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Interaktionen erkennen und vermeiden

12.08.2014
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Von Sven Siebenand, Eschborn / Interaktionen sind in der Apotheke das häufigste arzneimittel­bezogene Problem. Dabei gibt es verschiedene Formen der Wechselwirkung und unterschiedliche Schweregrade. Was sind typische Problemarzneistoffe und wie kann ein Interaktionsmanagement in der Apotheke aussehen?

Die Europäische Arzneimittelagentur EMA definiert den Begriff Arzneimittelinteraktion als eine Änderung entweder in der Pharmakodynamik und/oder Pharmakokinetik eines Wirkstoffs, die durch die zeitgleiche Einnahme eines anderen Arzneistoffs, durch Lebensmittel oder Genussmittel wie Tabak oder Alkohol hervorgerufen wird. 

 

»Die Wahrscheinlichkeit für Interaktionen wächst mit der Zahl gleichzeitig eingenommer Medikamente«, sagte Dr. Inga Leo-Gröning bei einer Fortbildungsveranstaltung der Landesapothekerkammer Hessen in Eschborn.

 

Wie die Apothekerin aus Bad Vilbel informierte, lässt sich die Zahl möglicher Interaktionen folgendermaßen berechnen: Die Anzahl der Wirkstoffe wird mit der um 1 reduzierten Anzahl der Wirkstoffe multipliziert. Das Produkt danach durch 2 geteilt. So gibt es zum Beispiel bei zwei eingenommen Wirkstoffen eine mögliche Interaktion, bei fünf Wirkstoffen schon zehn und bei zehn Wirkstoffen sage und schreibe 45 mögliche Probleme.

 

Neben der Anzahl eingenommener Arzneimittel wächst das Risiko für Interaktionen auch mit der Anzahl verschreibender Ärzte und der Anzahl an Apotheken, die den jeweiligen Patienten versorgen, so Leo-Gröning. Darüber hinaus erhöhen auch Risikofaktoren wie Leber- und Nierenfunktionsstörungen die Interaktionsgefahr. Die potenzielle Relevanz einer Interaktion sei häufig vorhersagbar. Damit seien unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Wechselwirkungen meist vermeidbar.

 

Interaktion schon vor der Gabe


Leo-Gröning nannte unterschiedliche Wege der Interaktion. So könne es bereits vor der Applikation zur Wechselwirkung kommen, etwa wenn Pheny­toin in intravenösen Dextroselösungen ausfalle oder Amphothericin in Kochsalzlösungen. Gentamicin und Betalaktam-Antibiotika wirkten zwar synergistisch, bei Mischung in einer Infusion oder Spritze komme es aber zur physiko- chemischen Inaktivierung. »Um einen Wirkungsverlust der beiden Antibiotika zu vermeiden, müssen sie getrennt gegeben werden«, sagte die Apothekerin.

Wichtiger für die Apothekenpraxis sind pharmakodynamische und -kinetische Interaktionen. Bei den pharmakodynamischen Wechselwirkungen greifen verschiedene Wirkstoffe in den gleichen Wirkmechanismus ein. Das kann zu additiven oder subtraktiven Effekten führen. »Die Vorhersage pharmakokinetischer Interaktionen ist oft schwieriger als bei pharmakodynamischen Interaktionen«, betonte Leo-Gröning. Dabei beeinflusst ein Arzneimittel Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung oder Ausscheidung eines anderen. Egal ob Absorption, Distribution, Metabolisierung oder Elimination: Pharmakokinetische Interaktionen sind in jeder Phase möglich.

 

Komplexbildung und pH-Wert-Senkung

 

Bei der Absorption nannte die Referentin zum Beispiel die Komplexbildung. Sucralfat, Milchprodukte, Antacida, Eisenpräparate und Mineralstoffe können beispielsweise die Resorption von Gyrasehemmern, Tetrazyklinen, L-Thyroxin und Entacapon vermindern. Ein anderer Weg der Interaktion bei der Aufnahme ist die Beeinflussung der Verweilzeit im Gastrointestinaltrakt. Wirkstoffe wie Metoclopramid und Domperidon können dadurch die Resorption anderer Medikamente verändern. Über eine pH-Wert-Senkung im Magen sorgen Antacida, H2-Rezeptorenblocker und Protonenpumpenhemmer dafür, dass zum Beispiel Azol-Antimykotika und HIV-Proteasehemmer schlechter resorbiert werden.

 

Zur Beeinflussung der Distribution kann es durch die Verdrängung von Arzneistoffen aus der Eiweißbindung durch Konkurrenz um die Bindungsstellen kommen. Dadurch erhöht sich der Anteil an freiem, nicht gebundenem Arzneistoff. Als klassisches Beispiel für diese Art der Interaktion nannte Leo-Gröning die Kombination von Phenprocoumon mit Acetylsalicylsäure (ASS). Bei gleichzeitiger Einnahme kommt es zu einer erhöhten Blutungsgefahr, weil Phenprocumon durch ASS aus der Plasmaeiweißbindung verdrängt wird. Darüber hinaus steigt die Blutungsneigung, weil ASS zusätzlich die Thrombozytenaggregation hemmt.

 

Enzyminduktion und -inhibition

 

Häufiger Grund für eine Interaktion ist die Beeinflussung des Metabolismus. In diesem Zusam­menhang kommt schnell die Cytochrom-P450-Enzym­familie ins Spiel. Auf der Website der In­diana University School of Medicine, http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/, gibt es eine ständig aktualisierte Liste mit Wirkstoffen, die Substrate, Inhibitoren oder Induktoren der unterschiedlichen Cytochrom-P450-Isoenzyme sind. Auch in der neuesten Ausgabe des Mutschler-Lehrbuchs findet sich auf den letzten Seiten eine solche Auflistung.

Wie Leo-Gröning erklärte, tritt der Effekt der Enzyminduktion durch Arzneistoffe nicht sofort ein, sondern erst nach Tagen bis Wochen. Denn der Induktor bindet an einen Transkriptionsfaktor und verstärkt die Expression des entsprechenden CYP-Gens. An Enzyminduktion sollte das pharmazeutische Personal bei der Einnahme von Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efa­virenz und Jonhanniskraut denken. Im Gegensatz dazu hat die Inhibition des Enzymsystems meist rasche Folgen, da die Interaktion in der Regel auf kom­petitiver Hemmung (reversibler Verdrängung) beruht. Enzyminhibition kann bei Azol-Antimykotika, Fluoxetin, Makro­lid-Antibiotika, HIV-Protease-Hemmern und Grapefruitsaft eine relevante Rolle spielen.

 

Unterschiede in der Metabolisierung ergeben sich auch durch die genetische Variabilität, sogenannte Polymorphismen. Leo-Gröning nannte vier verschiedene Metabolisierertypen: langsame Metabolisierer (LM), intermediäre Metabolisierer (IM), extensive (normale) Metabolisierer (EM) und ultraschnelle Metabolisierer (UM). Der jeweilige Status des Patienten könne heutzutage mithilfe einer Blutprobe bestimmt werden. Als Beispiele nannte sie die Biochips AmpliChip® CYP450 oder Gene Chip CYP450 Assay.

 

Auch bei der Elimination von Arzneistoffen sind Interaktionen möglich, zum Beispiel durch Änderung des pH-Werts des Urins. So kann es durch Alkalisierung des Urins zu einer verstärkten Rückresorption von Chinidin kommen. Auch die Hemmung der tubulären Sekretion durch Konkurrenz um die Bindungsstellen kann Interaktionen bedingen. Als Beispiel nannte die Apothekerin die Exkretionshemmung des Zytostatikums Methotrexat (MTX) durch Salicylate und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR).

Interaktionsklassen in der ABDA-Datenbank
1 schwerwiegende Folgen wahrscheinlich – kontraindiziert
7 schwerwiegende Folgen wahrscheinlich – in bestimmten Fällen kontra­indiziert (neu)
2 schwerwiegende Folgen möglich – vorsichtshalber kontraindiziert
8 gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (neu)
3 Überwachung beziehungsweise Anpassung nötig
4 in bestimmten Fällen Überwachung beziehungsweise Anpassung nötig
5 vorsichtshalber überwachen
6 in der Regel keine Maßnahmen erforderlich

Unterschiedliche Interaktionsklassen

 

Je nachdem wie der Interaktions-Check in der Computersoftware eingestellt ist, werden Interaktionen der ABDA-Datenbank mit unterschiedlicher Häufigkeit in der Apotheke angezeigt. Insgesamt gibt es acht Interaktionsklassen in der ABDA-Datenbank (siehe Kasten). »Lässt man sich alle Interaktionen anzeigen, erscheinen so viele Warnungen, dass der Anwender abstumpft und/oder die Gefahr des Ignorierens zunimmt«, warnte Leo-Gröning. Sie plädierte daher für eine sinnvolle Selektion und Einstellung des Interaktions-Checks. Auch sollte berücksichtigt werden, über welchen Zeitraum zwischen der bestehenden und der neu abzugebenden Medikation ein Check durchgeführt wird. Sinnvoll ist laut Leo-Gröning ein Zeitraum von sechs Monaten. Grundsätzlich sollte auch hinterfragt werden, ob der Patient die interagierenden Medikamente überhaupt einnimmt. Statt »Fami­lien-Kundenkarten« auszugeben, sei es besser, für jeden Patienten eine eigene Kundenkarte anzulegen.

 

Die Mitarbeiter der Apotheke sollten sich Gedanken machen, wer im Team eine Interaktionsmeldung bearbeitet, dokumentiert und bei Bedarf den Arzt kontaktiert. Fälle der Inter­aktionsklassen 1, 2 und 7 sollten immer mit dem Arzt abgesprochen werden, empfahl Leo-Gröning. Mit ihm könne eine Dosisanpassung, ein Präparatewechsel oder das Absetzen eines Interaktionspartners besprochen werden. In den leichteren Fällen der Inter­aktionswarnungen sei in der Regel eine Problem­lösung durch den Apotheker möglich. Denkbare Maßnahmen zur Vermeidung von Nebenwirkungen durch Wechselwirkungen könnten zum Beispiel die zeitlich getrennte Einnahme oder eine sorgfältige Kon­trolle von Parametern wie Blutdruck oder Blutzucker sein.

 

Das pharmazeutische Personal sollte vermeiden, Patienten durch den Interaktions-Check und die Beratung zu verunsichern. »Verwenden Sie Konjunktive und weiche Formulierungen, wenn Sie mögliche Folgen der Wechselwir­kungen beschreiben«, gab die Referentin einen Ratschlag, um die Therapieadhärenz der Patienten nicht zu gefährden. Besonders gut hinschauen sollte das pharmazeutische Personal immer bei Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite wie Theophyllin, Herzglykoside, Ciclosporin und Vit­amin-K-Antagonisten.

 

Interaktion mit Nahrungs- und Genussmitteln

Apropos Vitamin-K-Antagonisten: Vitamin-K-haltige Lebensmittel können bei Patienten, die diese einnehmen, zu einem Interaktionsproblem werden. Laut Leo-Gröning ist aber eine Restaurant-Portion Kohl pro Tag okay. Generell sei die Nahrung im Hinblick auf Interaktionen aber »gar nicht so ohne«. Als Beispiele zog Leo-Gröning den Einfluss von Milchprodukten und von Naringenin, vor allem in Grapefruit, heran.

 

MAO-Hemmer sollten laut der Referentin einen Monat abgesetzt sein, bevor Patienten wieder Käse essen. Beim Wein komme auf die Menge an: Mal ein Glas aktiviere, ständiger Konsum inhibiere dagegen das Cytochrom CYP2E1. Durch Rauchen werde wiederum zum Beispiel das Enzym CYP1A2 induziert, über das unter anderem das Bronchospasmo­lytikum Theophyllin abgebaut wird. Bei Rauchern ist die Theophyllin-Clearance damit deutlich erhöht, sodass sie eine höhere Dosis benötigen. Bei Rauchstopp muss diese dann reduziert werden, um Nebenwirkungen zu verhindern. /

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