Systemerkrankung voller Rätsel

Am weitaus häufigsten ist die Lunge betroffen. Da die Sarkoidose die häufigste Erkrankung des Lungengerüstes überhaupt ist, verwundert es nicht, dass die Patienten meist mit pulmonalen Symptomen wie Husten, Luftnot oder Thoraxschmerzen den Arzt aufsuchen. Daher wird die Diagnose auch überwiegend von Lungenfachärzten gestellt. Fast bei der Hälfte aller Fälle werden die Granulome als Zufallsbefund bei asymptomatischen Patienten entdeckt. Die Untersuchung, die üblicherweise zur Diagnose führt, ist ein Röntgenbild der Lunge, das beispielsweise vorsorglich vor einer Operation aufgenommen wird. Dort fallen dann dem Röntgenarzt große Lymphknoten in den Lungen auf.

Die außen, an beiden Seiten der Hauptbronchien gelegenen, zum Teil erheblichen Vergrößerungen der Lymphknoten bezeichnet man als bihiläre Lymphadenopathie. Diese ist so etwas wie das »Markenzeichen« der Sarkoidose. Dennoch ist es keineswegs so, dass sich die Erkrankung immer gleichartig präsentiert. Vielmehr gibt es ausgesprochen vielfältige Erscheinungsbilder. Bis heute ist nicht klar, warum sich die Sarkoidose von Mensch zu Mensch so sehr unterscheiden kann. Trotz der verschiedenen Ausprägungen lässt sie sich in mehrere Kategorien einteilen. Die wichtigsten Unterscheidungen sind die Verlaufsform – akut oder schleichend chronisch – und die Frage, welche Organe betroffen sind.

Akut oder chronisch

Typischerweise beginnen die akuten Formen der Sarkoidose plötzlich mit Gewichtsverlust, Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Nachtschweiß oder subfebrilen Temperaturen. Im Blut sind Entzündungsparameter messbar. Speziell die Konzentration an Interleukin-2-Rezeptoren (sIL-2R) ist häufig stark erhöht.

Sucht ein Patient den Arzt mit Fieber, Gelenkschmerzen, bevorzugt in den Fußgelenken, und bestimmten klassischen Hautveränderungen auf, die an größere flächige blaue Flecken erinnern, spricht dies für ein Löfgren-Syndrom. Dabei handelt es sich um die häufigste Unterform der akuten Form der Sarkoidose. Obwohl das Löfgren-Syndrom eindrucksvoll in seiner Ausprägung ist, heilt es oftmals ohne Therapie aus.

Ein sehr häufiges Symptom sind Hautveränderungen, insbesondere das typische Erythema nodosum. Die roten schmerzhaften Knoten in der Haut, bei denen das Hautgewebe spürbar verdichtet ist, treten sehr frühzeitig auf, verschwinden aber meist innerhalb von einem bis zwei Monaten wieder. Für den Verlauf sind sie nicht relevant.

Bei Patienten mit akuter Sarkoidose sind neben der Lunge oft noch weitere Organe betroffen, insbesondere Leber, lymphatische Organe, Milz oder Knochenmark. Ist die Milz nicht betroffen, heilen akute Verlaufsformen häufig auch spontan innerhalb weniger Monate aus. Tritt dann ein Rezidiv auf, manifestiert es sich meistens wieder mit akuten Symptomen.

Die chronische Form ist durch einen schleichenden Verlauf gekennzeichnet und mit Medikamenten häufig schlecht zu beeinflussen. Die chronische Sarkoidose ist eine ernste Erkrankung, besonders wenn Herz oder Gehirn betroffen sind oder das Lungengerüst durch die Erkrankung schleichend zerstört wird. Die gefürchtete Herzbeteiligung ruft potenziell lebensbedrohliche Rhythmusstörungen hervor. Eine Nierenbeteiligung äußert sich in einer Störung des Calciumstoffwechsels mit erhöhten Calciumkonzentrationen im Blut. Ohne Therapie kann dies zum Nierenversagen führen.

Die Sarkoidose kann in jedem Lebensalter auftreten, die Diagnose stellen Ärzte jedoch typischerweise bei jungen Erwachsenen zwischen 20 und 40 Jahren. Dabei erkranken Frauen und Männer etwa gleich häufig. Interessanterweise spielt die ethnische Herkunft eine wichtige Rolle. Schwarze, die in westlichen Industrienationen leben, haben generell ein erhöhtes Risiko und erkranken häufiger schwer mit therapierefraktären Krankheitsverläufen. Die Hintergründe für diese ethnischen Unterschiede sind nicht bekannt, auch wenn eine genetische Ursache als sehr wahrscheinlich gilt. Auch lässt das Auftreten einer Sarkoidose bei mehr als einem Familienmitglied an genetische Ursachen denken. Bisher ist jedoch weitgehend unklar, welche Gene dabei eine Rolle spielen könnten.

Ähnlichkeiten zur Tuberkulose

Auch über die Ursache der Erkrankung weiß man trotz jahrzehntelanger intensiver Forschung noch wenig. Klar ist jedoch, was nach der eigentlich auslösenden Ursache kommt. Bestimmte Zellen des Immunsystems, die CD4-Helferzellen – also T-Zellen, die Immunreaktionen vermitteln – werden aktiviert und es entstehen kleine runde Knötchen im betroffenen Gewebe. Diese Granulome haben größte Ähnlichkeit mit entsprechenden Veränderungen bei der Tuberkulose.

Granulome enthalten sogenanntes Granulationsgewebe. Dieser Gewebetyp entsteht normalerweise bei entzündlichen Verletzungen oder Entzündungen im Gewebe und dient der Wundheilung. Aufgereiht wie in einer Mauer »sitzen« Lymphozyten, Monozyten, Mastzellen und Fibroblasten um ein Zentrum aus Makrophagen, Epithelzellen und mehrkernigen Riesenzellen herum. Bei der Tuberkulose befinden sich in diesem Zentrum zudem die auslösenden Mykobakterien.

Bei der Sarkoidose konnte bislang kein Erreger in den Granulomen entdeckt werden. Woher kommen sie also, und was löst diesen sichtlich vorhandenen Wundheilungsprozess aus? Eine klare Antwort gibt es noch nicht, aber einige Hypothesen. Mit modernen Technologien können Molekularbiologen zeigen, dass die immunologischen Zellen (CD4+) bei der Sarkoidose auf ein – bisher unbekanntes – spezifisches Antigen reagieren. Es wurde sogar versucht, das »Pferd von hinten aufzuzäumen« und aus den Rezeptoren der immunologischen Zellen auf den genetischen Code des verursachenden Moleküls zu schließen. Bisher jedoch ohne Erfolg.

In einer groß angelegten epidemiologischen Untersuchung zur Ätiologie der Sarkoidose, der ACCESS-Studie, haben amerikanische Wissenschaftler 700 Sarkoidose-Patienten und fast 30.000 ihrer Angehörigen untersucht (1). Noch ist die Datenauswertung nicht vollständig abgeschlossen, aber bisher konnte kein einzelner Faktor, Genort oder eine spezifische Substanz isoliert werden, die maßgeblich zur Entstehung der Erkrankung beiträgt. Vermutet wird ein Zusammenhang mit einem Agens aus der Umwelt oder einem mikrobiologischen Erreger.

Erstaunlicherweise legen Erkrankungszahlen aus New York nahe, dass die Exposition gegenüber dem beim Einsturz des World Trade Centers entstandenen Staub das Risiko für die Entwicklung einer Sarkoidose deutlich erhöht (2). Im Jahr nach der Katastrophe stieg die jährliche Inzidenz auf 86/100.000 Fälle an, in den folgenden vier Jahren blieb sie bei 22/100.000. In den 15 Jahren vor der Katastrophe lag sie jedoch nur bei 15/100.000.

Mykobakterien im Visier

Unzählige Mikroorganismen, allen voran die Familie der Mykobakterien, wurden als mögliche Ursache der Sarkoidose angeschuldigt. Unterfüttert wird die mikrobielle Hypothese durch die Beobachtung, dass die Erkrankung nach Herz- und Knochenmarkstransplantation auf den Empfänger übertragen wird.

Die auffallende histologische Ähnlichkeit zwischen der Infektionskrankheit Tuberkulose und der Sarkoidose hat viele Forscher verleitet, gerade nach diesen Erregern zu suchen. Mittels modernster Technologie ist es in einigen Fällen auch gelungen, »genetische Fußabdrücke« von Mykobakterien zu sichern. Allerdings gab es auch ausreichend negative Ergebnisse. Interessant ist, dass sich bei auffällig vielen Sarkoidose-Patienten so genannte L-Formen von Mykobakterien nachweisen lassen. Dies sind natürlich vorkommende Spontanmutanten von Bakterien, die keine Zellhülle tragen, sich jedoch komplikationslos anzüchten und vermehren lassen. Welche Bedeutung diese Mutanten tatsächlich haben, ist noch unklar.

Die anderen Kandidaten aus dem Bereich der Mikrobiologie, die von den Wissenschaftlern als möglicherweise bedeutend eingeschätzt werden, sind Propionibakterien. Diese typischen Hautbewohner können beispielsweise Akne auslösen, Auch Herpesviren stehen auf der Liste möglicher Verursacher.

Stadieneinteilung und Prognose

Die Diagnose stellt der Arzt anhand der typischen Hautveränderungen und Lymphknotenvergrößerungen sowie zwingend durch den Nachweis der Sarkoidose-Knötchen im Gewebe. Am einfachsten gelingt dies aus der Bronchialschleimhaut, üblicherweise bei einer Lungenspiegelung (Bronchoskopie).

Ist die Erkrankung durch die Gewebeuntersuchung zweifelsfrei nachgewiesen, wird nach möglichen Organbeteiligungen gefahndet. Es gibt keinen generellen Marker oder Verlaufsparameter, der es erlaubt, den Schweregrad und weiteren Verlauf vorherzusagen. Dennoch hat sich eine radiomorphologische Stadieneinteilung des Lungenbefalls etabliert. Doch auch daraus lässt sich nicht unbedingt ablesen, wie die Erkrankung verlaufen wird. Sie gibt den Ärzten aber einige Hinweise im Rätseldschungel der Sarkoidose. Wie die Erkrankung je nach Befallsmuster und Zeichnung im Röntgenbild oder in der Computertomografie eingeteilt wird und wie groß die Chance einer Spontanheilung ist, zeigt die Tabelle 2.

Etwa die Hälfte der Patienten hat bei Diagnosestellung ein radiologisches Stadium I mit den typischen Lymphknotenvergrößerungen, die sich bei zwei Drittel der Patienten in den ersten drei Jahren wieder zurückbilden. Bei einem Drittel wird ein radiologisches Stadium II diagnostiziert, von denen auch etwa zwei Drittel relativ folgenlos ausheilen. Die anderen Patienten entwickeln häufig einen chronischen oder gar progressiven Verlauf. Im Stadium III liegt die Chance für einen gutartigen Verlauf unter einem Drittel.

Neben dem radiologischen Lungenbefund ist für den Verlauf entscheidend, welche Organe von der Sarkoidose betroffen sind. Von den inneren Organen ist dies typischerweise die Leber. Eine Beteiligung von Herz oder Nieren ist zwar deutlich seltener, hat jedoch überwiegend ernste, potenziell lebensbedrohliche Konsequenzen.

Glucocorticoide im Vordergrund

Kurz gesagt: Die Sarkoidose ist eine Erkrankung, die bei mehr als der Hälfte der Patienten folgenlos ausheilt, bei chronischem Verlauf mit Organbeteiligung aber zum Teil schwierig zu behandeln ist. Daher stellt sich dem Arzt zunächst die Frage, ob er überhaupt eine Behandlung einleiten muss. Dafür gibt es weitgehend klare Indikationen: Ein Patient mit pulmonaler Sarkoidose wird nur dann behandelt, wenn zunehmende Beschwerden wie Husten, Kurzatmigkeit oder Thoraxschmerzen auftreten, sich die Lungenfunktion progressiv verschlechtert, gemessen an einem Abfall der Vitalkapazität (minus 15 Prozent), der totalen Lungenkapazität (minus 10 Prozent) oder der Diffusionskapazität (minus 20 Prozent), oder die radiologischen Veränderungen einen deutlichen Hinweis auf einen Lungengerüstumbau ergeben.

Sind andere Organe angegriffen, zum Beispiel Augen, Herz, Gehirn oder Nieren, sowie bei verändertem Calciumstoffwechsel ist eine Therapie immer angezeigt, auch wenn die Beschwerden nur gering sind. Leiden die Patienten unter starker Allgemeinsymptomatik wie Müdigkeit, Fieber, Schwäche oder sind die Gelenke oder das periphere Nervensystem erheblich betroffen, entscheidet sich der Arzt gemeinsam mit dem Patienten je nach Ausprägung der Beschwerden ebenfalls für eine Therapie.

Die klassische Therapie besteht in der Gabe von Glucocorticoiden. Deren gute Wirksamkeit bei der Sarkoidose erklären sich die Wissenschaftler folgendermaßen: Es ist bekannt, dass mononukleäre Phagozyten und T-Lymphozyten bei der Pathogenese der Erkrankung eine zentrale Rolle spielen. Über den Steroidrezeptor führen Glucocorticoide zu einer Modulation der Gentranskription und beeinflussen so beide Zelltypen nachhaltig. Die Inhibition des Transkriptionsfaktors Nuclear factor kappa B (NFκB) führt letztlich zu einer Suppression der klassischen proentzündlichen Botenstoffe. Bei der Sarkoidose sind dabei unter anderem der Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-α), Interleukin-1 und -2 sowie Interferon-gamma von Bedeutung.

Dass Glucocorticoide in den meisten Fällen die gewünschte Wirkung zeigen, steht außer Frage. Unklar ist jedoch die optimale Dosierung. Üblicherweise wird die Therapie mit relativ hohen Dosen (Prednisolon 0,5 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht peroral einmal täglich) über vier bis sechs Wochen eingeleitet. Normalerweise spricht der Patient nach zwei bis vier Wochen an. Dann reduziert der Arzt die Dosierung schrittweise (um 5 bis 10 mg alle vier bis acht Wochen), bis eine Erhaltungsdosis erreicht ist (10 bis 15 mg/Tag), die wenigstens sechs bis acht Monate verabreicht werden sollte, um Rückfälle zu vermeiden. Diese treten bei mehr als der Hälfte der Patienten als symptomatische Rückfälle auf, wenn die Therapie frühzeitig beendet wird. Bei ZNS-, Herz- oder Augenbeteiligung sind höhere Anfangsdosen (Prednisolon 80 bis 100 mg/Tag) gerechtfertigt.

Die akuten Symptome sprechen auf Glucocorticoide sehr gut an. Jedoch gibt es bisher keine Langzeituntersuchungen, die belegen, dass eine Langzeitgabe tatsächlich die Progression der Erkrankung verlangsamt oder einer Zerstörung des Lungengewebes effektiv vorbeugt. Angesichts der Nebenwirkungen einer längeren Glucocorticoid-Einnahme ist dies aber von erheblicher Bedeutung. Einige Wissenschaftler geben zu bedenken, dass Glucocorticoide die zelluläre Wundheilung verlängern und sogar den Krankheitsverlauf prolongieren könnten.

Alternativen gefragt

Bei etwa 5 bis 10 Prozent der Patienten gelingt es nicht, die Krankheit mit Glucocorticoid-Dosen zu kontrollieren, die unterhalb der Cushing-Schwelle liegen. Wenn die Steroide nicht ausreichend wirken, zu hohe Erhaltungsdosen nötig sind oder die erforderliche Gesamttherapiedauer zu lang ist, weichen Ärzte auf Alternativen oder Kombinationen aus. Üblicherweise sind dies Methotrexat, Cyclophosphamid, Azathioprin, Cyclosporin oder TNF-α-Antagonisten. Problematisch ist, dass es für diese Medikamente keine größeren klinischen Studien gibt, die deren Wirksamkeit bei Sarkoidose eindeutig belegen.

In Deutschland ist die Kombination von Azathioprin (2 mg/kg KG, maximal 200 mg/Tag) oder Methotrexat (10 bis 15 mg/Woche) mit Prednisolon gebräuchlich. Wird damit kein ausreichender Therapieerfolg erzielt, können die drei Wirkstoffe auch kombiniert werden. Eine Alternative zur Tripeltherapie ist die zusätzliche Gabe eines TNF-α-Antagonisten (Etanercept oder Infliximab) zu Prednisolon. Eine amerikanische Studie zeigte einen positiven Einfluss von Infliximab auf Lungenfunktion und Hautveränderungen; die Daten reichten für eine Zulassung bei der FDA jedoch nicht aus. Daher ist der Arzneistoff für die Therapie der Sarkoidose nicht zugelassen und der behandelnde Arzt muss die Kostenübernahme jeweils mit der Krankenkasse des Patienten aushandeln.

Eine Therapie mit Cyclophosphamid und Prednisolon nach dem Austin-Schema (alle vier Wochen 500 mg bis 1 g Cyclophosphamid) kommt nur bei sehr hoher unkontrollierter Entzündungsaktivität infrage. Bei fortschreitender Zerstörung des Lungengewebes bleibt als Ultima Ratio die Lungentransplantation.

Eine besondere Situation stellt der häufiger auftretende, zum Teil sehr quälende unproduktive Husten dar. Dieser ist mit inhalativen Glucocorticoiden oft gut zu therapieren. Eine Alternative bietet die systemische Therapie mit Pentoxifyllin. Der schwache Phosphodiesterase-Hemmer unterdrückt die Freisetzung proinflammatorischer Botenstoffe wie TNF-α und Interleukin-6. Die empfohlene Dosis von 25 mg/kg KG wird jedoch aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen oft nicht erreicht.

Fazit: Die Sarkoidose ist nach wie vor eine Erkrankung, die Ärzten und Wissenschaftlern Rätsel aufgibt. Bis heute ist nur wenig über die Ursache bekannt. Obwohl es auch fatale Verläufe gibt, heilt die Erkrankung bei mehr als der Hälfte der Patienten folgenlos aus. Warum sie bei einigen einen chronischen Verlauf nimmt und dann mitunter schwierig zu behandeln ist, ist ebenfalls eine ungelöste Frage.

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Newman, L. S., et al., A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2004) 1324-1330.

Izbicki, G., et al., World Trade Center »sarcoid-like« granulomatous pulmonary disease in New York City Fire Department rescue workers. Chest 131, Nr. 5 (2007) 1414-1423.

Talmadge, E. K., Clinical manifestations and diagnosis of sarcoidosis. Uptodate 17. Jan. 2009.

Carola Seifart studierte Medizin und fertigte ihre Dissertation am Universitätsklinikum der Philipps-Universität Marburg an. Nach der Promotion 1997 arbeitete sie in Marburg als Teilprojektleiterin der klinischen Forschergruppe zur Erforschung zellulärer Reaktionsmechanismen chronischer Atemwegserkrankungen, absolvierte Forschungsaufenthalte an der Pennsylvania State University, USA, und am Netherlands Cancer Institut, Amsterdam. Dr. Seifart ist Fachärztin für Innere Medizin sowie für Lungen- und Bronchialheilkunde. Seit 2001 arbeitet sie als wissenschaftliche Mitarbeiterin am Zentrum für Innere Medizin, Schwerpunkt Pneumologie, des Universitätsklinikums Marburg und absolvierte zudem ein Aufbaustudium Health Care Management. Dr. Seifart erhielt mehrfach Stipendien und Preise für ihre Arbeiten.

Privatdozentin Dr. Carola Seifart

Universität Gießen und Marburg

 Standort Marburg

Zentrum für Innere Medizin

SP Pneumologie

E-Mail: seifart(at)med.uni-marburg.de

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