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Insulin und GLP-1-Agonist

Zwei Substanzen, eine Spritze

14.08.2012
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Von Sven Siebenand, Königstein / Zukünftig könnte es eine Spritze geben, die sowohl Insulin glargin (Lantus®) als auch den neuen GLP-1-Agonisten Lixisenatid enthält. Doch bis es so weit ist, müssen sich Ärzte, Apotheker und Patienten noch ein wenig gedulden. Schneller erwartet Hersteller Sanofi-Aventis die Zulassung des neuen Wirkstoffs als Monopräparat.

Die Zulassungsunterlagen für Lixisenatid (voraussichtlicher Name Lyxumia) wurden bereits Ende des vergangenen Jahres bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA eingereicht. Wie Dr. Milan Novakovic von Sanofi-Aventis auf einer Pressekonferenz des Unternehmens in Königstein mitteilte, wird auch eine Zulassung in den USA und vielen anderen Ländern weltweit angestrebt.

Das Inkretinhormon GLP-1 ist ein natürlich vorkommendes Peptid, das innerhalb weniger Minuten nach einer Mahlzeit freigesetzt wird. Es hemmt die Glucagonsekretion aus den Alpha-Zellen der Bauchspeicheldrüse und stimuliert die Insu­linsekretion durch die Beta-Zellen des Pankreas. Als Inkretin-Analoga sind derzeit die Wirkstoffe Exenatid (Byetta®) und Liraglutid (Victoza®) auf dem Markt verfügbar. Exenatid gibt es auch in Form einer lang wirksamen Formulierung (Bydureon®).

 

Im Verlauf der Erkrankung reicht bei einigen Typ-2-Diabetikern die Injektion eines Basalinsulins nicht aus, um die Blutzuckerwerte, vor allem nach dem Essen, unter Kontrolle zu halten. Die Kombination aus einem kurz wirksamen GLP-1-Agonisten mit einem lang wirksamen Basalinsulin könnte dieses Problem beheben. Bereits im März 2012 erteilte die EMA dem Unternehmen Lilly die Zulassung für Byetta in Kombination mit allen Basalinsulinen. In diese Richtung will Novakovic zufolge auch Sanofi-Aventis. Die abendliche Gabe von Insulin glargin könnte zum Beispiel mit Lixisenatid, einem kurz wirksamen und einmal täglich zur Hauptmahlzeit zu injizierenden GLP-1-Agonisten, ergänzt werden. Das Molekül hat Ähnlichkeit mit Exendin-4, einem Polypeptid, das im Speichel der nordamerikanischen Gila-Krustenechse enthalten ist. Exenatid ist die biotechnologisch hergestellte Variante davon. Die Unterschiede zwischen Lixisenatid und Exenatid befinden sich am C-terminalen Ende der Peptidkette. Im Vergleich zu Exenatid fehlt bei Lixisenatid an einer Stelle die Aminosäure Prolin. Am Ketten­ende trägt dieses dafür sechs Lysin-Moleküle. Anders als humanes GLP-1 (Halbwertszeit 1 bis 2 min) ist dieses Molekül wie die anderen GLP-1-Agonisten so vor dem Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 geschützt. Die Halbwertszeiten von Exenatid und Lixisenatid ähneln sich mit 2,4 beziehungsweise 2,6 Stunden. Die Affinität von Exendin-4 zum GLP-1-Rezeptor ist dem humanen GLP-1 ähnlich, bei Lixisenatid ist diese vierfach erhöht. Daraus ergibt sich, dass Exenatid (außer die lang wirksame Formulierung) zweimal täglich und Lixisenatid nur einmal täglich zu applizieren ist.

 

In Studien erzielte eine Kombinationstherapie mit Lixisenatid gute Ergebnisse. GETGOAL Duo 1 etwa ist eine randomisierte, multizentrische Doppelblindstudie, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lixisenatid in Kombination mit Insulin glargin und oralen Antidiabetika (meist Metformin) im Vergleich zu Placebo untersuchte. Während einer zwölfwöchigen Startphase wurden knapp 900 Patienten erstmals mit Insulin glargin behandelt. Dieses wurde so titriert, das ein Zielwert von 80 bis 100 mg/dl bei der Nüchternglucose erreicht wurde. Im Anschluss erhielten 446 Patienten mit einem HbA1c-Wert von über 7 Prozent (trotz eingestellter Nüchternwerte) über 24 Wochen entweder einmal täglich 20 µg Lixisenatid oder Placebo, wobei die Behandlung mit Metformin und titriertem Insulin glargin fortgesetzt wurde. Die Ergebnisse: Während der Startphase mit Insulin glargin sank der HbA1c-Wert im Durchschnitt von 8,6 Prozent auf 7,6 Prozent. Die zusätzliche Gabe von Lixisenatid führte zu einer weiteren signifikanten HbA1c-Senkung auf einen Mittelwert von etwa 7 Prozent nach 24 Wochen im Vergleich zu 7,3 Prozent bei den Patienten der Placebogruppe. Zudem kam es – nach standardisiertem Frühstück – unter Lixisenatid zu einem signifikant verbesserten Blutzuckerwert zwei Stunden postprandial. Im Mittel lag der Unterschied im Vergleich zu Placebo bei knapp 57  g/dl (3,16 mmol/l). Wenig überraschend für die Gruppe der GLP-1-Agonisten zeigten sich auch unter Lixisenatid Übelkeit und Erbrechen als wichtigste Nebenwirkung.

 

In der GETGOAL-X-Studie haben Forscher Exenatid mit Lixisenatid bei mehr als 600 Typ-2-Diabetikern, bei denen Metformin allein nicht zur Normalisierung der Blutzuckerwerte ausreichte, verglichen. Nach 24 Wochen senkten beide Wirkstoffe den HbA1c-Wert annähernd gleich stark (-0,96 versus -0,79 Prozent).

 

Wie Novakovic erklärte, liegt der Fokus bei Lixisenatid eindeutig auf der Kombinationsmöglichkeit mit Basalinsulin. Man arbeite an einem Präparat, dass sowohl Insulin glargin als auch Lixisenatid enthält. Patienten müssten sich dann nur noch einmal spritzen. Details wollte Novakovic jedoch noch nicht äußern. Es bleibt also spannend, was sich hier in den kommenden Jahren tun wird. / 

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