Der Biologie des Tumors auf der Spur |
 | 30.07.2014 11:01 Uhr |
Von Hannelore Gießen, München / In der Onkologie herrscht Aufbruchstimmung. Vor allem die Erkenntnisse der Molekularbiologie finden zunehmend ihren Weg ans Krankenbett. Viele Patienten profitieren bereits von einer gezielten, weniger toxischen Therapie, wie auf dem europäischen Krebskongress deutlich wurde.
»Bei bestimmten Tumoren ist heute die Analyse des kompletten Genoms in die klinischen Abläufe eingebunden«, sagte Professor Dr. Christof von Kalle bei einer Pressekonferenz zum Kongress Anfang Juli in München. Das Tumorerbgut sei die wichtigste Informationsquelle für eine individuelle Therapie, erläuterte der Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg. Das gesamte menschliche Erbgut kann heute innerhalb weniger Tage analysiert werden, um in Krebszellen des Patienten Abweichungen gegenüber gesundem Gewebe zu entdecken und darauf die Therapie auszurichten.
Bestmögliche Therapie dank Genanalyse
Eine molekulargenetische Untersuchung des Tumors sei besonders sinnvoll bei jüngeren Patienten unter 50 Jahren, deren Erkrankung bei einer Metastasierung meist dramatisch rasch fortschreite, so von Kalle. »Wir bieten diese Untersuchung besonders auch pädiatrischen Patienten an, die ein Rezidiv erleiden«, führte der Wissenschaftler aus. Drei Viertel aller Tumorerkrankungen bei Kindern können heute geheilt werden, doch dem übrigen Viertel stehen meist nur wenige Therapieoptionen offen. Ziel der kürzlich gestarteten INFORM-Studie ist es, bei allen Kindern, deren Krebs zurückgekehrt ist, nach einem Medikament zu suchen, das genau zu ihrem Tumor passt und mit dem eine gezielte Behandlung möglich ist.
»Wie eine Zelle entartet und sich ein Tumor entwickelt, wird durch die Entschlüsselung der menschlichen Erbinformation besser verstanden«, sagte Dr. Sven Diederichs, Leiter der Helmholtz-Hochschul-Nachwuchsgruppe Molekulare RNA-Biologie und Krebs am DKFZ. Lange war unklar, weshalb nur 2 Prozent des menschlichen Genoms tatsächlich Baupläne für Proteine enthalten, während 98 Prozent keine Bauplaninformationen tragen Dieser große Teil des Erbguts wurde zunächst als Junk-DNA, also Müll-DNA bezeichnet, da keine Genprodukte für diese Sequenzen bekannt waren. Gleichwohl wird ein großer Teil des menschlichen Genoms – zwischen 70 und 90 Prozent – in RNA umgeschrieben. Offenbar erfüllt also auch diese nicht codierende RNA im Organismus wesentliche Aufgaben.
Die Heidelberger Wissenschaftler konnten nun eine Verbindung zwischen nicht-codierender RNA und dem Fortschreiten von Lungenkrebs herstellen. »Die von uns entdeckte RNA MALAT1 ist mit der Entwicklung von Metastasen beim Lungenkrebs assoziiert«, erläuterte Diederichs. Lungenkrebs ist die Krebsart mit den meisten Todesopfern weltweit; die meisten Patienten sterben an Tochtergeschwulsten und nicht am primären Tumor.
Mit einer neu entwickelten Technik konnten die Wissenschaftler Lungenkrebszellen herstellen, die nicht mehr über die RNA MALAT1 verfügen. So stellten sie fest, dass MALAT1 für die Wanderung von Lungenkrebszellen und das Entstehen von Metastasen essenziell ist. MALAT1 könnte also eine wichtige Zielstruktur für neue Wirkstoffe darstellen.
Tumor-Stammzellen als Target
Fortschritte erwarten die Wissenschaftler auch von neuen Erkenntnissen über Stammzellen, die sowohl für das Wachstum eines Tumors als auch für Rezidive und Metastasen verantwortlich sind. »Wie die Krankheit fortschreitet, hängt entscheidend von der Mikroumgebung eines Tumors ab, der sogenannten Stammzellnische«, erläuterte Professor Dr. Andreas Trumpp vom DKFZ. Bei zahlreichen soliden Tumoren sowie bei hämatologischen Erkrankungen werden diese Nischen zurzeit intensiv untersucht. Der Arbeitsgruppe um Trumpp gelang kürzlich beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) ein Erfolg.
Bei einem MDS verhindert ein Defekt der Blutstammzellen, dass funktionstüchtige Blutzellen ausreifen. Die Erkrankung verläuft häufig tödlich. In etwa einem Drittel der Fälle entwickelt sich das MDS zu einer schwer behandelbaren akuten myeloischen Leukämie.
Um die Erkrankung besser untersuchen zu können, wurde bislang vergeblich versucht, defekte Blutstammzellen von MDS-Patienten auf Mäuse zu übertragen. Mit einem Trick ist dieser Transfer nun gelungen: »Wir transplantierten die blutbildenden Zellen von MDS-Patienten gemeinsam mit Nischenzellen derselben Person«, berichtete Trumpp. Die Nischenzellen siedeln überwiegend im Knochenmark und produzieren eine Reihe von Proteinfaktoren, die für das Überleben von blutbildenden Stammzellen notwendig sind. »Damit verstehen wir die Erkrankung wesentlich besser und können neue Therapieansätze entwickeln«, führte der Wissenschaftler weiter aus.
Nicht nur am Wachsen eines Primärtumors, auch am Entstehen von Tochtergeschwulsten sind Stammzellen beteiligt. Trumpps Arbeitsgruppe konnte das beim Mammakarzinom zeigen. »Wir haben 400 Brusttumoren untersucht und auf den Metastasen-Stammzellen drei Rezeptoren entdeckt«, berichtete Trumpp. Diese bieten einen neuen Ansatz für die Entwicklung gezielter Wirkstoffe.
»Wir waren davon überzeugt, dass unter den verschiedenen zirkulierenden Tumorzellen nur wenige in der Lage sind, eine neue Tochtergeschwulst in einem anderen Organ zu bilden. Denn viele Patienten entwickeln keine Metastasen, obwohl Krebszellen in ihrem Blut zirkulieren«, sagte der Wissenschaftler.
Mikroumgebung ist entscheidend
Sind die drei Rezeptoren als Biomarker für den Verlauf einer Brustkrebserkrankung besser geeignet als allein die Zahl der zirkulierenden Tumorzellen? Die Heidelberger Arbeitsgruppe beobachtete, dass Patientinnen mit einer hohen Zahl an dreifach positiven Zellen zahlreiche Metastasen bildeten und ihre Prognose ungünstiger war als die von Frauen, bei denen nur wenige dieser Metastasen induzierenden Zellen nachgewiesen wurden.
Die drei Rezeptoren wurden als die Proteine CD44, CD47 und MET identifiziert. Gegen CD47 werden bereits therapeutische Antikörper entwickelt, die die Funktion des Moleküls blockieren. Eine Substanz, die die Aktivität des MET-Rezeptors hemmt, der Tyrosinkinase-Inhibitor Tivantinib, zeigt gute Wirkung beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom. Der Wirkstoff könnte möglicherweise auch Brustkrebspatientinnen helfen, bei denen die Metastasen induzierenden Zellen nachgewiesen wurden.
Auch beim Pankreaskarzinom wurden mindestens drei Subgruppen identifiziert, die sich der Mikroumgebung des Tumors unterscheiden und deren Wachstum dadurch sehr unterschiedlich aktiviert wird. »Wir konzentrieren uns heute darauf, den Tumor mit seiner Mikroumgebung sowie im Zusammenwirken mit dem Immunsystem zu beurteilen«, fasste Trumpp zusammen. /
Krebsstammzellen sind die Ursprungszellen einer malignen Erkrankung. Auch am Tumorwachstum, an Rezidiven sowie an der Bildung von Metastasen sind sie wesentlich beteiligt. Tumorstammzellen sind auch die einzigen Zellen des Tumors, die an einem anderen Standort einen neuen Tumor bilden können.
Zytostatika vernichten proliferierende Zellen, erreichen jedoch keine Stammzellen, sodass ruhende Krebsstammzellen auch noch Jahre nach einer erfolgreichen Therapie wieder aktiv werden können. Der Grund für die Schwierigkeit, Krebszellen zu treffen: Sie ziehen sich in Nischen zurück, beispielsweise in das Knochenmark. Eine entscheidende Rolle spielt dabei auch die Mikroumgebung der Stammzellen, die aus mesenchymalen Stromazellen besteht. Diese speziellen Zellen stützen und ernähren die Stammzellen. Sie produzieren aber auch Wachstumsfaktoren und setzen so eine Tumorprogression in Gang. Je weiter das Tumorwachstum fortgeschritten ist, desto größer wird der Anteil an Tumorstammzellen in einem Tumor.
Krebsstammzellen wurden zunächst bei Leukämiepatienten gefunden, inzwischen jedoch auch bei vielen soliden Tumoren, wie Brust-, Darm-, Haut-, Prostata-, Gehirn- und Pankreaskarzinomen.
