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Chronobiologie

Die innere Uhr – ein fragiles System

18.07.2018
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Von Hannelore Gießen, Lindau / Überquert man den Atlantik im Flug, muss man seine Armbanduhr umstellen. Die innere Uhr zu verstellen, dauert meist etwas länger. Wie der innere Taktgeber sich justiert, entdeckten die Medizinnobelpreisträger aus dem Jahr 2017. Aktuelle Entwicklungen der Chronobiologie stellten sie jetzt in Lindau vor.

Das sei bereits der fünfte Nobelpreis für die Fruchtfliege, schmunzelte Michael Rosbash bei der 68. Nobelpreisträger­tagung Ende Juni in Lindau. Zusammen mit Jeffrey C. Hall hatte der Wissenschaftler 1984 in der Fruchtfliege das Gen period identifiziert, das den bio­logischen Tag-Nacht-Rhythmus steuert. Period enthält den Bauplan für das Protein PER, das nachts in hoher Konzentration entsteht und tagsüber abgebaut wird. Wie diese Tag-Nacht-Oszillation jedoch erzeugt und aufrechterhalten wird, blieb lange unklar.

 

Circadianer Rhythmus

 

Die beiden Bostoner Forscher vermuteten, dass das PER-Protein selbst seine Produktion reguliert, indem es die Aktivität des period-Gens blockiert oder freigibt. Dazu müsste das PER, das im Zytoplasma produziert wird, jedoch in den Zellkern gelangen, in dem sich die Gene befinden. Wie das geht, entdeckte zehn Jahre später Michael W. Young von der Rockefeller Universität in New York. Er identifizierte ein weiteres Uhren-Gen (timeless), das den Bauplan für das TIM-Protein enthält. Young fand heraus, dass sich TIM und PER verbinden, in den Zellkern wandern und dort verhindern, dass das period-Gen abgelesen wird. Damit war der Rückkopplungsmechanismus beschrieben, über den sich das PER-Protein nachts anreichert und tagsüber abgebaut wird. »Interaktionen zwischen diesen Genen und ihren Proteinen setzen ein ganzes Netzwerk an Oszillationen in jeder einzelnen Zelle in Gang«, berichtete Young. Zusammen mit Hall und Rosbash erhielt der Chronobiologe 2017 den Nobelpreis für Medizin.

 

Tag und Nacht gibt es auf der Erde seit ihren Anfängen vor 4,6 Milliarden Jahren. Fast alles irdische Leben hat sich auf die Erdrotation und den Wechsel zwischen hell und dunkel eingestellt. Die genetische Grundlage dafür fanden die Nobelpreisträger zuerst bei der Fruchtfliege. Doch ob Bakterium, Pflanze oder Mensch: Die verschiedensten Lebensformen folgen einem Rhythmus von etwa einem Tag.

 

Zumindest bei Säugetieren ist eine Zentraluhr nachgewiesen, die vom Gehirn aus darüber wacht, dass die Prozesse sinnvoll koordiniert oszillieren. Diese Uhr im suprachiasmatischen Kern, einer Hirnregion direkt über der Sehnerv­kreuzung, erhält Informationen von Licht­sinneszellen der Netzhaut. Über neuronale und hormonelle Signale steuert sie die vielen Nebenuhren im Körper. Diese schalten je nach Tageszeit Gene an und aus und beeinflussen so den Stoffwechsel. Man findet diese Uhren in den meisten Geweben, unter anderem in der ­Leber, den Nieren und im Herzen. Körpertemperatur und Blutdruck, Herzfrequenz und Atemtiefe, Stoffwechsel­aktivität und Wachheit schwanken im Laufe eines Tages oft ganz erheblich.

 

Innere Uhr steuert Gene

 

Mehr als 70 Prozent der Genexpression verlaufe unter circadianer Kontrolle, berichtete Rosbash. Das erkläre, weshalb Nahrungs- und Hormonstoffwechsel, Schlaf und viele andere physiologische Parameter von der inneren Uhr gesteuert werden.

 

Licht zur falschen Zeit kann den gesamten Organismus aus dem Takt bringen. Wer mit dem Flugzeug mehrere Zeitzonen durchquert, leidet unter einem Jetlag. Schichtarbeit irritiert die innere Uhr ebenso. Während der Fluggast sich jedoch meist schnell an die neuen Tageszeiten anpasst, erhalten die molekularen Uhren des Schicht­arbeiters verwirrende Signale, denn die Sonne geht ja weiter zur üblichen Ortszeit auf und unter.

 

Auch die unterschiedlichen Jahreszeiten können die innere Uhr durcheinander bringen. Mitunter sind die Schlafphasen eines Menschen überhaupt nicht mehr mit dem 24-Stunden-Tag zu synchronisieren, beispielsweise bei Erkrankungen wie Demenz. Neue Forschungsergebnisse könnten hier zu Behandlungsansätzen führen, so Rosbash.

 

»Auch der moderne Lebensstil mit viel künstlichem Licht, vor allem dem blauen Computerlicht, kann die innere Uhr durcheinanderbringen«, warnte der Chronobiologe. Der Zyklus von PER funktioniere nicht mehr richtig, und der Stoffwechsel könne sich dadurch erheblich verändern.

 

Die im Tagesrhythmus schwankenden Stoffwechselprozesse beeinflussen auch Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln (siehe Kasten). »Wir beginnen gerade erst, die genetischen Unterschiede bei den circadianen Rhythmen und deren Auswirkungen zu verstehen.« So sei gezeigt worden, dass die Toxizität verschiedener Zytostatika, aber auch ihre Wirksamkeit im Tagesverlauf deutlich schwanke, und zwar – je nach Substanz – sehr unterschiedlich. Dabei können innere Uhren sowohl die Pharmakokinetik von Medikamenten als auch die Pharmakodynamik, etwa die Empfindlichkeit der Zielorgane, beeinflussen.

Die innere Uhr im Monozyten

PZ / Den Stand der inneren Uhr zu bestimmen, ist weitaus schwieriger, als auf die Armbanduhr zu schauen. Es ist aber wichtig, weil Medikamente zu verschiedenen Tageszeiten und abhängig davon, ob der Anwender eher eine Eule oder eine Lerche ist, unterschiedlich stark wirken können. Wissenschaftler um Dr. Nicole Wittenbrink von der Humboldt-Universität Berlin haben jetzt einen Test entwickelt, mit dem sich die Innenzeit eines Menschen anhand einer Blutprobe bestimmen lässt (»Journal of Clinical Investigation«, DOI: 10.1172/JCI120874). Er misst die Aktivität von zwölf Genen in Monozyten. Laut einer Mitteilung der Berliner Charité lässt sich so ein Spät- auch dann noch von einem Frühtyp unterscheiden, wenn die betreffende Person entgegen ihrem biologischen Rhythmus früh am Morgen vom Wecker geweckt wird. In klinischen Studien wollen die Forscher nun die Vorteile einer auf die innere Uhr abgestimmten Chronotherapie belegen. / 

Therapie im inneren Takt

 

Der Laureat plädierte dafür, in der Arzneimitteltherapie der Chronobiologie mehr Rechnung zu tragen. Rosbash sieht jedoch auch die Gene selbst und vor allem die Proteine der inneren Uhr als mögliches Ziel für die Pharmako­logie. »Ich würde mich nicht wundern, wenn innerhalb der nächsten zehn Jahre ein Medikament entwickelt würde, das die innere Uhr gezielt beeinflusst«, sagte Rosbash.

 

Viele Fragen der Chronobiologie seien noch offen, unterstrichen Rosbash und Young. Neben weiteren physiologischen Grundlagen seien vor allem die medizinischen Auswirkungen noch wenig verstanden. Dabei können verstellte Uhren Schlafprobleme und Krankheiten bewirken oder umgekehrt aus dem Ruder gelaufene Signalkreisläufe die Rhythmen beeinträchtigen. Auch neurologische und psychische Erkrankungen, von Alzheimer-Demenz über Depressionen bis zu Schizophrenie werden mit falsch regulierten inneren Uhren in Verbindung gebracht. Stehen die Zellen nicht im Einklang mit dem Rhythmus, der sie seit Milliarden von Jahren steuert, kann offenbar viel aus der Balance geraten. /

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