fluoxetin-biomo 20 mg Tbl Biomo Pharma 60701 06/2009
11 Fluox-Puren 20 mg Alphapharm-Isis 503015 03/2008
12 Fluxet 20 mg Snap-Tab Notter 61202A 03/2010
13 Fluctin Tabletten Lilly A212032 04/2008
14 fluxetina Eurim Pharm A129858 06/2007

Die Analytik wurde nach der Monographie für »Fluoxetin Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 29) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 5.00) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Identität, Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph. Eur. 5.00, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelnen Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Das in der Pharmakopoe festgelegte Akzeptanzkriterium (für Filmtabletten mit einer Durchschnittsmasse von mehr als 80 und weniger 250 mg: maximal zwei Einzelwerte mit einer Standardabweichung von 7,5 Prozent, für Filmtabletten mit einer Durchschnittsmasse von mehr als 250 mg: maximal zwei Einzelwerte mit einer Standardabweichung von 5 Prozent) wurde von allen untersuchten Präparaten erfüllt.

 

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Fluoxetin Tablets« der USP 29 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung eines Fließmittelgemisches aus Methanol und Ionenpaar-Lösung  an C8-Material als stationärer Phase bei 38 °C Säulentemperatur quantifiziert. Mit isokratischer Elution wurde die Absorption der Proben im UV-Maximum bei 227 nm gegenüber Referenzstandard gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der USP 29 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 97,9 und 99,8 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (siehe auch Diskussion der Ergebnisse, Tabelle 2).

Tabelle 2: Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung

Nr. Handelsname Chargen-Nr. Gehalt [%] der Deklaration Freisetzung nach 15 min > 80%
1 Fluoxetin-neuraxpharm 20 mg T 52523 99,1 95,4
2 Fluoxetin-ratiopharm20 mg Tbl 610536 98,5 96,7
3 Fluoxetin HEXAL20 mg Tbl 61V487 98,8 96,7
4 Fluoxetin STADA20 mg Tbl 1554 99,5 99,0
5 Fluoxetin beta 20 612033 97,9 96,7
6 Fluoxetin Sandoz20 mg Tbl 50102 99,0 97,2
7 Fluoxetin AL 20 mg Tbl 53014B 98,9 97,2
8 Fluoxetin 20 - 1A Pharma 6Y1261 99,2 98,6
9 Fluoxetin-TEVA 20 mg 0636D00 99,5 96,3
10 fluoxetin-biomo20 mg Tbl 60701 98,1 97,0
11 Fluox-Puren 20 mg 503015 99,8 96,5
12 Fluxet 20 mg Snap-Tab 61202A 98,8 97,1
13 Fluctin Tabletten A212032 98,8 95,1
14 fluxetina A129858 98,3 95,4

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Fluoxetin Tablets« der USP 29 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen, darf die in 0.1 N Salzsäure mittels einer Basket-Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 15 Minuten 80 Prozent der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Fluoextin aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach Probenaufarbeitung wiederum mittels HPLC-UV (227 nm, Methode analog Gehaltsprüfung). Zur Erstellung eines Freisetzungsprofils wurden zusätzlich nach 30, 45 und 60 min weitere Proben entnommen. Bereits nach 15 min konnten in allen getesteten Präparaten Wirkstoffgehalte zwischen 95.1 bis 99.0 Prozent des deklarierten Wertes bestimmt werden.

 

Damit erfüllten alle Arzneimittel die Anforderungen der USP 29. (Messwerte siehe Tabelle 2 und Abbildungen 1a und 1b Dissolutionsprofile [letztere nur in der Druckausgabe]).

 

BCS

 

Die Frage, ob ein oral appliziertes Medikament zuverlässig wirkt, ist nicht nur von pharmakodynamischen Eigenschaften abhängig, sondern wird wesentlich davon beeinflusst, wie gut und schnell der Wirkstoff systemisch verfügbar wird. Für die Einteilung eines pharmazeutischen Wirkstoffes anhand seiner Löslichkeit im wässrigen Medium und seiner Permeabilität gibt das »Biopharmazeutische Klassifizierungssystem« (BCS) einen wissenschaftlichen Rahmen.

 

Im ZL wurden die Untersuchungen zur Löslichkeit von Fluoxetin, wie in den Richtlinien gefordert (1), an 60 mg (höchste therapeutische Tagesdosis) in 250 ml Flüssigkeit und verschiedenen Testmedien (pH-Bereich 1,0 bis 6,8) bei 37 °C durchgeführt (siehe Tabelle 3).

 

Es konnte eine gute Löslichkeit der höchsten Einzeldosis von 60 mg nachgewiesen werden. Zudem ist Fluoxetin in sauren und neutralen Lösungen, die für die physiologische Resorption vorwiegend relevant sind, über einen Zeitraum von drei Stunden stabil.

 

Die Permeabilität von Fluoextin wurde im ZL analog den Richtlinien mithilfe der CaCo-2 Zellkultur unter variablen experimentellen Bedingungen untersucht, die Aufschluss über zelluläre Transporteigenschaften der Substanz geben sollen. Der im ZL ermittelte Permeationskoeffizient (apikal-nach-basolateral) für die höchste Einzeldosis beträgt 17.1 E-6 cm/s und deutet somit auf eine hohe Permeabilität von Fluoxetin hin.

 

Sowohl der wesentlich höhere Permeationskoeffizient von 54.9 E-6 cm/s in umgekehrter Transportrichtung (basolateral-nach-apikal) als auch die festgestellte Konzentrations- und Temperaturabhängigkeit des Transportes weisen auf einen aktiven Transport hin.

 

Zusammenfassung

 

Auch die Fluoxetin-Reihenuntersuchung zeigt, dass alle untersuchten Präparate die Anforderungen der Arzneibücher erfüllen. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die 14 schnell freisetzenden Fluoxetin-Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind.

 

Hinweis

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es erfolgten keine Einsprüche.

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

 

Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

 

Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden.

Tabelle 3: Löslichkeit von Fluoextin

pH Fluoxetin [mg/250 ml] Fluoxetin [%]
1 57,36 95,6
4,6 56,04 93,4
6,8 41,28 68,8

Literatur

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Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz, Bekanntmachung über die Zulassung nach § 21 des Arzneimittelgesetzes vom 18.12.2002 , Banz Nr. 58 vom 25. März, 2003, S. 5296

 

Für die Verfasser:

Dr. Astrid Kaunzinger

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V.

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn

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