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MEK-Hemmer

Bei Darmkrebs womöglich sogar schädlich

Substanzen aus der Klasse der MEK-Inhibitoren sind bei Darmkrebs nicht wirksam. Eine neue Studie zeigt jetzt: Sie aktivieren in Darmkrebszellen den sogenannten Wnt-Signalweg. Das kann fatale Folgen haben.
Sven Siebenand
17.05.2019
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Einige bereits zugelassene Arzneistoffe wirken als MEK-Hemmer, darunter Trametinib, Cobimetinib und Binimetinib. Sie werden beim malignen Melanom und teilweise auch bei Lungenkrebs eingesetzt, nicht jedoch bei Darmkrebs. In dieser Indikation sind sie unwirksam. Die genaue Wirkung der MEK-Hemmer auf Darmkrebszellen haben jetzt Forscher der Universitätsmedizin Mannheim (UMM) und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) untersucht.

Wie aus einer Pressemitteilung von UMM und DKFZ hervorgeht, kann der Einfluss von MEK-Inhibitoren auf den Wnt-Signalweg dazu führen, dass sich Krebszellen mit Stammzelleigenschaften anreichern. Diese sind resistent gegen viele Therapien und können zu Rückfällen führen. Im Fachjournal »Nature Communications« haben die Wissenschaftler um Dr. Tianzuo Zhan ihre Untersuchungsergebnisse veröffentlicht.

Über den Wnt-Signalweg können Zellen auf äußere Einflüsse reagieren. Wnt-Signale koordinieren unter anderem die Entwicklung des frühen Embryos, spielen aber auch bei Krebs eine Rolle. Zunächst dachte man, dass ein übermäßig aktivierter Wnt-Signalweg mit der Tumorentstehung im Zusammenhang steht. Neue Ergebnisse zeigen, dass die Wnt-Aktivität aber auch die Krebsstammzellen beeinflusst. Diese gelten als verantwortlich für Rückfälle nach zunächst erfolgreicher Therapie. Während die »normalen« Krebszellen durch die Medikamente zumeist ausgeschaltet werden, überleben die Krebsstammzellen und stellen ein Reservoir für spätere Rückfälle dar.

In Darmkrebs-Stammzellen ist der Wnt-Signalweg besonders aktiv und dafür verantwortlich, die Stammzell-Eigenschaften aufrechtzuerhalten. Abhängig von der Wnt-Aktivität können die Krebszellen zwischen dem Stammzell-Zustand und einem differenzierten Zustand hin- und herwechseln. Wegen der hohen Relevanz der Wnt-Aktivität für den Verlauf der Erkrankung untersuchten die Forscher nun, ob sich bestimmte Wirkstoffe auf die Wnt-Signale auswirken. Dabei zeigten sie sowohl an Mäusen als auch an Organoiden, die aus Tumorzellen von Darmkrebspatienten gezüchtet wurden, dass MEK-Inhibitoren die Wnt-Aktivität anfeuern. Gleichzeitig änderte sich die Genaktivität der Krebszellen hin zu einem stammzelltypischen Muster.

In der Zusammenfassung heißt das, dass diese Kinasehemmer zwar die Teilungsrate von Darmkrebszellen drosseln, sich unter der Therapie aber gleichzeitig auch Krebsstammzellen anreichern. »Das entspricht genau dem Bild der schlafenden Krebsstammzellen, die seit einigen Jahren bei vielen Krebsarten beschrieben worden sind«, erklärt Zhan. »Diese Zellen überleben die Therapie und sind anschließend für den Rückfall verantwortlich.« Die Wissenschaftler wollen nun prüfen, ob sich mit bestimmten Wirkstoffen der Einfluss der MEK-Inhibitoren auf die Wnt-Aktivität blockieren lässt.

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