Wie kam NDMA ins Valsartan?

Von Daniela Hüttemann, Annette Mende und Stephanie Schersch / Sartane, wie das aktuell von einer großen Rückrufaktion betroffene Valsartan, lassen sich auf viele verschiedene Weisen synthetisieren. Bei dem vom chinesischen Produzenten Zheijang Huahei Pharma­ceutical verwendeten Verfahren kann offenbar N-Nitrosodimethyl­amin (NDMA) als Nebenprodukt entstehen – und das schon seit 2012.

Nach aktuellen Vermutungen könnte bereits seit einer Umstellung des Herstellungsverfahrens im Jahr 2012 bei der Produktion von Valsartan beim chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical als Verunreinigung N-Nitrosodimethylamin (NDMA) entstanden sein. Bei dem neuen Verfahren kann NDMA als Nebenprodukt gebildet werden, informiert das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf seiner Homepage. Demnach könne NDMA bei einer säurekatalysierten Reaktion von Dimethylamin mit Nitritsalzen entstehen. Welches Verfahren genau Zhejiang Huahai Pharmaceutical einsetzt, ist bislang nicht veröffentlicht worden.

N-Nitrosamine sind N-Nitrosoverbindungen von Aminen, die sehr giftig und vielfach krebserregend sind. Sie gehören laut dem Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) zu den am intensivsten bearbeiteten Stoffklassen in der Toxiko­logie. Eine Exposition gegenüber N-Nitrosaminen kann über die Nahrung geschehen, insbesondere über gepökeltes oder geräuchertes Fleisch und geräucherten Fisch, aber auch über das Passivrauchen. Kleine Kinder können die Stoffe zudem über Gummispielzeug aufnehmen, das sie in den Mund stecken.

NDMA ist in der EU als »wahrscheinlich karzinogen beim Menschen« (Kategorie 1B) eingestuft. Zubereitungen mit Stoffen dieser Kategorie müssen laut BfR in der Regel erst ab einem Gehalt von 0,1 Prozent als krebserzeugend gekennzeichnet sein. Aufgrund seiner hohen karzinogenen Potenz muss bei Zubereitungen mit NDMA aber bereits ab einem Gehalt von 0,001 Prozent auf die krebserregende Wirkung hingewiesen werden.

Zurzeit ist unklar, wie sich eine im Raum stehende äußerst geringe, aber möglicherweise jahrelange Exposition gegenüber NDMA durch verunreinigtes Valsartan auswirken könnte. Die Europäische Arzneimittelagentur arbeitet an einer EU-weiten einheitlichen Bewertung des möglichen Risikos.

Strengere Kontrollen gefordert

Die Apotheker fordern als Reaktion auf die zahlreichen Rückrufe Valsartan-haltiger Präparate strengere Qualitätskon­trollen in der Produktion. »Trotz aller Sparbemühungen in der Arzneimittelversorgung und des wirtschaftlichen Drucks, den die Hersteller hierdurch haben, können und dürfen wir uns keine Nachlässigkeit bei der Qualität unserer Arzneimittel erlauben«, sagte der Chef des Landesapothekerverbands Baden-Württemberg, Fritz Becker.

Becker drängte darauf, die Kontrollen in den Herstellerbetrieben im Sinne der Patienten weiter zu verbessern. »Wir müssen uns auch weiterhin da­rauf verlassen können, dass die Arzneimittel, die unsere Patienten zum Teil lebensnotwendig brauchen, qualitativ einwandfrei in der Apotheke ankommen«, so Becker. Allein auf Zertifikate zur Qualität des Ausgangsstoffs dürften sich die Hersteller der Endprodukte schlichtweg nicht verlassen. Vielmehr müssten sie eigene Proben ziehen, um die bescheinigte Qualität zu bestätigen. Die Industrie soll demnach versuchen »in einer Art Qualitätsoffensive das Vertrauen in ihre Produkte wieder herzustellen«. /

The Product is the Process

Zurzeit sorgt eine Verunreinigung des Wirkstoffs Valsartan mit N-Nitroso­dimethylamin für Unruhe und Angst. Mögen vielleicht auch nicht alle Bedenken, die in diesem Zusammenhang geäußert werden, berechtigt sein, so gibt es doch keinen Zweifel, dass hier etwas aus der Bahn geraten ist. Und es steht zu befürchten, dass es sich nicht um einen Einzelfall handelt.

Was läuft da falsch und wie lässt sich diese Fehlentwicklung korrigieren? Schließlich handelt es sich bei Val­sartan ebenso wie bei allen anderen Wirkstoffen, die aus dem Patentschutz entlassen wurden und daher als Generika zu deutlich reduzierten Kosten verfügbar sind, um Wirkstoffe, die sich klinisch bestens bewährt haben. Das gilt allerdings zunächst einmal nur dann, wenn die Wirkstoffe so hergestellt werden wie das Originalmolekül, von dem die Daten stammen, auf die sich die Generika beziehen.

Diese Binsenweisheit scheint jedoch in der Realität nicht zu gelten. Zig Wege lassen sich beschreiben, wie ein medizinischer Chemiker sein Ziel erreicht, eine Kopie eines vorgegebenen Moleküls zu synthetisieren. Nicht selten sind alternative Synthesewege günstiger zu realisieren als die Original­synthese – und das ist völlig legal.

Allerdings fallen bei jeder Synthese auch Nebenprodukte an, die abgetrennt werden müssen, um schließlich ein Molekül zu erhalten, das qualitativ als pharmazeutischer Wirkstoff taugt. Diese Aufreinigungsschritte zur Entfernung der Nebenprodukte können nur unter Kenntnis des gewählten Synthesewegs erfolgen. Und nur auf dieser Basis gelingt die Etablierung einer Strategie für den analytischen Nachweis der Reinheit.

Diese Überlegungen spielten vor fast vier Jahrzehnten die entscheidende Rolle, mit der Einführung der rekombinanten Wirkstoffe einen Paradigmenwechsel für die Definition dieser neuen Wirkstoffe vorzunehmen. Das neue Paradigma lautete: »The Product is the Process« statt wie zuvor »The Product is the Molecule«. Nur so glaubte man – zu Recht – das Problem der unvermeidbaren molekularen Heterogenität in den Griff zu bekommen.

Wie sich im Fall von Val­sartan herausstellt, kann Heterogenität (durch eine vermeidbare Verunreinigung) auch ein Problem niedermolekularer, chemisch synthetisierter Wirkstoffe darstellen. Und konsequenterweise ist zu fordern, dass auch für diese Wirkstoffgruppe der Herstellungsprozess detailliert offenzulegen ist. »The Product is the Process« muss für alle pharmazeutischen Wirkstoffe gelten.

Professor Dr. Theo Dingermann 

Goethe-Universität 

Frankfurt am Main 

Professor Dr. Fritz Sörgel 

Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung 

Nürnberg

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