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Interaktionen

Bisphosphonate und polyvalente Kationen

18.08.2008  16:19 Uhr

Interaktionen

Bisphosphonate und polyvalente Kationen

Von Andrea Gerdemann, Nina Griese und Martin Schulz

 

Eine häufig vorkommende Interaktionsmeldung betrifft die potenzielle Wechseln Bisphosphonaten und polyvalenten Kationen. In der Apotheke besteht hoher Beratungsbedarf. Worauf Patienten hingewiesen werden müssen, steht im folgenden Artikel.

 

Bisphosphonate sind die zurzeit am häufigsten verordneten Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose. Weitere Indikationen sind zum Beispiel Morbus Paget, Knochenmetastasen solider Tumoren, tumorinduzierte Hypercalcämie und multiples Myelom. Zur Behandlung der Osteoporose war Alendronsäure mit 64 Prozent der Bisphosphonat-Verordnungen zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung im Jahr 2006 in dieser Wirkstoffgruppe führend (1). Gründe hierfür sind unter anderem der Ablauf des Patentschutzes in 2005 sowie der Nachweis der Therapiesicherheit für die Zehnjahresdaten (2).

 

Alendronsäure steht sowohl für die tägliche Gabe (10 mg) als auch für die wöchentliche Gabe (70 mg) in Form von Tabletten zur Verfügung. Zusätzlich wird Alendronsäure (70 mg) in Kombination mit Vitamin D3 (2800 I. E.) angeboten (3). Das im Jahr 2006 am zweithäufigsten verordnete Bisphosphonat war Risedronsäure, wobei die Verordnungszahlen rückläufig sind (1). Risedronsäure wird zur täglichen Einnahme mit 5 mg und zur wöchentlichen Einnahme mit 35 mg angeboten. Für die wöchentliche Gabe existiert zusätzlich ein Kombinationspräparat mit Calcium (500 mg/Tag).

 

Die 2005 eingeführte Ibandronsäure zur einmal monatlichen oralen Gabe steht an dritter Stelle. Die Verordnungszahlen sind stark steigend (1). Da das Einnahmeregime der Bisphosphonate schwierig ist, lassen sich die steigenden Verordnungszahlen für die einmal monatliche Gabe von Ibandronsäure möglicherweise auch mit der Compliancesteigerung erklären. Seit 2006 ist Ibandronsäure zur Behandlung der Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko als vierteljährliche intravenöse Injektion bei postmenopausaler Osteoporose zugelassen (3). Gleiches gilt für ein Zoledronsäure-5-mg-Präparat, das seit 2007 zur jährlichen Injektion bei postmenopausaler Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko zugelassen ist (3).

 

Etidronsäure, das ursprünglich zur Behandlung des Morbus Paget zugelassen wurde, besitzt auch eine Zulassung zur Behandlung der Osteoporose, spielt allerdings bei den Verordnungen eine immer geringere Rolle (1). Grund hierfür ist sicherlich auch eine insgesamt weniger konsistent belegte senkende Wirkung auf Wirbelkörperfrakturen als bei den später entwickelten Bisphosphonaten (4).

Einnahmeempfehlungen zu Bisphosphonaten

Wirkstoff Einnahmeempfehlung
Alendronsäure
(Fosamax®)
• nüchtern mit einem Glas Leitungswasser (mindestens 200 ml) nach dem Aufstehen
• mindestens 30 Minuten Abstand zu Nahrung, Getränken oder Arzneimitteln
• nach Einnahme mindestens 30 Minuten aufrecht bleiben
Clodronsäur
(Bonefos®, Ostac®)
• nüchtern mit einem Glas Leitungswasser nach dem Aufstehen
• mindestens eine Stunde Abstand zu Nahrung, Getränken (außer Wasser) oder Arzneimitteln
• nicht zusammen mit Milch, Nahrung oder Arzneimitteln, die Calcium oder andere zweiwertige Kationen enthalten
Etidronsäure
(Didronel®, Diphos®)
• Einnahme mit einem Glas Wasser
• mindestens zwei Stunden Abstand zu einer Mahlzeit
• zwei Stunden vor und nach Einnahme keine Nahrungsmittel mit Calcium, Eisen, Magnesium oder Aluminium (Mineralstoffpräparate, Antacida)
Ibandronsäure
(Bondronat®, Bonviva®)
• nüchtern mit einem Glas Leitungswasser (180 bis 240 ml) aufrecht sitzend oder stehend
• mindestens eine Stunde Abstand zu Nahrung, Getränken (außer Wasser) oder Arzneimitteln
• nach Einnahme mindestens eine Stunde nicht hinlegen
Pamidronsäure
(Aredia®)
• Verabreichung per Infusion
Risedronsäure
(Actonel®)
• morgens vor dem Frühstück
• mindestens 30 Minuten Abstand zu Nahrung, Getränken (außer Trinkwasser) oder Arzneimitteln
• Ausnahmefall zwischen den Mahlzeiten: mindestens zwei Stunden Abstand zu jeglicher Nahrung, Getränken (außer Trinkwasser) oder Arzneimitteln
• Ausnahmefall abends: mindestens zwei Stunden Abstand nach letzter Nahrungsaufnahme, mindestens 30 Minuten vor dem Zubettgehen
Tiludronsäure
(Skelid®)
• vor oder nach einer Mahlzeit mit einem Glas Wasser
• zwei Stunden vor und nach Einnahme keine Nahrungsmittel mit hohem Calciumgehalt, auch keine magenschützenden Antacida
Zoledronsäure
(Aclasta®, Zometa®)
• Verabreichung per Infusion

Die Bisphosphonate können in zwei Gruppen eingeteilt werden: die stickstofffreien Substanzen wie Etidronat und Clodronat und die stickstoffhaltigen und zumeist sehr potenten Substanzen wie Alendronat, Ibandronat, Risedronat und Zoledronat. Das Wirkprinzip der stickstoffhaltigen Bisphosphonate beruht auf der Hemmung der osteoklastären Knochenresorption (4). Wesentlicher Bestandteil des Wirkmechanismus ist anscheinend die Hemmung des Enzyms Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS). Dies führt zur Hemmung der Prenylierung niedermolekularer GTP-bindender Proteine in den Osteoklasten (5).

 

Auch bei Tumorerkrankungen, bei denen Bisphosphonate eingesetzt werden, kann deren Wirkung, zum Beispiel die Reduktion der Hypercalcämie oder die Hemmung der Metastasenbildung, auf eine verminderte Knochenresorption zurückgeführt werden. Bei Knochenmetastasen vermutet man, dass es über die Reduktion der Osteolyse im Knochen durch Bisphosphonate zur verminderten Freisetzung von im Knochen vorhandenen Zytokinen, etwa TGF-ϐ und IGFs, kommt. Dadurch entsteht ein ungünstigeres Milieu für die Tumorentwicklung (6).

 

Stickstofffreie Bisphosphonate können aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit Pyrophosphat (über das Enzym Typ-II-Aminoacyl-t-RNA-Synthase) in die Phosphatkette ATP-haltiger Metabolite eingebaut werden. Die entstehenden ATP-Analoga sind für die Zellen, insbesondere für die Osteoklasten, toxisch und führen zu einer Veränderung der Zellfunktion und zur Apoptose (6).

 

Die absolute Bioverfügbarkeit bei Bisphosphonaten ist sehr niedrig und liegt bei 0,6 bis 6 Prozent (7). Für Alendronat liegt sie zum Beispiel bei etwa 0,7 Prozent und bei Risedronat bei etwa 0,5 Prozent (8). Durch die Einnahme mit einer Mahlzeit oder auch durch die Interaktion mit polyvalenten Kationen (Komplexbildung) wird die ohnehin schon sehr geringe Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt zusätzlich verringert. Mögliche interagierende Metallionen sind vor allem Calcium, das in der Regel zusammen mit Vitamin D3 als Standardtherapie bei der Osteoporose gegeben wird, und Magnesium, das häufig bei nächtlichen Wadenkrämpfen auch in der Selbstmedikation eingenommen wird. Des Weiteren können Mineralstoffpräparate, die Magnesium, Calcium, Eisen, oder Zink enthalten sowie die in Antacida enthaltenen Kationen, unter anderem auch Aluminium, mit Bisphosphonaten interagieren. Diese Präparate werden von vielen Patienten eingenommen und häufig im Rahmen der Selbstmedikation erworben; hier besteht in der Apotheke ein hoher Beratungsbedarf.

 

Mechanismus

 

Bei dieser Interaktion handelt es sich um eine pharmakokinetische Interaktion, die zu einer verminderten Wirksamkeit der Bisphosphonate führen kann. Der Mechanismus dieser Interaktion ist noch nicht vollständig geklärt (3). Man geht von einer verminderten Absorption der Bisphosphonate durch Komplexbildung aus, da alle Bisphosphonate mit zwei- und dreiwertigen Metallionen stabile, schwer absorbierbare Komplexe bilden (9). Calcium- und Magnesiumionen sind auch in Nahrungsmitteln vorhanden. Daher muss bei dieser Interaktion auch die Komplexbildung mit Milchprodukten und Mineralwasser beachtet werden.

 

Relevanz und Maßnahmen

 

Diese Interaktion gehört zu den etablierten und wichtigen Interaktionen, obwohl ihre Dokumentation begrenzt ist (9). Die Interaktion ist als klinisch relevant einzustufen, da bereits die absolute Bioverfügbarkeit der Bisphosphonate sehr niedrig ist. Durch die gleichzeitige Einnahme von polyvalenten Kationen kann es zu einer Beeinträchtigung der Wirkung kommen (7). Eine Nahrungsaufnahme (gleichzeitig oder bis zu zwei Stunden vor der Arzneimitteleinnahme) senkt die Bioverfügbarkeit, zum Beispiel bei Tiludronat um 80 Prozent im Vergleich zur intravenösen Gabe oder Nüchterngabe (7).

 

Der Einfluss einer Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit ist am besten bei Alendronat und Risedronat untersucht. Wird Alendronat 30 bis 60 Minuten vor dem Frühstück eingenommen, sinkt die Bioverfügbarkeit um 40 Prozent im Vergleich zur Einnahme zwei Stunden vor dem Frühstück auf nüchternen Magen. Wird es zum Frühstück oder zwei Stunden danach verabreicht, sinkt die Bioverfügbarkeit sogar um 85 Prozent (7). Kaffee und Orangensaft verringern sie um 60 Prozent (7). Ähnlich sieht es bei Risedronat aus: Wird die Substanz eine Stunde vor dem Frühstück eingenommen, sinkt die Bioverfügbarkeit um 30 Prozent. Diese ist aber immer noch deutlich höher als bei Gabe 30 Minuten vor oder zwei Stunden nach dem Essen (7). Die höchste Bioverfügbarkeit ergibt die Verabreichung von Risedronat vier Stunden vor dem Frühstück (7).

 

Trotzdem wird in den Fachinformationen die Empfehlung gegeben, Alendronat und Risedronat 30 Minuten vor dem Frühstück oder auch anderen Arzneimitteln einzunehmen. Bei Ibandronat wird Nüchterneinnahme mit einer einstündigen Pause zu Nahrungs- oder auch Arzneimitteln gefordert, da bei diesem Zeitfenster die besten Resorptionsquoten erzielt wurden. Diese Einnahmehinweise lassen sich sicherlich auch mit einer erhofften besseren Compliance erklären. Bei allen Bisphosphonaten ist zu empfehlen, sie nüchtern, mit dem in der Fachinformation empfohlenen Zeitabstand zu Nahrung und Getränken einzunehmen, da dies den Einnahmemodalitäten der klinischen Studien entspricht.

 

Die Komplexbildung mit polyvalenten Kationen ist nur durch eine zeitliche Trennung der Einnahme zu verhindern (3, 9, 10). Müssen Antacida oder andere Präparate, die interagierende polyvalente Kationen enthalten, eingenommen werden, sollte die Einnahme laut Fachinformationen zwischen 30 Minuten bis einer Stunde nach der Einnahme der Bisphosphonate erfolgen. Die zeitlichen Abstände variieren in den Fachinformationen der einzelnen Wirkstoffe. Auch auf Nachfrage bei einigen Herstellern wurden unterschiedliche Angaben zum notwendigen Zeitabstand zur Vermeidung der Interaktion mit polyvalenten Kationen gegeben. Die unterschiedlichen Angaben lassen sich mit fehlenden Studien zu dieser Fragestellung erklären. Eine Übersicht der Einnahmeempfehlungen in den Fachinformationen gibt die Tabelle.

 

Weitere wichtige Hinweise bei der Einnahme der Bisphosphonate sind die Einnahme mit Wasser (am besten Leitungswasser), nicht mit Milch (Calcium), Orangensaft, Kaffee oder calcium- und magnesiumreichen Mineralwässern. Während und mindestens 30 Minuten (bis zu einer Stunde) nach der Einnahme sollte der Patient zudem eine aufrechte Haltung einnehmen, um Ösophagusschädigungen vorzubeugen.

 

Literatur bei den Verfassern

 

Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA

Jägerstraße 49/50

10117 Berlin

E-Mail: zapp(at)abda.aponet.de

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