Nebenwirkung Leberschaden

ALAT: Alaninaminotransferase, AP: alkalische Phosphatase, R: ALAT/AP, ULN: Upper Limit of Normal

Als typisches Beispiel für einen cholestatischen Leberschaden ist das Antibiotikum Amoxicillin/Clavulansäure zu nennen, wobei vor allem die Clavulansäure für diese Toxizität verantwortlich zu sein scheint. Der Prozess der Gallenbildung ist hoch kompliziert. Genetisch bedingte Variationen in Struktur und Funktion von Transportproteinen, die in der Gallenbildung involviert sind, bieten auch hier eine Erklärung, warum nur einzelne Menschen auf ein bestimmtes Medikament mit Cholestase reagieren.

Während mithilfe der Blutuntersuchung also eine grobe Einteilung der Art des Leberschadens und der betroffenen Strukturen möglich ist, ist eine endgültige klinische Diagnose nur durch histologische Untersuchung von Leberbiopsien möglich. Das klinische Bild sowohl metabolisch als auch immunologisch induzierter Leberschäden umfasst das gesamte Spektrum der Lebererkrankungen, beispielsweise Hepatitis (Leberentzündung; allergisch oder nicht allergisch), Cholestase (Störung des Gallenabflusses), mikrovesikuläre Steatose (kleinzellige Leberverfettung), Vanishing Bile Duct Syndrome (cholestatische Hepatopathie mit Schwund der Gallengänge), venookklusive Erkrankung (Verschluss der Lebervenen) und Leberzirrhose (Endstadium chronischer Lebererkrankungen).

Die Symptome sind zumindest in ihren frühen Stadien unspezifisch: Oberbauch- und Verdauungsbeschwerden, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, eventuell auch Fieber und Ausschläge sowie Gelbsucht (Ikterus) bei fortgeschrittener Cholestase. Daher können sie leicht übersehen oder anderen Ursachen zugeschrieben werden. Umso wichtiger ist es, bei diesen Beschwerden immer auch an die Möglichkeit eines Medikamenten-induzierten Leberschadens zu denken.

Idiosynkratisch oder...

Tatsächlich führt die Mehrzahl der Arzneistoffe nur sehr unregelmäßig und längst nicht bei allen Patienten zu Leberschäden. Die Tabelle 1 zeigt eine Auswahl an potenziell hepatotoxischen Arzneistoffen (1, 3, 10, 11).

Typischerweise entstehen Leberschäden auch bei therapeutischer Dosierung und sind nicht vorhersehbar (8). Sie betreffen nur Personen mit spezifischer Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Substanzen. Als Mechanismus werden Hypersensitivität (Beginn nach Wochen) oder abnorme Verstoffwechselung durch genetische oder umweltbedingte Einflüsse (Beginn nach Tagen) angenommen, wobei die genaue Ursache nur in Einzelfällen geklärt ist. Diese unvorhersehbare Form der Leberschädigung mit weitgehend unbekanntem Mechanismus wird auch »idiosynkratisch« genannt. Die histologischen Leberveränderungen sind variabel, oft aber typisch für eine bestimmte Substanz. Der Verlauf ist häufig fatal, falls der Arzneistoff weiter eingenommen wird, nachdem die Reaktion begonnen hat (1).

Als Arzneistoffbeispiele mit teilweise geklärter Ursache für idiosynkratischen Leberschaden können Isoniazid, Valproinsäure und Acetylsalicylsäure angeführt werden. Bei der Metabolisierung von Isoniazid entsteht ein reaktiver Metabolit – je nach Acetylierer-Status in unterschiedlichem Ausmaß. Hierzulande sind etwa 50 Prozent der Bevölkerung langsame Acetylierer; sie weisen insbesondere in der Anfangsphase und in Kombination mit Rifampicin eine deutlich höhere Inzidenz für einen Leberschaden auf. Die Ursache liegt in der höheren Konzentration des toxischen Isoniazid-Metaboliten Acetylhydrazin, der durch die Enzyminduktion von Rifampicin vermehrt gebildet, bei Langsam-Acetylieren aber nur reduziert entgiftet wird.

Sowohl Metaboliten von Valproinsäure als auch Salicylsäure bilden Coenzym-A-Ester, was die β-Oxidation in den Mitochondrien hemmt und unter Umständen eine lebensbedrohliche mikrovesikuläre Steatose hervorrufen kann. Die Inzidenz für fulminantes Leberversagen unter Valproinsäure beträgt 1:5000 bei Kindern und 1:40.000 bei Erwachsenen.

Im Zusammenhang mit Acetylsalicylsäure ist vor allem das Reye-Syndrom bei Kindern mit viralen Infekten bekannt. Damit es zur Leberschädigung kommt, müssen allerdings auch hier bestimmte individuelle Risikofaktoren wie genetische Störungen der mitochondrialen Funktion vorliegen, die bis zum Auftreten dieser Komplikation unerkannt geblieben sind.

...doch vorhersehbar

Im Gegensatz zu den idiosynkratischen Reaktionen treten die vorhersehbaren Leberschäden durch direkte chemische Reaktion in den Leberzellen auf. Sie sind dosisabhängig, reproduzierbar und meistens aus Toxizitätsstudien bei Tieren oder aus klinischen Studien bekannt. Sehr gut untersucht ist die dosisabhängige Hepatotoxizität von Paracetamol.

Paracetamol wird bei normaler Dosierung (bis 4 g täglich) vor allem konjugiert (siehe Grafik; 8). Ein kleiner Teil, normalerweise weniger als fünf Prozent, wird durch CYP2E1 zum toxischen N-Actetyl-p-Benzochinonimin (NAPQI) metabolisiert, das durch Glutathion (GSH) entgiftet wird. Nach hohen Dosen Paracetamol (Einzeldosen über 8 bis 10 g) ist die Konjugationsreaktion gesättigt und es fällt mehr NAPQI an. Wenn die endogenen GSH-Vorräte zur Entgiftung aufgebraucht sind, bindet NAPQI kovalent an zelluläre Leberproteine, was zum Zelluntergang führt. Die Hepatotoxizität kann auch bei therapeutischen Dosen von Paracetamol auftreten, zum Beispiel bei chronischem Alkoholkonsum (Induktion von CYP2E1), bei Patienten mit Herzinsuffizienz (verminderte GSH-Spiegel), Morbus Gilbert (verminderte Glukuronidierung) oder bei Unterernährung und langem Fasten (verminderte Glukuronidierung).

Als Antidot wird N-Acetylcystein verabreicht (total 300 mg/kg KG in 20 Stunden). Es liefert eine Vorstufe von Glutathion, das den toxischen Paracetamol-Metaboliten neutralisieren kann. Das Antidot wirkt am besten, wenn es innerhalb der ersten acht Stunden nach der Intoxikation gegeben wird (9).

Als Konsequenz aus den wiederholten Suizidversuchen ist Paracetamol seit April dieses Jahres nun auch in Deutschland nur noch in Packungsgrößen bis zehn Gramm ohne Rezept erhältlich. Alle übrigen Packungsgrößen sind rezeptpflichtig.

Leberenzyme kontrollieren

Manche Medikamente führen fast obligatorisch zu einem meist vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme, ohne dass die Organschädigung zu einem klinisch relevanten Ausmaß fortschreitet. Typische Beispiele sind Statine, Clozapin und Isotretinoin. Obwohl auch diese Medikamente in Ausnahmefällen schwere Leberschäden hervorrufen können, bleibt es in aller Regel bei einem Anstieg der Leberenzyme um das Zwei- bis Dreifache der oberen Norm (6). Die Gründe hierfür sind nicht bekannt.

Oft wird bei solchen Medikamenten empfohlen, zu Beginn der Therapie die Leberwerte monatlich zu kontrollieren und das Medikament abzusetzen, sobald die Werte mehr als dreifach erhöht sind, um schwere Organschäden zu verhindern. Bei Arzneistoffen, die nur sehr selten zu Leberschäden führen, dürfte das regelmäßige Monitoring der Leberenzyme allerdings nicht kosteneffektiv sein. Viel wichtiger ist es, auf die ersten Symptome einer Schädigung (Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Verdauungsbeschwerden und eventuell Hautveränderungen und Juckreiz) mit einer Bestimmung der Enzymwerte zu reagieren. Das setzt allerdings voraus, dass dem Patienten diese Vorboten einer Leberschädigung vom Arzt und in der Apotheke erklärt werden.

Pflanzliche Arzneistoffe

Evolutionsbiologisch betrachtet synthetisieren Pflanzen ihre sekundären Inhaltsstoffe nicht zum Wohl des Menschen, sondern zur Abwehr von Fressfeinden. Dennoch hat die Menschheit die Wirkung der Pflanzen seit jeher genützt. Da es sich um biologisch aktive wirksame Substanzen handelt, können analog zu den synthetischen Arzneistoffen ebenfalls unerwünschte Wirkungen und Interaktionen auftreten. Die bei Laien weitverbreitete Annahme, dass es sich um natürliche und damit grundsätzlich ungefährliche Substanzen handelt, ist schlicht falsch.

Auch pflanzliche Arzneistoffe werden über die Leber metabolisiert und können so zu metabolisch oder immunologisch bedingten toxischen Schäden führen. Bei den Präparaten handelt es sich in der Regel um Stoffgemische; in chinesischen Kräutermischungen sind in der Regel sogar vier bis fünf verschiedene Pflanzen enthalten. Daher ist es äußerst schwierig, das für die Lebererkrankung verantwortliche Agens zu identifizieren (5).

Die bekanntesten lebertoxischen Inhaltsstoffe aus Heilpflanzen sind wohl die Pyrrolizidinalkaloide, die beispielsweise im Huflattich (Tussilago farfara) und Beinwell (Symphytum officinale L.) vorkommen. Pyrrolizidinalkaloide werden in der Leber in Metaboliten umgewandelt, die irreversibel mit der DNA und anderen Makromolekülen reagieren und zur Schädigung der Leberzellen führen. Die Auswirkungen einer Pyrrolizidin-Vergiftung sind kumulativ. Bestimmend für den toxischen Effekt ist die totale Aufnahme dieser Alkaloide, der Zeitraum der Aufnahme ist unerheblich. Mittlerweile gibt es auch eine Pyrrolizidin-frei gezüchtete Huflattichsorte, aus der Arzneitee hergestellt wird.

Tabelle 2 enthält eine Auswahl von Heilpflanzen, die mit toxischen Leberschäden in Verbindung gebracht wurden (5, 11, 12). Jüngstes Beispiel sind Cimicifuga-haltige Arzneimittel. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ordnet zum 1. September die Aufnahme von Warnhinweisen zum Risiko von Leberschäden in die Produktinformationen an; es liegen mehr als 30 Verdachtsfälle vor (Pharm. Ztg. Nr. 26/08, Seite 120). Manche Arzneipflanzen wurden in Deutschland sogar aus dem Handel genommen, zum Beispiel Kava Kava (Piper methysticum).

Auch wenn die meisten hepatischen Nebenwirkungen erst nach der Markteinführung entdeckt werden, empfiehlt es sich auch bei pflanzlichen Arzneimitteln, nur solche Zubereitungen zu verwenden, deren Wirksamkeit und Sicherheit in Studien untersucht wurde. Von nicht beurteilbaren Bezugsquellen wie dem Internet ist einmal mehr abzuraten, zumal in der Vergangenheit bereits mehrfach nicht deklarierte, stark wirksame Arzneistoffe, beispielsweise Glucocorticoide, in pflanzlichen Asthmapräparaten gefunden oder eine unzureichende Qualität und Reinheit von Teemischungen bemängelt wurden.

Schwierige Diagnose

Zurzeit gelten etwa 1000 Arzneistoffe als lebertoxisch, vermutlich entspricht diese Zahl nur der Spitze des Eisbergs (3). Theoretisch kann so gut wie jedes Medikament einen Leberschaden verursachen.

Toxische Leberschäden können jede Erkrankung dieses Organs imitieren. Die Symptome eines medikamentös-toxischen Leberschadens unterscheiden sich daher nicht von denen bei Lebererkrankungen anderer Genese. Erschwerend kommt hinzu, dass die Symptome sehr allgemein und unspezifisch sind: Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Oberbauchbeschwerden, Verdauungsstörungen und allenfalls Juckreiz und Ikterus, die auf eine Cholestase hinweisen. Beginnende Schäden werden daher oft übersehen.

Da sich aber die Prognose mit zunehmender Exposition verschlechtert, muss bei jeder Leberfunktionsstörung an die Möglichkeit einer hepatotoxischen Nebenwirkung gedacht werden. Hierfür ist eine sorgfältige und möglichst vollständige Anamnese notwendig, die alle Medikamente, pflanzlichen Heilmittel, Tees, Vitamine, Partydrogen und andere potenzielle Toxine einschließt (6). Die Angaben der Patienten sind diesbezüglich in der Regel unvollständig. Vor allem Medikamente aus der Naturheilkunde oder dem Internet werden oft nicht genannt. Parallel dazu müssen andere Ursachen für die Lebererkrankung ausgeschlossen werden; dies könnten unter anderem eine virale Hepatitis, Autoimmunhepatitis, Alkoholabusus und andere Noxen, Herzinsuffizienz, extrahepatische cholestatische Leberleiden (Gallenstein) sein (3, 8).

Bei der Beurteilung der Wahrscheinlichkeit für eine Medikamentenreaktion spielt auch die Latenzzeit zwischen Einnahme des Medikaments und Auftreten des Leberschadens eine Rolle (8). Sie kann Tage bis Wochen oder Monate betragen. Obwohl die zuletzt eingenommenen Medikamente vorrangig als Ursache in Verdacht geraten, können auch seit längerer Zeit eingenommene Medikamente dafür verantwortlich sein. Ebenso dürfen Arzneimittel, die vor einiger Zeit abgesetzt wurden, nicht außer Acht gelassen werden. So kann eine cholestatische Hepatitis nach Amoxicillin/Clavulansäure erst zwei bis vier Wochen nach Therapieende auftreten. Bei Arzneistoffen mit sehr langer Halbwertszeit (Amiodaron) kann es mitunter Jahre dauern, bis die Reaktion manifest wird.

Einen weiteren Hinweis kann die Art des Leberschadens geben, die für bestimmte Medikamente charakteristisch ist (Tabelle 1). Manche Arzneistoffe führen eher zu einer Zytolyse, andere zur Cholestase. Auch Fachinformation, Pharmakovigilanz-Zentren oder Fachliteratur können wichtige Hinweise liefern.

Letztendlich bleibt die Diagnose aber eine Ausschlussdiagnose, die selten bestätigt werden kann, da ein (absichtlicher) Rechallenge gefährlich und unverantwortlich wäre. Wenn sich die Leberenzyme nach Absetzen der verdächtigen Medikamente erholen (relativ rasch nach hepatozellulärer Reaktion, langsamer nach Cholestase), ist dies auch eine gewisse Bestätigung (Dechallenge) (3).

Vorbeugen ist besser als heilen

Die wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten einer medikamentös-toxischen Wirkung auf die Leber sind in Tabelle 3 aufgelistet (8). Diese Risikofaktoren sind gleichzeitig der Schlüssel zur Verhinderung derartiger Nebenwirkungen. Falls die Therapie mit einem bestimmten Arzneistoff nötig ist, obwohl ein Risikofaktor vorliegt, sollte der Patient überwacht und die Therapie bei Anstieg der Leberenzyme unverzüglich abgebrochen werden.

Interessanterweise sind Patienten mit vorbestehenden chronischen Lebererkrankungen nicht automatisch für Arzneimittel-induzierte Leberschäden prädestiniert. Tatsächlich ist das Risiko nur bei bestimmten Konstellationen erhöht: Patienten mit HIV-Infektionen, die mit Hepatitis B oder C coinfiziert sind, haben ein erhöhtes Risiko unter antiretroviraler Therapie. Ähnliches gilt für Menschen mit Leberzirrhose. Das Risiko für eine Dekompensation steigt in diesem Fall mit der Verabreichung von lebertoxischen Arzneistoffen.

Silymarin, ein Flavonolignan der Mariendistel (Silybum marianum) hat sich vor allem zur Hepatoprotektion nach Intoxikation mit dem hoch lebertoxischen grünen Knollenblätterpilz (Amanita phalloides) bewährt. Es wird heute aber auch zur Behandlung von zahlreichen Lebererkrankungen als Adjuvans eingesetzt. Bisherige Erfahrungen lassen vermuten, dass Silymarin möglicherweise vor Medikamenten-induzierten Leberschäden schützen kann. Der Wirkstoff verändert die Struktur der äußeren Zellmembran der Hepatozyten derart, dass Lebergifte nicht ins Zellinnere eindringen können. Zum anderen stimuliert es die Aktivität der ribosomalen Proteinsynthese, wodurch die Neubildung von Hepatozyten und die Regenerationsfähigkeit der Leber angeregt werden. Außerdem wirkt Silymarin antioxidativ. Zurzeit reicht die Evidenz allerdings nicht für eine generelle Empfehlung in dieser Indikation aus (5, 13).

Eine weitere Vorsichtsmaßnahme besteht darin, neue Arzneistoffe während des ersten Jahres nach Markteinführung nicht aktiv zu empfehlen, wenn der neue Wirkstoff keine eindeutigen Vorteile gegenüber etablierten Alternativen mit bekanntem Nebenwirkungsspektrum aufweist.

Rasch handeln bei Leberschäden

Die Therapie von toxischen Leberschäden besteht darin, die Verabreichung aller verdächtigen Arzneistoffe sofort zu stoppen. Denn je länger der toxische Arzneistoff verabreicht wird, umso schlechter wird die Prognose. Aus der akuten Leberschädigung kann sich akutes Leberversagen oder eine Leberzirrhose entwickeln.

Mit Ausnahme von N-Acetylcystein bei Paracetamol-Intoxikation existieren keine spezifischen Therapien. Bei immunologischen Reaktionen werden häufig Steroide verabreicht. Sie können die Hypersensitivität des Organismus reduzieren, haben aber keinen Einfluss auf die Hepatotoxizität.

Manche Experten empfehlen bei cholestatischen Leberschäden eine Behandlung mit Ursodeoxycholsäure. Diese Gallensäure kommt in kleinen Konzentrationen auch physiologisch in der menschlichen Galle vor. Zugelassene Indikationen sind die Behandlung von Gallensteinen und die primäre biliäre Zirrhose. Als Wirkmechanismus wird unter anderem postuliert, dass Ursodeoxycholsäure toxische Gallensäuren verdrängt und direkt zytoprotektiv wirkt. Da die Verträglichkeit gut ist, kann mangels Alternativen trotz fehlender Evidenz ein Therapieversuch indiziert sein.

Im Übrigen erhalten die Patienten mit Leberversagen eine supportive Behandlung. In schweren Fällen sollte früh genug an eine Lebertransplantation gedacht werden.

Selbstverständlich sollte eine Reexposition vermieden werden, was auch eine gut verständliche Aufklärung des Patienten erfordert. Unter Umständen kann ein Allergiepass sinnvoll sein, da nicht selten mehrere Ärzte Medikamente verschreiben. Falls die Therapie weiterhin indiziert ist, sollte auf einen Arzneistoff aus einer anderen Substanzklasse gewechselt werden. Daten zur Kreuzreaktivität liegen aber nur selten vor.

Zusammenfassung

Medikamentös-toxische Leberschäden können jede andere Form der Lebererkrankung imitieren. Bei neu auftretenden Symptomen einer Lebererkrankung muss deshalb immer auch an die Möglichkeit eines Arzneimittel-induzierten Leberschadens gedacht werden. Die meisten hepatischen Nebenwirkungen sind selten, dosisunabhängig, nicht vorhersehbar und werden erst bekannt, wenn sich die Arzneistoffe bereits eine gewisse Zeit auf dem Markt befinden. Mit zunehmender Popularität von Phytopharmaka und Komplementärmedizin nehmen auch in diesem Sektor die Meldungen von hepatotoxischen Nebenwirkungen zu.

In der Regel tritt der Leberschaden mit einer Latenzzeit von einigen Tagen bis Wochen auf, zuweilen auch erst nach Therapieende. Die Anfangssymptome wie Müdigkeit, Appetitlosigkeit und Oberbauchbeschwerden sind relativ unspezifisch und werden häufig übersehen. Dabei ist gerade die Apotheke für Patienten mit solchen Beschwerden eine erste Anlaufstelle und kann somit einen wertvollen Beitrag zur Früherkennung leisten. Wenn sich beim Arzt der Verdacht auf einen medikamentösen Leberschaden erhärtet, besteht die wichtigste Maßnahme darin, unverzüglich alle verdächtigen Substanzen abzusetzen. Damit können in den meisten Fällen schwerwiegende Komplikationen vermieden werden.

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Chantal Schlatter studierte von 1997 bis 2002 Pharmazie an der Universität Basel. Nach praktischer Tätigkeit in der Apotheke fertigte sie von 2004 bis 2008 am Institut für Pharmakologie und Toxikologie des Universitätsspitals Basel unter Professor Dr. Stephan Krähenbühl eine Dissertation an zum Thema »Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz«. Seitdem ist sie Mitglied der Pharmaceutical Care Research Group im Department Pharmazie der Universität und als Fachjournalistin tätig.

Dr. Chantal Schlatter

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