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DAC/NRF-Ergänzungslieferung

Sildenafil und Spironolacton für die Pädiatrie

Die DAC/NRF-Ergänzung 2019/1 bereichert die Pädiatrie mit zwei neuen standardisierten NRF-Vorschriften. Zudem beginnt ein neuer Revisionszyklus beim Deutschen Arzneimittel-Codex, der unter anderem die Alternative Identifizierung von Ausgangsstoffen verstärkt berücksichtigt.
DAC-NRF/Sybille Huth
19.06.2019
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 Zwei neue NRF-Vorschriften erleichtern fortan die Apothekenrezeptur: Sildenafil-Suspension 10 mg/mL (NRF 10.7.) und Spironolacton-Suspension 5 mg/mL (NRF 26.5.). Beide Suspensionen basieren auf der bereits im DAC/NRF enthaltenen Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen (NRF S.52. bzw. DAC-Monographie G-105), die auch Bestandteil der NRF-Vorschrift 10.6. Propranololhydrochlorid-Lösung 1 mg/mL ist.

Anders als bei der NRF-Vorschrift 10.6. handelt es sich bei den beiden neuen NRF-Vorschriften um Zubereitungen mit suspendiertem Wirkstoff, sodass die Aufschüttelbarkeit des Sedimentes für die exakte Dosierung der benötigten Menge mithilfe einer Kolbendosierpipette essentiell ist. Um diese zu gewährleisten, enthalten beide Vorschriften 1 mg/mL Hochdisperses Siliciumdioxid sowie 5 mg/mL Mikrokristalline Cellulose. Beide Hilfsstoffe werden zusammen mit dem Wirkstoff homogen vermischt und anschließend schrittweise mit jeweils wenig Grundlage angerieben. Bei höheren Ansatzmengen kann ein Stabmixer die gleichmäßige Verteilung der suspendierten Feststoffe in der Grundlage verbessern.

Schüttdichte von Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel (S.38.)

Bei der Überarbeitung der NRF-Stammzubereitung S.38. wird auf die Bestimmung der Schüttdichte nach DAC-Probe 21 als Inprozessprüfung verzichtet. Auch die Differenzierung in unterschiedliche Schüttdichtebereiche und anschließende Auswahl einer entsprechenden Nennfüllmenge ist nicht mehr notwendig. Der zulässige Bereich der Schüttdichte für Füllmittel nach S.38. liegt zwischen 0,475 und 0,575 g/mL und wird bei Verwendung des vorgeschriebenen Mannitol-Typs 35 erreicht. Werden Kapseln nach gravimetrischem Verfahren unter Verwendung des Füllmittels nach S.38. hergestellt, gilt pro Kapselgröße eine definierte Nennfüllmenge. Die Bestimmung der Schüttdichte nach DAC-Probe 21 wird im Rahmen der Eingangsprüfung allerdings auch weiterhin benötigt (s. DAC/NRF Alternative Identifizierung von Mannitol).

Herstellung von hydrophilen Methoxsalen- und Erythromycin-Cremes (NRF 11.96. und 11.77.)

Basierend auf den Erkenntnissen eines ZL-Ringversuches sind die Bestandteile und Herstellungstechnik der NRF-Vorschrift 11.96. „Hydrophile Methoxsalen-Creme“ überarbeitet worden. Laboruntersuchungen zeigen, dass die Verarbeitung des halbfesten Methoxsalen-Rezepturkonzentrates 0,006 Prozent mit Basiscreme DAC und anschließende Verdünnung mit einer Propylenglycol-Wasser-Mischung zu Cremeklümpchen in der Zubereitung führt. Diese können weder manuell noch im automatischen Rührsystem beseitigt werden. Sehr gute Ergebnisse resultieren, wenn das Methoxsalen-Rezepturkonzentrat mit bereits verdünnter Basiscreme verarbeitet wird. Verdünnte Basiscreme kann vorgefertigt bezogen oder selbst hergestellt werden und ist nun als fester Bestandteil in der entsprechenden Rezepturformel vorgeschrieben.

Auch bei der Hydrophilen Erythromycin-Creme (NRF 11.77.) gibt es eine Änderung hinsichtlich der Herstellung in automatischen Rührsystemen. Solche mit 4-prozentiger Wirkstoffkonzentration verflüssigen sich irreversibel, wenn sie maschinell hergestellt werden. Aus diesem Grund müssen Hydrophile Erythromycin-Cremes 4 % nach NRF 11.77. manuell hergestellt werden.

Weitere wichtige Änderungen im DAC/NRF

Wichtige redaktionelle Änderungen betreffen die Umbenennung der NRF-Vorschrift 17.3. Midazolamhydrochlorid-Lösung 2,22 mg/mL in Midazolam-Lösung 2 mg/mL mit Rücksicht auf den üblichen Dosisbezug auf die Midazolam-Base. Zudem sind in pädiatrischen Zubereitungen fortan die enthaltenen Kalium- und Natriummengen zu finden. Unkonservierte wässrige Peroralia sind als mikrobiologisch problematisch einzustufen und erhalten eine zweiwöchige Aufbrauchsfrist bei Aufbewahrung im Kühlschrank. Die Tabelle I.4.-2 in den Allgemeinen Hinweisen I.4. ist dahingehend geändert worden. Die Aufbrauchsfrist und Laufzeit der NRF-Vorschrift 29.4. Morphinhydrochlorid-Lösung 0,5 mg/mL, die keinen Konservierungsstoff enthält, wurde bereits entsprechend geändert.

Der Bezugsquellennachweis für Reagenzien III.1.1. enthält viele neue Informationen und Einträge. Dabei wird besonderes Augenmerk auf den Bezug von kleinen Gebinden gerichtet, da für die Ausgangsstoffprüfung häufig nur geringe Mengen an Reagenzien und besonders Lösungsmitteln benötigt werden. Dichlormethan kann beispielsweise in Volumina von 50 mL und 100 mL bezogen werden.

Neuer Revisionszyklus beginnt

Acht Jahre dauerte die Revision des Deutschen Arzneimittel-Codex an und viele neue relevante Inhalte sind veröffentlicht worden. Beispielsweise ist der Farbteil (DAC/NRF-Band 5) erschienen und erleichtert die Identifizierung von pflanzlichem Material. Auch wichtige Stoffe wie zum Beispiel Thalidomid, Oxetacain, Abwaschbare Salbengrundlage und die Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen wurden innerhalb des letzten Revisionszyklus monographiert.

Nun startet ein neuer Revisionszyklus beim Deutschen Arzneimittel Codex und weitere Monographien, Anlagen, Proben und Alternative Identifizierungen werden zukünftig publiziert. Der neue Revisionszyklus achtet verstärkt auf die Umsetzung der REACH-Verordnung, sodass potentiell gesundheitsschädliche oder arbeitsschutzgefährdende Stoffe durch bessere Alternativen ausgetauscht werden können. Das betrifft zum Beispiel das Reagenz Ether R, welches fortan bei gegebener Praktikabilität gegen tert-Butylmethylether (MTBE) R ausgetauscht wird. Letzteres besitzt eine höhere Explosionsgrenze und weniger narkotisierende Eigenschaften. Ether R wird unter anderem als Fließmittelkomponente zur Dünnschichtchromatographie oder als Lösungsmittel eingesetzt.

Alternative Identifizierung nach DAC/NRF

Die Alternative Identifizierung nach DAC/NRF ist das wichtigste Instrument bei der Prüfung von Ausgangsstoffen in der Apotheke. Aus diesem Grund wird dieser DAC/NRF-Teil parallel überarbeitet. Handelt es sich um Ausgangsstoffe, die im DAC monographiert sind, wird die zweite Identifikationsreihe immer der dazugehörigen Alternativen Identifizierung angepasst. Bei Entwicklung der entsprechenden Prüfungen wird verstärkt darauf geachtet, dass diese apothekenpraktikabel sind. Die Aussagesicherheit wird durch zwei unabhängige Prüfungen gewährleistet, wobei es zusätzlich notwendig sein kann, ein Gegenion zu prüfen (z.B. Chlorid, Sulfat, Bromid).

Neu ist, dass dem Prüfenden die Auswahl der Dünnschichtchromatographie-Methode zur Verfügung steht. Die Dünnschichtchromatographie ist zur eindeutigen Identifizierung vieler Ausgangsstoffe unerlässlich. Neben der Dünnschichtchromatographie auf kleinen Platten (DAC-Probe 11) ist, wenn praktikabel, die horizontale Dünnschichtchromatographie (DAC-Probe 10) angegeben. Laboruntersuchungen zeigen, dass in vielen Fällen die Methode nach DAC-Probe 11 auf die DAC-Probe 10 nach kleineren Anpassungen übertragen werden kann.

DAC/NRF-Tools immer aktuell online verfügbar

Bisher waren die DAC/NRF-Tools der Loseblattsammlung in Form einer CD beigelegt und auf der DVD-ROM in einem separaten Ordner zu finden. Von nun an sind die DAC/NRF-Tools ausschließlich online verfügbar. Das hat den Vorteil, dass wichtige Änderungen von der DAC/NRF-Redaktion sofort eingetragen werden können und der Anwender immer mit dem aktuellen Stand arbeitet.

Wichtiger Hinweis: In der Rezepturformel der Oxybutyninhydrochlorid-Lösung 0,25 mg/mL (Stand 2019/1) wird auf eine 0,1-prozentige Salzsäure der Vorschrift S.46. verwiesen. Die Stammzubereitung S.46. beschreibt jedoch nur eine Salzsäure 1 %.

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