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Natriumkanäle

Ionentransport im Dienst der Gesundheit

10.08.2015
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Von Heidi Schooltink / Zu viel Kochsalz ist ungesund, das weiß in Deutschland jedes Kind. Dennoch brauchen wir die im Natriumchlorid enthaltenen Ionen. Im Körper eines 70 kg schweren Menschen befinden sich insgesamt 100 g Natrium-Ionen. Diese spielen bei der Weiterleitung von Nervenimpulsen ebenso eine Rolle wie für den Wasser- und Elektrolythaushalt.

Wasser und Elektrolyte nimmt der Mensch täglich durch Getränke und Nahrung auf und scheidet sie mit Urin, Stuhl und Schweiß wieder aus. Zwischenzeitlich verteilen sich die Ionen im intra- und extrazellulären Raum. Die extrazelluläre Natrium-(Na+)-Konzen­tration wird von den Nieren gesteuert. Bei einem Na+-Überangebot erhöhen sie die Ausscheidung, bei einem Unterangebot werden Na+-Ionen dagegen zurückgehalten. 

Als physiologischer Normwert gilt eine Konzentration von 135 bis 145 mmol/l im Blut. Wenn der Körper zu viel Flüssigkeit und damit auch Elektrolyte verliert, zum Beispiel bei Fieber oder Durchfall, aber auch ­ bei einer Niereninsuffizienz kann der Wasser-Elektrolyt-Haushalt entgleiten – mit zum Teil lebensbedrohlichen ­Folgen.

 

Jenseits von akuten Ereignissen können genetisch bedingte Defekte an Na+-Kanälen schwere Erkrankungen auslösen, zum Beispiel bestimmte Epilepsieformen, Herzrhythmusstörungen und Schmerzsyndrome. Angesichts der breiten physiologischen Bedeutung von Na+-Kanälen ist es nicht verwunderlich, dass sie das Ziel (Target) zahlreicher Arzneistoffe, darunter Analgetika, Antiarrhythmika und Antiepileptika, sind. Aber auch etliche Tiergifte, zum Beispiel aus Kegelschnecken oder Kugelfischen, wirken über die Modulation dieser Ionenkanäle. Einige dieser Toxine dienen als Leitstrukturen für künftige Arzneistoffe.

 

Unterschiedlich verteilt

 

Jede Körperzelle ist von einer im Wesentlichen aus Phospholipiden bestehenden Doppelmembran umgeben. Diese Membran ist nur für Wasser und lipophile Moleküle durchlässig. Ionen und hydrophile Moleküle können die Membran nur mithilfe von Transportproteinen durchqueren, deren Öffnungszustand reguliert werden kann. Auf diese Weise kann die Zelle steuern, welche Stoffe sie aufnimmt und welche sie abgibt.

 

Durch die ungleichmäßige Verteilung von Ionen im Zytoplasma und im extrazellulären Raum entsteht ein elektrochemischer Gradient über der Membran. Intrazellulär ist die Kalium-(K+)-Ionenkonzentration, extrazellulär die Na+- und Chlorid-(Cl-)-Ionen größer. Die Zytoplasmaproteine im Zellinneren liegen als Polyanionen vor. Aus der Verteilung der beteiligten Ionen ergibt sich ein Ruhemembranpotenzial von etwa -70 Millivolt. Die in einem solchen ­Ionengradienten enthaltene Energie kann die Zelle für verschiedene Prozesse, zum Beispiel die Reizweiterleitung in Nerven und Muskeln, aber auch für die Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) nutzen. ATP dient als »Energiewährung der Zelle«; seine Spaltung liefert beispielsweise die Energie für den Aufbau von Makromolekülen und für die Muskelbewegung.

Transportproteine steuern Im- und Export

 

Bei den Ionentransportproteinen in den Zellmembranen unterscheidet man Pumpen und Kanäle (Abbildung 1A). Ein prominentes Beispiel für eine Ionenpumpe ist die Na+-K+-Pumpe, die unter Energieverbrauch (Spaltung von ATP) und entgegen dem Konzentrationsgradienten Na+-Ionen aus der Zelle hinaus und K+-Ionen hinein befördert. Kanäle leiten Ionen dagegen immer entlang ihres elektrochemischen Gradienten, das heißt in Richtung eines Konzentrations- beziehungsweise Ladungsausgleichs. Für diese Transportform (»erleichterte Diffusion«) wird keine Energie benötigt.

 

Viele Ionenkanäle lassen nur bestimmte Ionen passieren. Dies wird als Selektivität bezeichnet. Die meisten Kanäle sind im Ruhezustand geschlossen, für die Öffnung bedarf es eines externen Reizes.

 

  • Spannungsaktivierte Na+-Kanäle sind zusammen mit K+-Kanälen für die ­Bildung von sogenannten Aktions­potenzialen (Abbildung 1B) und damit für die Erregungsweiterleitung an Nerven und Muskelzellen verantwortlich.
     
  • Ligandenkontrollierte Ionenkanäle haben heterogene Funktionen. Dazu gehört die Weiterleitung von neuronalen Reizen an den Synapsen von Nervenzellen und die Reabsorption von Na+-Ionen in der Niere.

     

Spannungsgesteuerte Na+-Kanäle

 

Bereits 1952 entdeckten Hodgkin und Huxley, dass ein Na+-Einstrom in die Zelle das Membranpotenzial in Nerven und Muskeln verändert (Abbildung 1B). Ohne die Proteine zu kennen, entdeckten sie nur mithilfe von elektrophy­siologischen Untersuchungen bereits viele Eigenschaften von Na+-Kanälen. Dazu gehört die Na+-Selektivität, die Öffnung der Kanäle aufgrund von Spannungsänderungen und die schnelle Inaktivierung beziehungsweise das Schließen der Kanäle nach wenigen Millisekunden (1).

 

Heute können Forscher über Struktur-Funktions-Analysen die einzelnen Charakteristika den verschiedenen Strukturelementen des Transporters zuordnen. Spannungsgesteuerte Na+-Kanäle bestehen aus einem poren­bildenden Protein (α-Untereinheit) und zwei assoziierten Proteinen (β-Untereinheiten). Durch die Pore der α-Untereinheit können die Ionen die Zellmembran passieren. Das aus etwa 2000 Aminosäuren bestehende Protein lässt sich in vier Domänen unterteilen. Jede Domäne enthält sechs mem­brandurchspannende Segmente (S1 bis S6), die durch extra- und intrazelluläre Proteinschleifen (Loops) miteinander verbunden sind.

 

Löst ein Reiz ein Aktionspotenzial aus (Abbildung 1B), führt die dabei einsetzende Depolarisation der Membran zur Öffnung des »Activation gate« und damit zum Einstrom von Na+-Ionen. Bei der anschließenden schnellen ­Inaktivierung (1 bis 2 Millisekunden) wird das »Inactivation gate« blockiert. Diese schnelle Inaktivierung setzt trotz anhaltender Depolarisation ein. In diesem Zustand sind die Kanäle zunächst nicht wieder aktivierbar. Den aktivierbaren Status (Activation gate zu und Inactivation gate offen, Abbildung 2) erreichen sie erst nach einer Repolarisation der Membran (durch K+-Ausstrom).

 

Daneben gibt es auch eine langsame Inaktivierung. Möglicherweise kommt es dabei zu einem Kollaps der Pore (2).

 

Obwohl die Aktivität dieser Na+-Kanäle primär durch Spannungsänderungen gesteuert wird, haben auch Neurotransmitter wie Acetylcholin einen ­Einfluss. Sie aktivieren intrazelluläre ­Kinasen, die die α-Untereinheiten der Kanäle phosphorylieren. Dies kann je nach Rezeptortyp aktivierende oder ­inhibierende Effekte haben.

 

Mutierte Kanäle machen krank

 

Im menschlichen Körper kommen neun verschiedene α-Untereinheiten für spannungskontrollierte Na+-Kanäle (Nav1.1 bis Nav1.9, »v« für »voltage gated«) und vier β-Untereinheiten vor. Bisher gibt es keine Hinweise dafür, dass bestimmte β-Untereinheiten ­bevorzugt mit bestimmten α-Unter­einheiten assoziieren. Einzelne Sub­typen kommen in bestimmten Geweben gehäuft vor.

In elektrisch erregbaren Geweben wie Herz- oder Skelettmuskulatur sind Na+-Kanäle unverzichtbar für die Erregungsweiterleitung. Daneben finden sie sich aber auch auf elektrisch nicht erregbaren Zellen wie Astrozyten, Fibroblasten und auch Tumorzellen, wo sie Prozesse wie Phagozytose, Motilität und Aktivität der Na+-K+-Pumpe beeinflussen (4). Mutationen in Genen für Na+-Kanalproteine führen zu unterschiedlichen Erkrankungen (Channelopathien) – je nach Expressionsmuster und der aus der Mutation resultierenden Funktionsänderung, zum Beispiel Änderung der Spannungsabhängigkeit oder Störung der schnellen und langsamen Inaktivierung. Mutationen, die zum kompletten Funktionsverlust führen, sind weitaus seltener (1, 5).

 

Channelopathien manifestieren sich immer dort, wo der betroffene Na+-Rezeptor bevorzugt vorkommt: Mutationen im Gen für den Nav1.4 führen zu muskulären Erkrankungen (Tabelle 1). Periodische Paralysen sind durch episodisch auftretende Muskelschwächeanfälle gekennzeichnet. Bei der Paramyotonia congenita kommt es zu einer kälteinduzierten Muskelsteifigkeit und -schwäche. In beiden Fällen führen die Mutationen zu einer gesteigerten Kanalaktivität durch Störung der schnellen und/oder langsamen Inaktivierung (5). Die Dauer der muskulären Aktionspotenziale wird verlängert, was wiederum den K+-Transport stört.

 

Schwere und zum Teil lebensbedrohliche Herzrhythmus- und Reizweiterleitungsstörungen können die Folge sein, wenn das Gen für den Nav1.5 von einer Mutation betroffen ist (Tabelle 1). Bei Patienten mit Long-QT-Syndrom Typ III kommt es aufgrund einer gestörten Inaktivierung dieses Kanals zu verlängerten Aktionspotenzialen. Muta­tionen, die eine Erregungsleitungsstörung (Brugada-Syndrom) hervorrufen, reduzieren den maximal möglichen Na+-Einstrom durch eine erhöhte Tendenz der Kanäle zur langsamen Inaktivierung (6).

 

Mutationen in den Genen für Nav1.1, Nav.1.2 sowie für die β1-Untereinheit der Na+-Kanäle können unterschiedlich schwere Epilepsie-Erkrankungen auslösen. Bei der benigne verlaufenden ­Generalisierten Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+) treten bereits in der frühen Kindheit Fieberanfälle auf. Die später hinzukommenden Epilepsie-Episoden haben einen variablen Phänotyp. Beim Dravet-Syndrom (Severe myoclonic epilepsy of infancy) ist die psychomotorische Entwicklung meist schwer beeinträchtigt. Mehr als 100 verschiedene Mutationen konnten bisher im Gen für Nav1.1 nachgewiesen werden (7).

 

Auch das periphere Nervensystem (PNS) kann betroffen sein: Mutationen des Nav1.7 führen zu Schmerzerkrankungen. Bei der Erythromelalgie (Gefäßerkrankung mit Rötung, Schmerzen und Temperaturerhöhung der Haut) ist die Spannungsabhängigkeit des Kanals verändert. Dagegen ist bei der Paroxysmal extreme pain disorder die Kanal­inaktivierung gestört. Ein Fehlen funktionsfähiger Kanäle führt zu einem vollständigen Verlust des Schmerzempfindens (Congenital indifference of pain) (6).

Targets für große Wirkstoffgruppen

 

Verschiedene Arzneistoffe blockieren spannungsgesteuerte Na+-Kanäle (Tabelle 2). Klinisch werden sie als lokale Anästhetika, Antiarrhythmika und Antiepileptika eingesetzt. Während Lokalanästhetika und Antiarrhythmika an geöffnete Kanäle binden und Aktionspotenziale ­modulieren, sollen Antiepileptika die Generierung von schnell aufeinanderfolgenden Aktionspoten­zialen verhindern. Dies erreichen sie durch die Stabilisierung des inaktivierten Zustands des Kanals (Abbildung 2).

 

Herzrhythmusstörungen treten bei zahlreichen kardialen Erkrankungen auf. Die Beteiligung der Na+-Kanäle kann ähnlich wie bei den vererbbaren kardialen Myopathien auf unterschiedlichen Fehlfunktionen beruhen. Daher haben zwar alle Klasse-I-Antiarrhythmika den Nav1.5 zum Ziel, beeinflussen die Aktivität des Kanals aber unterschiedlich; danach teilt man sie in Klasse-IA-, -IB- und -IC-Antiarrhythmika ein (6). Alle derzeit verwendeten Medikamente binden nicht-selektiv an verschiedene α-Untereinheiten der Na+-Kanäle; daraus ergibt sich besonders bei systemischer Anwendung ein breites Nebenwirkungsspektrum. Dies schränkt die Möglichkeit einer Dosissteigerung zur Erhöhung der Wirksamkeit stark ein (8).

 

Auch bei der Verwendung von Lokalanästhetika kann es zu schweren Arrhythmien kommen. Daher suchen Forscher fieberhaft nach Subtyp-spezifischen Hemmstoffen.

 

Ebenfalls im Fokus der pharmazeutischen Forschung steht die Entwicklung Nav1.7-spezifischer Hemmstoffe zur Analgesie. Einige Hemmstoffe befinden sich bereits in klinischer Prüfung. Der Nav1.7-spezifische Inhibitor CNV1014802 wurde von der Food and Drug Administration (FDA) als Orphan-drug zur Behandlung von Trigeminusneuralgien klassifiziert, um die klinische Testung voranzutreiben (9).

Tabelle 1: Hauptvorkommen der α-Untereinheiten der spannungskontrollierten Na+-Kanäle und assoziierte Erkrankungen ­(Channelopathien)

α-Unter-einheit Haupt­vorkommen Channelopathien (Auswahl) Therapie
Nav1.1 Nav1.2 (Nav1.3) (Nav1.6) zentrales Nervensystem verschiedene Epilepsieformen, zum Beispiel Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus1, Dravet-Syndrom1 Familiäre hemiplegische Migräne2 Antiepileptika
Nav1.4 Skelettmuskel Paramyotonia congenita, Periodische Paralysen3 Carboanhydrase-Inhibitoren Lokalanästhetika Antiarrhythmika
Nav1.5 Herzmuskel Herzrhythmusstörungen (Long-QT-­Syndrom Typ III4, Brugada-Syndrom) Erregungsleitungsstörungen, zum Beispiel kongenitales Sick-Sinus-Syndrom Betablocker Antiarrhythmika (Mexiletin, Flecainid, K+-Kanalblocker) implantierbare Defibrillatoren Herzschrittmacher
Nav1.7 (Nav1.8) (Nav1.9) peripheres ­Nervensystem Schmerzsyndrome, zum Beispiel ­Erythromelalgie, Paroxysmal extreme pain disorder Lokalanästhetika Antiarrhythmika

() In diesen Genen konnten bisher keine oder nur in Einzelfällen krankheitsauslösende Mutationen nachgewiesen werden.
1) auch Mutationen in der β1-Untereinheit von Na+-Kanälen und in γ-Aminobuttersäure-(GABA)-Rezeptoren;
2) auch Mutationen in K+-Kanälen und in der Na+-K+-Pumpe;
3) auch Mutationen in Ca2+-Kanälen;
4) auch Mutationen in K+-Kanälen

Ligandengesteuerte Na+-Kanäle

 

Neben den spannungsgesteuerten Na+-Kanälen gibt es eine weitere gro­- ße Gruppe: Kanäle, die sich bei der ­Bindung eines Liganden öffnen und schließen. Diese Kanäle gehören zu verschiedenen Proteinfamilien. Im ZNS, PNS und Muskeln wirken Neurotransmitter wie Acetylcholin, Serotonin und Glutamat, aber auch ATP und zyklisches AMP (cAMP) als Liganden.

 

Bei den Kanälen handelt es sich ausnahmslos um Multimere, die sich wie die spannungsregulierten Kanäle aus verschiedenen Untereinheiten zusammensetzen. Diese wiederum kommen in verschiedenen Subtypen vor, die gewebespezifisch exprimiert werden und die Kationen-Selektivität entscheidend mitbestimmen. Auch in diesem Bereich zielt die Forschung auf die Entwicklung möglichst selektiver Arzneistoffe.

 

Raucherentwöhnung, Anästhesie, Antiemese: Das therapeutische Potenzial für Modulatoren dieser Rezeptoren ist immens. Derzeit werden sowohl Agonisten als auch Antagonisten bei verschiedenen Indikationen eingesetzt (Tabelle 3).

 

Verschiedene Erkrankungen sind mit Mutationen in den Genen für ligandenkontrollierte Na+-Kanäle assoziiert. Ist der nicotinische Acetylcholinrezeptor (NAchR) betroffen, können Frontallappenepilepsien oder ein myasthenes Syndrom die Folge sein. Hierbei führen Störungen der Signalübertragung zwischen Nerv und Muskel an der motorischen Endplatte zu einer individuell ausgeprägten Muskelschwäche. Dagegen handelt es sich bei der Myasthenia gravis um eine Autoimmunerkrankung, bei der der Körper Autoantikörper gegen den NAchR bildet.

Tabelle 2: Medikamente (Beispiele) mit spannungsgesteuerten Na+-Kanälen als Zielstrukturen

Arzneistoffgruppe, Arzneistoffe Wirkmechanismus Indikationen
Lokalanästhetika: Lidocain, Procain Bindung an geöffnete Kanäle Modulation von Aktionspotenzialen Schmerzausschaltung bei Operationen, Zahnbehandlungen und so weiter
Antiepileptika: Phenytoin, Lamotrigin, Carbamazepin1, Valproat, Topiramat2 Bindung an inaktivierte Kanäle Stabilisierung des inaktiven Zustands Verhinderung der Generierung schnell aufeinanderfolgender Aktionspotenziale verschiedene Epilepsieformen
AntiarrhythmikaBindung an geöffnete Kanäle Modulation von Aktionspotenzialen
Klasse IA: Quinidin, Procainamid, Disopyramid Hemmung des schnellen Na+-Einstroms Verlängerung des Aktionspotenzials Verlängerung der Refraktärzeit ventrikuläre Arrhythmien
Klasse IB: Lidocain, Phenytoin, Aprindin Verkürzung des Aktionspotenzials Verkürzung der Refraktärzeit ventrikuläre Tachykardien
Klasse IC: Flecainid, Propafenon Hemmung des schnellen Na+-Einstroms kein Effekt auf die Dauer des Aktionspotenzials (supra-)ventrikuläre Tachykardien, paroxysmales Vorhofflimmern

1) hemmt auch γ-Aminobuttersäure-(GABA)-Rezeptoren; 2) wird auch für die Migräneprophylaxe eingesetzt

ENaC reguliert den Salzhaushalt

 

Der trimere epitheliale Na+-Kanal ENaC (α-, β-, γ-Untereinheit) ist im Gegensatz zu den bisher besprochenen Kanälen ein konstitutiv offener Kanal. In den distalen Bereichen der Niere und im Darm ist er maßgeblich an der Rückresorption von Na+-Ionen beteiligt. Der Kanal befindet sich in der apikalen, dem Lumen der Nierenkanäle zugewandten Membran der Epithelzellen. Durch den Kanal treten Na+-Ionen in die Zellen ein und werden auf der basolateralen, den Gefäßen zugewandten Seite von der Na+-K+-Pumpe wieder aus den Zellen herausgepumpt, also rückresorbiert.

 

Volumenmangel oder eine Hyponatriämie aktivieren das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. Aldosteron fördert sowohl die Expression der ENaC (Zahl der Rezeptoren steigt) als auch deren Aktivität (Durchlässigkeit steigt).

 

Die Bedeutung des ENaC für den Salzhaushalt und den Blutdruck wird an zwei angeborenen Erkrankungen deutlich. Beim Liddle-Syndrom werden die β- und γ-Untereinheiten aufgrund einer Mutation nicht mehr ­abgebaut: Die Anzahl der Kanäle auf den Zellen steigt enorm. Dadurch wird vermehrt Natrium in den Organismus zurückgeschleust, was zu ausgeprägtem Bluthochdruck führt. Eine Hyperaktivität von ENaC wurde auch im Lungenepithel von Patienten mit Cystischer Fibrose (CF) nachgewiesen, was die Schleimbildung in der Lunge weiter verstärkt.

 

Umgekehrt können mutierte dysfunktionale ENaC im Rahmen eines Pseudohypoaldosteronismus zu einer schweren Volumenstörung mit Hyperkaliämie und Azidose führen.

 

ENaC-Inhibitoren wie Amilorid oder Triamteren werden heute als kaliumsparende Diuretika eingesetzt. Klinische Studien mit Amilorid bei CF-Patienten waren jedoch wenig erfolgreich. Derzeit werden weitere Hemmstoffe getestet. Vermutlich ist ENaC an vielen weiteren pulmonalen, vaskulär-renalen, gastrointestinalen und neuronalen Erkrankungen beteiligt (10).

 

Weitere vielversprechende Zielstrukturen für Medikamente sind die mit dem ENaC verwandten, ebenfalls ­Amilorid-sensitiven Acid-sensing Ion Channels (ASICs), die sich bei einer Absenkung des pH-Werts öffnen und bevorzugt im zentralen und peripheren Nervensystem vorkommen. Die physiologische Rolle dieser Kanäle ist bislang nicht vollständig verstanden, einige Subtypen sind aber an der durch eine Azidose ausgelösten Schmerzempfindung beteiligt. Beispielsweise werden die Schmerzen bei einer kardialen Ischämie auf die Öffnung von ASIC3 auf ­afferenten sympathischen Neuronen zurückgeführt. Zahlreiche etablierte Analgetika wie Ibuprofen und Acetyl­salicylsäure sowie Anästhetika wie ­Lidocain und Propofol wirken inhibitorisch auf verschiedene ASICs (11). Auch viele pflanzliche Analgetika, die in der traditionellen Medizin vieler Kulturen verwendet werden, wirken als ASIC-Antagonisten.

Tabelle 3: Ligandengesteuerte Na+-Kanäle als Zielstrukturen für Medikamente

Zielrezeptoren Wirkprinzip Medikamente (Beispiele) Indikationen
Nikotinischer
Acetylcholin-
Rezeptor (NAchR)
Agonist Carbachol Glaukom
depolarisierende Muskelrelaxantien: Suxamethonium Narkoseeinleitung bei nicht-nüchternen Patienten
Vareniclin Raucherentwöhnung
Antagonist nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien: Atracurium, Rocuronium Muskelrelaxierung bei Operationen und maschineller Beatmung
Serotonin-Rezeptor
(5-HT3)
Antagonist Tropisetron, Ondansetron Behandlung von Brechreiz bei Chemo- und Radiotherapien
AMPA2-Rezeptor Antagonist Perampanel Epilepsie
Kainat2-Rezeptor Antagonist Tezampanel Migräne, Angstzustände1
NMDA2-Rezeptor Antagonist Amantadin M. Parkinson
Memantin Alzheimer-Demenz
Ketamin Anästhetikum, Analgesie bei intubierten Schmerzpatienten, Depression*
Hyperpolarization-
activated cyclic nucleotide-gated-
(HCN)-4-Rezeptor
Antagonist Ivabradin chronische Angina Pectoris, chronische Herzinsuffizienz
Acid-sensing ion
channels (ASICs)
Antagonist Ibuprofen3, Acetylsalicylsäure3, Lidocain4, Propofol4 Analgetika
Epithelialer Na+-
Kanal (ENaC)
Antagonist Amilorid Bluthochdruck, Herzinsuffizienz

1) in (prä-)klinischer Erprobung
2) gehören zu den ionentropen Glutamatrezeptoren, benannt nach dem synthetischen Agonisten α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-Propionsäure (AMPA), dem Agonisten Kainatsäure (Kainat) und dem synthetischen Agonisten N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)
3) Als Hauptwirkmechanismus gilt die Hemmung der Prostaglandin-Synthese.
4) wirken auch auf andere Rezeptoren (Lidocain: spannungsgesteuerte Na+-Kanäle und Propofol: GABA-Rezeptoren)

Medikamente aus dem Waffenarsenal der Natur?

 

Das Gift zahlreicher Tiere wie Spinnen, Schnecken oder Schlangen enthält einen Cocktail aus verschiedenen Toxinen, die unter anderem die Aktivität von Na+-Kanälen beeinflussen. Bisher waren solche Toxine eher für negative Schlagzeilen wie Todesfälle durch Muschel- oder Fischvergiftung verantwortlich. Das könnte sich bald ändern – denn sie haben ein hohes therapeutisches Potenzial.

An spannungsgesteuerten Na+-Kanälen wirken diese Toxine über eine Bindung an die α-Untereinheiten als Kanalblocker, konstitutive Aktivatoren oder Gating modifiers. Das aus dem Kugelfisch stammende Tetrodotoxin blockiert verschiedene Kanalsubtypen. Die mittlere letale Dosis liegt bei oraler Aufnahme bei 0,33 mg/kg Körpergewicht, in subletalen Dosen eignet es sich möglicherweise als Analgetikum bei Schmerzpatienten. Das aus dem ­Eisenhut isolierte Aconitin öffnet dagegen Na+-Kanäle, was ebenfalls tödliche Folgen haben kann (12).

 

Die Komponenten des Gifts der Kegelschnecke greifen sowohl an liganden- als auch spannungsregulierten Na+-Kanälen an. Vielversprechende Kandidaten für neue Analgetika sind einige Conotoxine, die eine »Vorliebe« für bestimmte spannungsaktivierte neuronale Na+-Kanäle zeigen (13). Allerdings handelt es sich häufig um Peptide mit instabilen Disulfidbrücken, die im Körper durch Proteasen degradiert werden. Außerdem bindet kein Toxin ausschließlich an einen Kanal. Derzeit arbeiten viele Forschungsgruppen daran, die pharmakologischen Eigenschaften der Conotoxine zu verbessern und ihre Selektivität weiter zu erhöhen (8). Jedoch sind alle Na+-Kanal blockierenden Conotoxine noch in der präklinischen Erprobung.

 

Anders das ω-Conotoxin (Ziconotid), das spezifisch Ca2+-Kanäle hemmt: Es wird zur Behandlung schwerer chronischer Schmerzen eingesetzt (13).

 

Großes therapeutisches Potenzial haben auch Toxine, die mit relativ hoher Selektivität ASIC-Subtypen inhibieren. Insbesondere die aus dem Gift der schwarzen Mamba isolierten Mambalgine erweisen sich im Tierexperiment als gute Analgetika. Bei ähnlicher Effektivität haben sie verglichen mit Morphinen geringere Nebenwirkungen (Atemdepression) und lösen keine Toleranzentwicklung aus (14). /

Auf einen Blick

  • Spannungs- und ligandenkontrollierte Na+-Kanäle sind wichtige ­Zielstrukturen für Analgetika, Antiarrhythmika und Antiepileptika.
     
  • Aktuell auf dem Markt befindliche Medikamente interagieren mit mehreren Subtypen einer Kanalfamilie.
     
  • Zur Reduktion von unerwünschten Wirkungen ist die Entwicklung Subtyp-spezifischer Medikamente erforderlich.
     
  • Natürliche Toxine verschiedener Tierarten wirken als Antagonisten, Agonisten und Modulatoren von Na+-Kanälen und könnten künftig (in modifizierter Form) als Therapeutika eingesetzt werden.

Literatur 

  1. Catterall, W. A., Voltage-gated sodium channels at 60: structure, function and pathophysiology. J Physiol 590 (2012) 2577-2589.
  2. Catterall, W. A., Structure and function of voltage-gated sodium channels at atomic resolution. Exp Physiol 99 (2014) 35-51.
  3. Patino, G. A., Isom, L. L., Electrophysiology and beyond: Multiple roles of Na+ channel β subunits in development and disease. Neurosci Lett 486 (2010) 53-59.
  4. Black, J. A., Waxman, S. G., Noncanonical roles of voltage-gated sodium channels. Neuron 80 (2013) 280-291.
  5. George, A. L. Jr., Inherited disorders of voltage-gated sodium channels. J Clin Invest 115 (2005) 1990-1999.
  6. Remme, C. A., Wilde, A. A., Targeting sodium channels in cardiac arrhythmia. Curr Opin Pharmacol 15 (2014) 53-60.
  7. Catterall, W. A., Sodium channels, inherited epilepsy, and antiepileptic drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 54 (2014) 317-338.
  8. Catterall, W. A., Swanson, T. M., Structural basis for pharmacology of voltage-gated sodium and calcium channels. Mol Pharmacol (2015) pii: mol.114.097659.
  9. Bagal, S. K., et al., Recent progress in sodium channel modulators for pain. Bioorg Med Chem Lett 24 (2014) 3690-3699.
  10. Qadri, Y. J., Rooj, A. K., Fuller, C. M., ENaCs and ASICs as therapeutic targets. Am J Physiol Cell Physiol 302 (2012) C943-C965.
  11. Baron, A., Lingueglia, E., Pharmacology of acid-sensing ion channels – Physiological and therapeutical perspectives. Neuropharmacol. (2015) in press.
  12. Blumenthal, K. M., Seibert, A. L., Voltage-gated sodium channel toxins. Cell Biochem Biophys 38 (2003) 215-238.
  13. Knapp, O., McArthur, J. R., Adams, D. J., Conotoxins targeting neuronal voltage-gated ­sodium channel subtypes: potenzial anal­gesics? Toxins 4 (2012) 1236-1260. Holzgrabe, U., Schmitz, J., Conotoxine: Vom Nervengift zum Analgetikum. Pharm. Ztg. 157, Nr. 48 (2012) 28-35.
  14. Benarroch, E. E., Acid-sensing cation channels: structure, function and pathophysiologic implications. Neurology 82 (2014) 628-635.

Die Autorin

Heidi Schooltink studierte Biologie an der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule in Aachen. Dort wurde sie 1992 am Institut für Biochemie der Medizinischen Fakultät mit einer Arbeit über den he­patischen Interleukin-6-Rezeptor promoviert. Danach arbeitete sie am Deutschen Krebs­forschungs­zentrum in Heidelberg über rekom­binante Antikörper. Die Autorin ist seit 2002 als freiberuf­liche Wissenschaftsjournalistin und Lektorin tätig.

 

Dr. Heidi Schooltink

Theodor-Heuss-Weg 6

24211 Schellhorn

E-Mail: hschooltink@aol.com

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