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Drei neue im Juni

30.06.2015
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Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Olaparib, Secukinumab und Vasopressin heißen die drei neuen Arzneistoffe des Monats Juni. Sie erweitern die Therapiemöglichkeiten bei Ovarialkarzinom, Plaque-Psoriasis und Hypotonie bei septischem Schock.

Das Ovarialkarzinom ist mit jährlich 7500 Neuerkrankungen in Deutschland die fünfthäufigste Tumorerkrankung der Frau. Die Prognose ist schlecht. Lediglich rund 40 Prozent der Patientinnen überleben die ersten fünf Jahre nach Diagnosestellung. 

Die hohe Sterblichkeit ist hauptsächlich dadurch bedingt, dass Eierstockkrebs aufgrund der unspezifischen Symptome und des Mangels an etablierten effektiven Früherkennungs­mög&shy,lich&shykeiten häufig in einem späten Stadium dia­gnos­ti­ziert wird, wenn eine kurative Therapie oft nicht mehr möglich ist.

 

Die am häufigsten diagnostizierte Form ist das high grade seröse Karzinom. Dieser Subtyp macht schätzungs­weise 60 bis 80 Prozent der Krebs­erkrankungen der Eierstöcke aus und stellt die aggressivste Form der Krankheit dar. Eine Schlüsselrolle kommt hier BRCA-Gen­mu­ta­tionen zu, denn sie gehen mit einer fünf- bis zwanzigfachen Risikoerhöhung für die Entwicklung eines Eierstocktumors einher.

 

<typohead type="1">Olaparib

Für die Therapie der aggressiven serösen Krebsform steht nun mit Olaparib (Lynparza™ 50 mg Hartkapseln, AstraZeneca) eine neue Option zur Verfügung. Der Arzneistoff darf als Monotherapie für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit Platin-sensitivem Rezidiv eines BRCA-mutierten high grade serösen epithelialen Eierstock-, Eileiter- oder Peritoneal-Karzinoms eingesetzt werden. Vor Behandlungsbeginn muss in Blut oder Tumorgewebe eine Mutation an BRCA1 oder BRCA2 nachgewiesen sein.

Olaparib ist der erste zugelassene Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der PARP-Inhibitoren (siehe Grafik). PARP steht für Poly-ADP-Ribose-Polymerase, ein Enzym, das an DNA-Reparatur­mechanismen beteiligt ist. Im menschlichen Organismus kommt es regelmäßig zu Einzelstrangbrüchen der DNA. PARP behebt diese Brüche mittels der sogenannten Basenexzisionsreparatur. 

Wird das Enzym gehemmt, können die Einzelstrangbrüche nicht mehr repariert werden und in der Folge kommt es bei der nächsten Zellteilung zu Doppelstrangbrüchen. Zellen mit funktionierenden BRCA-Genen können diese Doppelstrangbrüche durch homologe Rekombination ausgleichen. Ist jedoch die Funktion der BRCA-Gene aufgrund einer Mutation defekt, besteht diese Möglichkeit nicht, und die Zelle stirbt (Apoptose). Das Prinzip wird auch als synthetische Letalität bezeichnet.

 

Mit der Behandlung sollte spätestens acht Wochen nach der letzten Dosis der Platin-basierten Chemotherapie begonnen werden. Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg (acht Kapseln) zweimal täglich. Tipp für die Beratung: Da eine gleichzeitig Nahrungsaufnahme die Resorption deutlich verlangsamt, sollten die Patientinnen die Kapseln mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit einnehmen und danach möglichst zwei weitere Stunden nichts essen. Vergisst die Patientin eine Einnahme, sollte sie ihre nächste normale Dosis zur geplanten Zeit einnehmen. Die Therapie ist solange fortzusetzen, bis die Krebserkrankung fortschreitet. Für eine Weiterbehandlung nach einem Rezidiv liegen keine Daten vor.

 

Häufigste Nebenwirkungen in Studien waren Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit und Anämie. In solchen Fällen kann eine Dosisreduktion auf 200 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden. Ist eine weitere finale Reduktion erforderlich, kann die Dosis auf 100 mg zweimal täglich gesenkt werden. Bei Patientinnen mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Abwägung von Nutzen und Risiko erforderlich, bei eingeschränkter Leberfunktion wird von der Einnahme abgeraten.

 

Blutbild beobachten

 

In Studien zeigte Olaparib eine hämato­logische Toxizität, die sich durch An­ämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie äußerte. Daher sollten Patientinnen die Therapie erst beginnen, wenn sich die Spiegel von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophilen von einer vorangegangenen Krebsbehandlung erholt haben. Zudem sollte vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen ein großes Blutbild gemacht werden. In seltenen Fällen wurde über das Auftreten eines myelodysplastisches Syndrom beziehungsweise einer akuten myeloischen Leukämie berichtet. Eine kleine Anzahl von Patientinnen entwickelte unter der Therapie eine Lungenentzündung. Daher sollte die Therapie sofort abgebrochen werden, wenn neue oder sich verschlechternde Atemsymptome wie Dyspnoe, Husten oder Fieber auf­treten.

Olaparib kann den Fetus schädigen. Daher muss vor Behandlungsbeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Therapie und bis einen Monat nach deren Ende muss die Patientin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da Olaparib möglicherweise die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva abschwächen kann, sind zusätzlich nicht hormonelle Verhütungsmethoden in Betracht zu ziehen und regelmäßig ein Schwangerschaftstest zu machen. Während der Einnahme und bis einen Monat danach darf nicht gestillt werden.

 

Die gleichzeitige Anwendung von Olaparib und starken CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren sollte vermieden werden. Da der neue Arzneistoff CYP3A4 hemmen kann, ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Substraten dieses Enzyms Vorsicht geboten. Olaparib hemmt die Transportproteine P-gp, BCRP, OATP1B1, OCT1 und OCT2 und erhöht daher möglicherweise die Exposition von Substraten dieser Transporter. Insbesondere Statine sollten deshalb in Kombination mit Olaparib mit Vorsicht angewendet werden.

 

Ausschlaggebend für die Zulassung waren die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit 265 Patientinnen mit Platin-sensitivem, high-grade serösem Ovarial­karzinom, in der Olaparib das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Placebo signifikant von 4,3 Monaten auf 11,2 Monate verlängerte. Das Gesamtüberleben lag unter Olaparib bei 34,9 Monaten und unter Placebo bei 31,9 Monaten. Die Zeit bis zur nächsten Folgetherapie konnte signifikant von 6,3 auf 15,6 Monate verlängert werden. Gleiches gilt für die zweite nachfolgende Therapie (von 15,2 auf 23,8 Monate). Die Lebensqualität wurde durch Olaparib nicht beeinträchtigt. Weitere Studien sollen Nutzen und Sicherheit von Olaparib bei der Therapie des Ovarialkarzinoms bestätigen.

 

Häufige Nebenwirkung Übelkeit

 

Als häufigste Nebenwirkungen traten bei mehr 10 Prozent der Patientinnen Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Schwindel, verminderter Appetit, An­ämie, Neutropenie, Lymphopenie, erhöhte Kreatininwerte sowie ein erhöhtes mittleres korpuskuläres Volumen auf.

 

--> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

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<typohead type="1">Secukinumab

Seit Juni erweitert der Antikörper Secukinumab (Cosentyx® 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen/ in einer Fertigspritze, Novartis Pharma) die Palette der Therapieoptionen zur Behandlung der Psoriasis. Damit steht neben den TNF-α-Blockern Etanercept, Adalimu­mab, Infliximab und dem Interleukin-12/23-Inhibitor Ustekinumab nun das fünfte Biologikum in dieser Indi­ka­tion zur Verfügung. Secukinumab ist allerdings der einzige, der zur sys­temischen Erstlinientherapie von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zugelassen ist. Die anderen vier Substanzen sind derzeit nur indiziert, wenn eine andere systemische Therapie wie Ciclosporin, Metho­trexat oder Lichttherapie nicht wirksam war oder nicht vertragen wurde.

Secukinumab ist ein Interleukin (IL)-17A-Inhibitor. Das Zytokin IL-17A spielt bei der Pathogenese der Plaque-Psoriasis eine Schlüsselrolle und ist bei den Patienten hochreguliert. Der neue Arzneistoff hemmt selektiv IL-17A und wirkt dadurch entzündungshemmend und immunmodulierend.

 

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Secukinumab als subkutane Injektion. Jede 300-mg-Dosis wird als zwei separate Injektionen zu je 150 mg verabreicht. Die ersten fünf Dosen werden in einem Abstand von jeweils einer Woche gegeben. Danach setzen die Patienten die Therapie mit einer Dosis von 300 mg einmal pro Monat fort. Nach einer Schulung können sich die Betroffenen zu Hause selbst spritzen. Eine Injektion in von Psoriasis betroffene Hautbereiche sollten sie dabei möglichst vermeiden. Das Medikament ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C zu lagern.

 

Erhöhtes Infektionsrisiko

 

Secukinumab kann das Infektionsrisiko erhöhen. Daher ist der Antikörper bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen, zum Beispiel einer aktiven Tuberkulose, kontraindiziert. In Studien traten Infektionen der oberen Atem­wege mit Entzündungen der Nasen und des Rachens auf. Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infekten in der Vorgeschichte sollte der neue Antikörper nur mit Vorsicht einsetzt werden. Häufig kam es zu oralem Herpes, Rhinorrhö, Diarrhö und Urtikaria. Apotheker sollten die Patienten dazu anhalten, einen Arzt zu kontaktieren, wenn Zeichen und Symptome einer möglichen Infektion auftreten. Sollte sich bei einem Patienten eine schwere Infektion ent­wickeln, ist er engmaschig zu beobachten und die Behandlung soll bis zum Abklingen ausgesetzt werden.

Patienten können unter Secukinumab mit inaktivierten Impfstoffen oder Totimpfstoffen geimpft werden, Lebendimpfstoffe sollten dagegen nicht angewendet werden. Ferner wird geraten, die Verschreibung von Secukinumab bei Patienten mit Morbus Crohn nur vorsichtig vorzunehmen, da in klinischen Studien Exazerbationen der chronisch-entzündlichen Darm­erkrankung beobachtet wurden.

 

Zu Wechselwirkungen von Secukinumab mit anderen Arzneimitteln liegen keine Daten vor. Bekannt ist jedoch, dass die Bildung mancher CYP450-Enzyme bei chronischer Entzündung durch erhöhte Konzentrationen von Zytokinen unterdrückt wird. Demzufolge könnten entzündungshemmende Behandlungen, wie mit Secukinumab, zu einer Normalisierung der CYP450-Enzymspiegel führen. Insofern kann ein klinisch relevanter Effekt auf CYP450-Substrate mit enger therapeutischer Breite, bei denen die Dosis individuell angepasst wird, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, die mit derartigen Arzneimitteln behandelt werden, sollten ab Beginn einer Secukinumab-Therapie engmaschig überwacht werden.

 

Aus Vorsichtsgründen soll Secukinumab nicht in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 20 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es besteht die Möglichkeit von unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern. Daher muss die Entscheidung, ob das Stillen während und bis zu 20 Wochen nach der Behandlung eingestellt wird, oder ob die Cosentyx-Therapie abgebrochen wird, unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau getroffen werden.

 

Die Zulassung basiert auf den vier randomisierten Phase-III-Studien ERASURE, FIXTURE, FEATURE und SCULPTURE. Secukinumab verbesserte darin sowohl im Vergleich zu Placebo als auch zu Etanercept die Hautsymptomatik signifikant. Als unerwünschte Ereignisse traten vor allem Infektionen der oberen Atemwege wie Nasopharyngitis und Rhinitis auf.

 

--> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

 

Eine Catecholamin-refraktäre Hypo­tonie im Rahmen septischer Schock­zustände besteht bei einem Patienten dann, wenn der mittlere arterielle Blutdruck trotz adäquater Volumentherapie und Einsatz von Catecholaminen nicht auf Werte von 65 bis 75 mmHG stabilisiert werden kann.

 

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<typohead type="1">Vasopressin

Im Februar 2015 hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Deutschland das Vasopressin-haltige Arzneimittel Empressin® 40 I.E./2 ml Injektionslösung von Amomed Pharma zur Behandlung der Catecholamin- refraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände bei erwachsenen Patienten zugelassen. Seit Mitte Juni ist es auf dem Markt verfügbar.

 

Ärzte sollten das neue Präparat nur als Zusatz zu einer konventionellen Vasopressor-Therapie mit Catechol­aminen verwenden. Weitere Bezeichnungen für den gefäßverengenden und antidiuretisch wirkenden Arzneistoff Vasopressin sind Arginin-Vasopressin, Adiuretin, Argipressin oder antidiuretisches Hormon (ADH). Während zum Beispiel die Antidiurese durch V2-Rezeptoren vermittelt wird, kommt die vasokonstriktorische und damit blutdrucksteigernde Wirkung von Vasopressin nach Stimulierung von V1a-Rezeptoren zustande.

 

Zum Einschleichen der Therapie wird eine kontinuierliche Infusion von 0,01 I.E. Vasopressin pro Minute über eine Perfusormotorspritze empfohlen. Die Dosis kann dann, abhängig vom klinischen Ansprechen, alle 15 bis 20 Minuten bis zu einer Dosierung von 0,03 I.E. pro Minute gesteigert werden. Dosen über 0,03 I.E. Empressin pro Minute sollten nur als Notfalltherapie eingesetzt werden, da sie Darm- und Hautnekrosen verursachen können.

 

Nur vorsichtig sollte Vasopressin zum Beispiel bei Patienten mit Herz- und Gefäßerkrankungen, Migräne, Epilepsie und Asthma zum Einsatz kommen. Gleiches gilt in der Stillzeit. In der Schwangerschaft sollte das neue Präparat nur verwendet werden, wenn eine klare Indikation vorliegt.

 

Zu den beobachteten Nebenwirkungen zählen unter anderem Herz­erkrankungen wie Arrhythmien und Angina pectoris, Schwindel, Konstriktion der Bronchien, abdominale Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Flatulenz, Schweißausbrüche und Urtikaria. Zudem kann Vasopressin eine Wasserintoxikation hervorrufen. Frühe An­zeichen davon sind zum Beispiel Benommenheit, Apathie und Kopfschmerzen.

 

In Sachen Wechselwirkungen ist zu bedenken, dass zum Beispiel Carbam­azepin, Clofibrat, Harnstoff, Fludrocortison und trizyklische Antidepressiva die antidiuretische Wirkung von Vasopressin verstärken können, andere Substanzen wie Noradrenalin, Lithium oder Heparin reduzieren sie. Abschließend ein Hinweis zur Lagerung: Empressin ist im Kühlschrank zwischen 2 und 8 °C aufzu­bewahren.

 

--> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Von allem etwas

Mit Olaparib wurde der erste Vertreter der sogenannten PARP-Inhibitoren für die Therapie von Eierstock-, Eileiter- oder Peritoneal-Karzinomen eingeführt. Er verfolgt das Prinzip der synthetischen Letalität. Voraussetzung für die Wirksamkeit ist eine Mutation am BRCA1- oder BRCA2-Gen, was die Genreparaturmechanismen ausschaltet. Olaparib kann als Sprung­innovation eingestuft werden.

 

Secukinumab, ein selektiver Interleukin-17A-Inhibitor, ist eine neue Therapieoption für Psoriasis-Patienten. Neben Ustekinumab, Infliximab, Adalimumab, und Etanercept ist Secukinumab ein weiteres Biologikum mit einem anderen Wirkungsmechanismus für diese Indikation. Deshalb kann Secukinumab als Schritt­innovation bewertet werden.

 

Vasopressin, ein zyklisches Peptidhormon, ist sicher kein neuer Arzneistoff. Bereits Mitte des letzten Jahrhunderts wurde Vasopressin, auch unter den Namen Adiuretin beziehungsweise als antidiuretisches Hormon therapeutisch eingesetzt. Es ist daher als Analogarzneimittel einzustufen.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Universität Marburg

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