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Methadon- und Levomethadon

Substitutions­lösungen ­ auf dem Prüfstand

29.08.2017
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Von Marie-Luise Lenssen und Annette Heuermann / Die pharmazeutische Qualität von in Apotheken hergestellten Methadon- und Levomethadon-Substitutionslösungen zur Therapie opioidabhängiger Patienten ist gut. Im Hinblick auf die Kennzeichnung und Dokumentation der ­Herstellung besteht ­jedoch Verbesserungsbedarf. Das ist das Ergebnis eines Projekts der Arzneimitteluntersuchungsstelle (AUST) im Landeszentrum Gesundheit NRW (LZG.NRW).

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) publiziert im Bericht zum Substitutions­register jährlich statistische Daten zur Therapie mit Drogenersatzstoffen in Deutschland. Im Jahr 2016 waren 78 500 Substitutionspatienten gemeldet. Die Zahl unterliegt seit 2010 nur geringen Schwankungen. Mit 25 483 Substitutionspatienten steht das Bundesland Nordrhein-Westfalen nach den Stadtstaaten Bremen, Hamburg und Berlin in der Anzahl von Substitu­tionspatienten pro 100 000 Einwohner an vierter Stelle (1).

In der Substitutionstherapie stehen Methadon, Levomethadon und Buprenorphin sowie in begründeten Ausnahmefällen Codein oder Dihydrocodein zur peroralen Applikation zur Verfügung. Morphin findet als zur Substitution zugelassenes Arzneimittel in Form von retardierten Kapseln in Deutschland seit 2015 Anwendung (Substituol®). Die Suchttherapie mit Diamorphin (Heroin) unterliegt besonderen Auflagen und hat keine Bedeutung in der ambulanten Substitutionstherapie.

 

In der Substitutionstherapie werden überwiegend die Wirkstoffe Methadon und Levomethadon eingesetzt (Abbildung 1). Für die Herstellung Methadon- und Levomethadon-haltiger Substitutionslösungen existieren standardisierte Rezepturvorschriften. In Apotheken werden überwiegend »Methadonhydrochlorid-Lösung 5 mg/ml oder 10 mg/ml« (NRF 29.1.) und »Levomethadon­­­­hy­drochlorid-Lösung 2,5 mg/ml« (NRF 29.4.) hergestellt. Darüber hinaus ist die Herstellung von nicht standardisierten ­Eigenrezepturen, häufig noch mit dem als obsolet geltenden Zusatz von Himbeer- oder Kirschsirup, verbreitet.

 

Methadonhydrochlorid ist als Rezeptursubstanz verfügbar, während die NRF-Vorschrift zur Herstellung einer Levomethadon-Lösung 0,25 % auf der Verdünnung ­eines Fertigarzneimittels basiert.

PZ-Originalia . . .

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Da hinsichtlich wirtschaftlicher Aspekte das kostengünstigste Substitutionsmittel in der kostengünstigsten Darreichungsform bei der Verordnung zu bevorzugen ist, finden in der Substitutionstherapie vor allem in Apotheken hergestellte Trinklösungen von Methadon Anwendung (2). Diese bieten neben einer individuell angepassten Dosierung den Vorteil einer eigenverantwortlichen Einnahme, da sie durch viskositätserhöhende Zusatzstoffe nicht oder nur unter Schmerzen injizierbar sind.

 

Bei Methadon handelt es sich um eine Hochrisikosubstanz mit geringer therapeutischer Breite. Bedingt durch die lange Halbwertszeit von bis zu 60 Stunden und einer möglichen Kumulation in Leber, Fett und Muskelgewebe können Überdosierungen mit schweren Nebenwirkungen bis hin zur lebensbedrohlichen Atemwegsdepression die Folge sein (3).

Tabelle 1: Gesamtprobenzahl

Gesamtprobenzahl 146 Methadon 116 Levomethadon 30
davon gemäß NRF-Vorschrift 82 (56,2 %) davon gemäß NRF-Vorschrift 71 (61 %) davon gemäß NRF-Vorschrift 11 (37 %)

Die AUST im LZG.NRW hat dieses Gefahrenpotenzial und die Tatsache, dass Methadon- und Levomethadon-Lösungen in großer Zahl auf Grundlage standardisierter und nicht standardisierter Vorschriften in Apotheken hergestellt werden, als Anlass zur Überprüfung der Qualität der Substitutionslösungen genommen.

 

Die Probenahme erfolgte im Zeitraum Mai bis September 2016. Insgesamt gingen 146 Proben von 24 Amtsapothekerinnen und Amtsapothekern zur amtlichen Untersuchung ein. Damit beteiligten sich 30 von 53 Kreisen/kreisfreien Städten in NRW am Projekt.

 

Probenuntersuchung

 

Methadon ist ein vollsynthetisches Opioid. Es existieren zwei Isomere mit unterschiedlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Das linksdrehende Enantiomer Levomethadon ist die pharmakologisch wirksamere Form und besitzt ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als das rechtsdrehende Dextromethadon. In der Substitutionstherapie überwiegt der Einsatz von »Methadon«, dem 1:1-Gemisch beider Enantiomere (Racemat) (4). Hinsichtlich der pharmakologischen Wirksamkeit entsprechen 10 mg racemisches Methadonhydrochlorid (zum Beispiel ­1 ml Lösung gemäß NRF 29.1.) 5 mg Levomethadonhydrochlorid (zum Beispiel 1 ml L-Polamidon®).

Tabelle 2: Zusammensetzung und Anteil NRF-Rezeptur

NRF-Vorschrift Konzentration 82 Proben Farbe
NRF 29.1. 10 mg/ml Methadonhydrochlorid 64 Gelb
NRF 29.1. 5 mg/ml Methadonhydrochlorid 7 Blau
NRF 29.4. 2,5 mg /ml Levomethadonhydrochlorid 11 Grün

Die qualitative und quantitative Bestimmung von Methadon beziehungsweise Levomethadon erfolgte mittels AUST-etablierter Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Diodenarraydetektion (HPLC/DAD). Sonstige Hilfsstoffe, wie Konservierungsstoffe (Kaliumsorbat, Natriumbenzoat, PHB-Ester), Farbstoffe (Pa­tentblau) und Aromen (Contramarum-Aroma) wurden im Rahmen der HPLC-Analytik rein qualitativ nachgewiesen.

 

Zur Differenzierung von Methadon und Levomethadon wurde zudem eine Enantiomerentrennung über Kapillarelektrophorese (CE) und chromatographisch über die superkritische Flüssigkeitschromatographie (SFC) durchgeführt.

 

Der Wirkstoffgehalt wurde gemäß der Spezifikationsgrenzen des NRF/DAC von 90 bis 110 Prozent bewertet. Zudem wurde anhand der Kennzeichnung und der beiliegenden Herstellungsdokumentation auf Plausibilität sonstiger Bestandteile geprüft.

 

Ergebnisse

 

  • Analytik

Die Proben wiesen eine gute pharmazeutische Qualität auf. Besonders positiv zu bewerten sind die Ergebnisse der Gehaltsbestimmung: 99 Prozent der Proben entsprachen hinsichtlich des Gehalts den Anforderungen des DAC (90 bis 110 Prozent). 94 Prozent der Proben lagen sogar innerhalb der üblichen Laufzeitspezifikation von 95 bis 105 Prozent bei zugelassenen Fertigarzneimitteln. In diesem Zusammenhang ist ­anzumerken, dass die Bundesapothekerkammer (BAK) Schwankungen des Gehalts von mehr als ± 5 Prozent aus therapeutischer Sicht für nicht tolerierbar hält (5).

Beanstandet wurden Wirkstoff­gehalte ≤ 87 Prozent, das heißt 90 Prozent zuzüglich der Analyseverfahren-bedingten Ergebnisunsicherheit von 3 Prozent. Lediglich eine von 146 Proben wies einen Mindergehalt von circa 19 Prozent auf und wurde gemäß § 6 (1) ApBetrO beanstandet.

 

  • Kennzeichnung

Anders als die pharmazeutische Qualität der Lösungen war die Kennzeichnung der Proben nicht zufriedenstellend. Für die Kennzeichnung von Rezepturarzneimitteln gelten die Anforderungen von § 14 Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO). Defekturarzneimittel sind gemäß § 10 Arzneimittelgesetz (AMG) zu deklarieren, da sie von der Zulassungspflicht ausgenommene Fertigarzneimittel darstellen. Für den Verbraucher können darüber hinaus Warnhinweise und Hinweise zur Aufbewahrung oder Entsorgung der Arzneimittel nützlich sein und die Arzneimittelsicherheit er­höhen.

 

Speziell für Substitutionsmittel existieren neben den gesetzlichen Vorgaben weiterführende Empfehlungen zur Kennzeichnung. Sowohl die NRF-Monographien 29.1. und 29.4. als auch die BAK-Leitlinie »Herstellung und Abgabe der Betäubungsmittel zur Opiatsubstitution« ergänzen die Kennzeichnung um folgende Angaben:

 

  1. »Enthält … g [Wirkstoff]« (individuell verordnete Einzeldosis)
  2. »Lösung am … einnehmen« (vorgesehener Einnahmetag)
  3. »Für Kinder unzugänglich aufbewahren! Nicht zur Injektion, Lebensgefahr! Achtung! Die enthaltene Einzeldosis kann für nicht gewöhnte Patienten tödlich sein.«
  4. »Verwendbar bis ...« (Enddatum der Aufbrauchfrist, s. Abschnitte »Haltbarkeit« und »Herstellungstechnik und Abfüllung«)

Tabelle 3: Ergebnisse der analytischen Untersuchung

Untersuchte Proben Wirkstoffidentität richtig Gehalt 95-105 % Gehalt 90-95 % Gehalt 87-90 % OOS < 87 %
146 146 137 (= 94 %) 6 (= 4 %) 2 (= 1,3 %) 1 (= 0,7 %)

Wirkstoffe müssen gemäß § 14 ApBe­trO beziehungsweise § 10 AMG nach Art und Menge deklariert werden. Bei 38 von 146 Proben (26 Prozent) war der Wirkstoff lediglich nach der Art deklariert. Die Deklaration nur nach der Art ist für sonstige Bestandteile zulässig. Dennoch: Besonders negativ war die Deklaration der Konservierungsstoffe: Bei nur 60 Proben (40 Prozent) stimmte die Deklaration mit dem analytischen Befund überein. Bei zwei Proben war sogar ein Konservierungsstoff deklariert, aber nicht enthalten. Gegenüber einer konservierten Lösung ist für eine wässrige, nicht konservierte ­Lösung aufgrund der hohen Anfälligkeit gegenüber mikrobiellem Verderb eine entsprechend begrenzte Aufbrauchfrist von einer Woche anzugeben und eine Herstellung auf Vorrat nicht geeignet (6).

 

Besonders auffällig war die häufige Gleichsetzung von Levomethadon als Wirkstoffname und der Bezeichnung des Levomethadon-haltigen Fertigarzneimittels L-Polamidon®. Bei 16 von 36 Proben (54 Prozent) wurde »L-Polamidon« oder »Polamidon« mit Maßeinheit g/mg als enthaltene Wirkstoffmenge angegeben. Fehlerhafte Angaben dieser Art wurden oftmals von der ärztlichen Verordnung übernommen. Grundsätzlich entspräche es der Rezepturenkennzeichnung nach § 14 ApBe­trO, wenn bei einem als Bestandteil enthaltenen Fertigarzneimittel dieses anstelle des Wirkstoffes deklariert wird. Beispielsweise könnte eine Einzeldosis statt mit »enthält 20 mg Levomethadonhydrochlorid« gekennzeichnet werden mit »enthält 4 ml L-Polamidon Lösung« oder mit »enthält 4 ml ­L-Polaflux Lösung«. Aufgrund der somit nicht konkret deklarierten Wirkstoffmenge ist hiervon dringend abzuraten und NRF und BAK-Leitlinie sehen diese Form der Deklaration nicht vor.

 

  • Fazit

Trotz der teils unzureichenden Kennzeichnung der untersuchten Proben hat das Projekt gezeigt, dass die in öffentlichen Apotheken hergestellten Substitutionslösungen von Methadon und Levomethadon eine gute pharmazeutische Qualität aufweisen. /

Literatur

  1. Bericht zum Substitutionsregister 2017 (Stand Juli 2016), Bundesopiumstelle des BfArM
  2. Therapiehinweis nach Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien: Substitutionsgestützte Behandlung Opiatabhängiger – Preisvergleich, Dtsch Ärztebl 2003; 100(41): A-2678 / B-2234 / C-2098
  3. Bayerische Akademie für Sucht- und Gesundheitsfragen BAS Unternehmergesellschaft, Leitfaden für Ärzte zur substitutionsgestützten Behandlung Opiatabhängiger, 2. vollständig überarbeitete Auflage, Juni 2010, S. 42
  4. Methadon und Stereochemie, Arud Zentren für Suchtmedizin Evaluation und Forschung, Info 2/11, S. 2
  5. Kommentar zur BAK-Leitlinie »Herstellung und Abgabe der Betäubungsmittel zur Opiatsubstitution« Stand 11/2014 S.10 (derzeit in Überarbeitung)
  6. DAC/NRF I.4.2.1 »Festlegung der Aufbrauchsfrist nach pharmazeutischer Qualität; Unkonservierte, mikrobiell anfällige ­Rezepturarzneimittel«)

Kontakt

Marie-Luise Lenssen

LZG.NRW

Von-Stauffenberg-Str. 36,

48151 Münster

E-Mail: Marie-luise.Lenssen@lzg.nrw.de

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