Pharmazeutische Zeitung Online
AMK
Prodrugs

Arzneistoffe mit maßgeschneiderten Eigenschaften

27.06.2011
Datenschutz bei der PZ

Von Jörg Fabian, Dirk Schepmann und Bernhard Wünsch / Viele Arzneistoffe werden nicht in ihrer aktiven Form eingenommen. Vielmehr entsteht diese erst im Körper des Patienten aus einem Prodrug. Warum und wie werden Prodrugs hergestellt, welche »prominenten« Beispiele gibt es, und welche neuen Konzepte sind in Entwicklung?

Prodrugs sind Arzneistoffe ohne eigene biologische Aktivität, die durch chemische Reaktionen und/oder enzymatische Transformationen in vivo in aktive Wirkstoffe umgewandelt werden. Das Prodrug-Konzept hat sich heute sowohl in der Wirkstofffindung als auch in der Arzneistoffentwicklung durchgesetzt. Es ist ein wirksames Werkzeug zur Verbesserung von physikochemischen, biopharmazeutischen und pharmakokinetischen Eigenschaften eines Wirkstoffs (siehe Kasten).

Prodrug-Konzept

Mögliche Ansatzpunkte zur Verbesserung der physikochemischen, biopharmazeutischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Wirkstoffen sind:

 

verbesserte Wasserlöslichkeit,

verbesserte parenterale Administration,

verbesserte Stabilität,

Geschmacksverbesserung,

Vermeidung von Nebenwirkungen und/oder Toxizität,

verbesserte Permeabilität,

verbesserte Pharmakokinetik,

Co-Drug-Prinzip,

gezielte Anreicherung von Arznei­stoffen in Geweben: passive Arzneistoffanreicherung im Organ, Transporter-gesteuerte Anreicherung, selektive metabolische Aktivierung durch Enzyme, Antigen-Targeting (ADEPT/GDEPT)

 

Der Begriff Prodrug wurde 1958 von Adrien Albert eingeführt: »Sometimes the substance as administered, is only a ‚pro-drug’ which has to be broken down to give the true drug.« Das folgende Glossar zeigt die aktuellen Definitionen in Zusammenhang mit dem Prodrug-Konzept.

Aktuelle Definitionen zum Prodrug-Konzept

Prodrug-Klassen

 

Prodrug: Ein Prodrug ist ein Stoff ohne eigene biologische Aktivität, der durch chemische Reaktionen und/oder enzymatische Transformationen in einen aktiven Wirkstoff umgewandelt wird.

 

Bioprecursor Prodrug: Prodrug, das keine funktionellen Strukturveränderungen enthält und durch Bioaktivierung wirksam wird

 

Limited Prodrug: Arzneistoff mit eigener Wirkung, dessen Metabolite ebenfalls zu dem therapeutischen Effekt beitragen

 

Co-Drug (Mutual Prodrug): Arzneistoff, der in einem biologischen System zu zwei oder mehr aktiven Wirkstoffen umgewandelt wird

 

Keine Prodrugs

 

Hard Drug: Arzneistoff, der trotz charakteristischer Strukturmerkmale kaum der Metabolisierung unterliegt

 

Soft Drug: Arzneistoff, der einer vorhersehbaren und kontrollierten Bioinaktivierung zu inaktiven Metaboliten unterliegt

Die moderne Arzneistoffforschung bedient sich des High-Throughput-Screenings und der Kombinatorischen Chemie, um neue Leitstrukturen für innovative hochpotente Arzneistoffe zu finden. Jedoch weisen vielversprechende Wirkstoffkandidaten häufig schlechte »drug-like-properties« auf (1, 2). Die Forschung unternimmt große Anstrengungen, um die therapeutische Effizienz dieser Kandidaten zu erhöhen und gleichzeitig die unerwünschten Eigenschaften zu mindern.

 

Ein Ansatz ist die Entwicklung von adäquaten pharmazeutischen Formulierungen, aber häufig reicht die galenische Optimierung nicht aus. Daher bedient sich die Arzneistoffforschung der chemischen Formulierung: das sogenannte Prodrug-Konzept (3, 4). Prodrugs bieten die Möglichkeit, aus interessanten aktiven Leitstrukturen akzeptable klinische Arzneistoffe zu formen. Ziel ist es, die physikochemischen, biopharmazeutischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Wirkstoffe zu verbessern (siehe Kasten).

 

In den meisten Fällen enthält ein Prodrug einen Wirkstoff mit einem Prodrug-Strukturelement (Promoiety). Wirkstoff und Promoiety können gemeinsam das Hindernis überwinden, das für limitierte oder unzureichende biopharmazeutische und pharmakokinetische Eigenschaften steht (siehe Abbildung 1).

Das ideale Prodrug wird mit hoher Wiederfindung in den potenten Wirkstoff unter Abspaltung einer nicht toxischen funktionellen Einheit transformiert. Voraussetzung für die Synthese von Prodrugs ist typischerweise das Vorhandensein von Heteroatomen im Arzneistoffmolekül zur Derivatisierung (siehe Abbildung 2).

Die perorale Bioverfügbarkeit eines potenziellen Arzneistoffs wird durch seine Wasserlöslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Permeabilität, die Neigung als Efflux-Substrat zu dienen, sowie präsystemische, hepatische und renale Clearance limitiert. Zur Entwicklung einer guten Prodrug-Strategie ist daher die Kenntnis über biopharmazeutische und pharmakokinetische Parameter unabdingbar.

 

Erhöhte Wasserlöslichkeit

 

Etwa 40 Prozent der Wirkstoffkandidaten aus kombinatorischen Screening-Programmen sind schlecht wasserlöslich (unter 10 µM). Falls konventionelle technologische Ansätze wie Salzbildung oder Teilchenverkleinerung nicht zum ausreichenden Erfolg führen, bietet sich der Prodrug-Ansatz an. Die Einführung einer ionisier­baren Gruppe, zum Beispiel eines Phos­phatrestes, ist eine gute Methode, die Wasserlöslichkeit zu erhöhen (5, 6).

 

Ein Beispiel ist der Wirkstoff Prednisolon-dihydrogenphosphat Dinatrium (Beispiele: hefasolon® Lösung zur intravenösen Injektion/Infusion, Notfallrezeptur Prednisolon-Saft 0,1 oder 0,5 Prozent (m/V) (NRF 34.1.)). Der Phosphorsäureester von Prednisolon ist etwa 300-fach besser wasserlöslich als Prednisolon und ermöglicht die Entwicklung von Lösungen (7). Phosphorsäureester- und -amid-Prodrugs werden typischerweise aus Hydroxy- oder Aminogruppen synthetisiert und zeichnen sich durch eine exzellente oder adäquate chemische Stabilität bei schneller Biotransformation durch Phosphatasen aus.

 

Phosphorsäureester-Prodrugs werden vornehmlich für parenterale Formulierungen entwickelt, da bei oralen Arzneiformen über schlechtere Bioverfügbarkeiten berichtet wurde. Fospropofol (Beispiel Lusedra®) ist mit einer Löslichkeitserhöhung von 150 µg/ml auf 500 mg/ml deutlich besser wasserlöslich als Propofol (8). Das Prodrug wird durch die alkalische Phosphatase schnell und vollständig in Propofol, Formaldehyd und Phosphat transformiert (siehe Abbildung 3).

Weiteres Beispiel ist das Antimykotikum Fosfluconazol. Die verbesserte Wasserlöslichkeit (auf über 300 mg/ml) erlaubt die Formulierung einer konzentrierten Infusionslösung (9, 10). Sulindac ist ein nicht steroidales Antirheumatikum, das in vivo durch Reduktion in seine Wirkform überführt wird. Die Wasserlöslichkeit des Prodrugs ist 100-fach höher als die des eigentlichen Wirkstoffs (siehe Abbildung 4).

Verbesserte Permeabilität

 

Ein weiterer Ansatzpunkt, um die orale Bioverfügbarkeit zu steigern, ist die Erhöhung der Lipophilie und damit häufig auch der Permeabilität. Als klassische Beispiele sind hier die ACE-Hemmer als Peptidomimetika zu nennen. Die freie Disäure von Enalapril als Wirkform hat eine orale Bioverfügbarkeit von nur 3 Prozent. Der Monoethylester ist peroral hingegen zu 36 bis 44 Prozent bioverfügbar, wobei sogar 53 bis 74 Prozent des Prodrugs resorbiert werden. Neben der Erhöhung der Lipophilie und damit der transzellulären Absorption scheinen auch intestinale Transporter für die Verbesserung der Resorption verantwortlich zu sein.

 

Das Einfachester-Prinzip wurde durch das Doppelester-Prodrug-Prinzip erweitert. Deren Spaltung findet nach Resorp­tion zum überwiegenden Teil bereits in der Darmmukosa statt. Bekannte Beispiele sind der ACE-Hemmer Fosinopril (11), der AT1-Rezeptorantagonist Candesartancilexetil und das Antibiotikum Cefuroximaxetil (12, 13). Das Prodrug Candesartancilexetil hat eine orale Bioverfügbarkeit von 40 Prozent (14, 15). Intestinale Esterasen spalten es zu Candesartan. Chemisch handelt es sich um eine Kohlensäureesterspaltung mit anschließendem Kohlendioxidverlust. Das instabile Halbacetal zerfällt abschließend zu Acetaldehyd und der freien Säure Candesartan (siehe Abbildung 5).

Auch das Antibiotikum Pivampicillin ist ein Doppelester, der durch Esterasen gespalten wird. Die chemische Modifikation erhöht die Bioverfügbarkeit von 62 Prozent für Ampicillin auf 87 bis 92 Prozent für den Ester (16).

 

Wichtig ist sicherlich auch die Sicherheitsbeurteilung der Spaltprodukte. Die Spaltprodukte Acetaldehyd bei Candesartancilexetil und Formaldehyd bei Fospropofol könnten als potenziell gefährlich angesehen werden. Beide Substanzen werden durch Dehydrogenasen zu Essigsäure respektive Ameisensäure oxidiert. Die Mengen, die bei einer Prodrug-Pharmakotherapie aufgenommen werden, sind jedoch weit geringer als die, die der Mensch täglich aus der Umwelt und mit der Nahrung aufnimmt. Daher ist nicht von einer Gefährdung der Gesundheit auszugehen (17).

 

Verbesserter Geschmack

 

Viele Arzneistoffe weisen einen bitteren Geschmack auf, den Patienten als sehr unangenehm empfinden. Dies kann auch die Compliance reduzieren. Häufig kann dies durch galenische Maßnahmen, zum Beispiel einen geeigneten Filmüberzug, umgangen werden.

 

Auch Prodrugs wurden entwickelt, um den bitteren Geschmack eines Arzneistoffs zu maskieren. Ein sehr bekanntes Beispiel ist Chloramphenicol, das für diesen Zweck mit Palmitinsäure verestert wurde. Die Veresterung mit der Fettsäure führt zu einer starken Abnahme der Wasserlöslichkeit, sodass sich der Wirkstoff nach peroraler Applikation nicht mehr in der Speichelflüssigkeit löst. Im Gastrointestinaltrakt wird der Ester durch die Pankreaslipase rasch wieder hydrolysiert, sodass Chloramphenicol entsteht, das eine gute Wasserlöslichkeit und Resorptionsquote aufweist (etwa 80 Prozent).

 

Verlängerte Wirkdauer

 

Um die Wirkzeit eines Arzneistoffs zu verlängern, werden spezielle galenische Formulierungen wie Retardformen oder Transdermale Therapeutische Systeme entwickelt. Alternativ lässt sich die Wirkdauer mithilfe von Prodrugs verlängern.

 

Sehr lipophile Prodrugs von Steroiden, zum Beispiel Testosteronundecanoat, und von Neuroleptika, zum Beispiel Haloperidoldecanoat, werden nach intramuskulärer Injektion langsam an den Blutkreislauf abgegeben und wirken daher länger. Nach Freisetzung aus dem Depot unterliegen die Substanzen häufig einer schnellen Biotransformation, in diesem Fall einer Esterhydrolyse. Die Wirkdauer wird von Tagen auf Wochen und damit die Compliance erhöht.

Der Bronchodilatator Bambuterol hat ein Applikationsintervall von 24 Stunden und ist ein Bisdimethylcarbamat-Prodrug von Terbutalin (siehe Abbildung 6). Letzteres muss der Patient dreimal täglich applizieren. Terbutalin ist ein hydrophiler Wirkstoff mit einer Resorptionsquote zwischen 25 bis 80 Prozent, einem schnellen und starken präsystemischen Metabolismus zum Sulfat-Konjugat (69 Prozent) und entsprechend geringer Bioverfügbarkeit zwischen 7 bis 26 Prozent. Die Metabolisierung erfolgt sowohl in der Darmwand als auch in der Leber und findet an den phenolischen Hydroxygruppen statt. Diese können nicht durch einfache Estergruppen geschützt werden, da Phenylester schnell präsystemisch hydrolysiert werden. Carbamate sind hingegen als Cholinesterase-Substrate bekannt. Untersuchungen bestätigten die Cholinesterase-spezifische Spaltung von Bambuterol im Blut ohne Hemmung der Acetylcholinesterase, was ein toxisches Potenzial bedeutet hätte (18).

 

Co-Drug-Prinzip

 

Das Co-Drug-Prinzip ist ein besonders attraktives Prodrug-Konzept. Zwei pharmakologisch wirksame Substanzen werden chemisch miteinander verbunden und im Körper durch Biotransformation freigesetzt. Die Pharmakokinetik der beiden Bausteine wird im Verbund in der Art und Weise verändert, dass sich gute Bioverfügbarkeiten ergeben. Das Lehrbuchbeispiel des Colitis-ulcerosa-Medikaments Sulfasalazin, das im Darm durch die bakterielle Azoreduktase in die aktiven Wirkstoffe 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin gespalten wird, sei hier nur erwähnt.

 

Der Arzneistoff Sultamicillin ist ein Doppelester-Prodrug aus dem Antibiotikum Ampicillin und dem Betalactamase-Inhibitor Sulbactam, die über eine Methylendioxy-Gruppe aus verstecktem Formaldehyd miteinander verbunden sind (siehe Abbildung 7, rechts). Die orale Bioverfügbarkeit von Sultamicillin ist höher als die der Einzelwirkstoffe. Die ähnliche Pharmakokinetik der Substanzen, zum Beispiel die Eliminationshalbwertszeit von einer Stunde, erlaubt die Co-Administration zweimal pro Tag. Die bessere Bioverfügbarkeit ermöglicht ferner die perorale Therapie von Betalactamase-resistenten Infektionen, die sonst vorwiegend parenteral therapiert werden müssen (19).

Gezielte Anreicherung in Geweben

 

Die zielgerichtete und selektive Anreicherung eines Arzneistoffs in einem bestimmten Organ oder Gewebe, das sogenannte Site-selective drug delivery, ist vielleicht eine der attraktivsten Anwendungen des Prodrug-Prinzips. Die Anreicherung erfolgt vornehmlich nach vier Prinzipien:

 

passive Arzneistoffanreicherung im Organ,

Transporter-gesteuerte Anreicherung,

selektive metabolische Aktivierung durch Enzyme,

Antigen-Targeting.

 

Ein sehr bekanntes Beispiel für eine passive Arzneistoffanreicherung und Wirkung in einem Organ sind die Protonenpumpeninhibitoren (PPI), die eine große Bedeutung bei der Therapie des Ulcus ventriculi, der gastro-ösophagealen Refluxkrankheit und der Eradikation von Helicobacter pylori haben. Die PPI sind typische Bioprecursor-Prodrugs. In vivo werden diese Wirkstoffe durch eine Umlagerung in eine Sulfensäure überführt, die im Gleichgewicht mit dem cyclischen Sulfenamid steht. Dieses bildet mit Thiol-Gruppen der gastrischen H+/K+/ATPase eine kovalente Disulfid-Brücke aus und hemmt so das Enzym irreversibel.

 

Durch eine einfache, aber effektive Strategie wird Simvastatin, ein 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase-Inhibitor, bioaktiviert (21). Das inaktive lipophile Prodrug mit dem Lacton-Strukturelement wird nach peroraler Aufnahme gut resorbiert und unter anderem durch das OATP-C-Transportprotein vornehmlich in den Hepatozyten, dem hauptsächlichen Wirkort, angereichert. Dort wird Simvastatin schnell zur bioaktiven ringoffenen Wirkform transformiert.

 

Valganciclovir, das Prodrug von Ganciclovir, wird vornehmlich bei Infektionen mit dem Cytomegalie-Virus eingesetzt (22). Da die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aufgrund seiner hohen Polarität bei nur 6 Prozent liegt, wurde nach einen Prodrug-Konzept zur Erhöhung der Resorption gesucht. Proteintransporter erschienen als attraktives Werkzeug, da sie im Dünndarm weit verbreitet sind sowie eine hohe Transportkapazität und relativ geringe Substratspezifität haben. Das mit der Aminosäure Valin veresterte Ganciclovir wird vornehmlich über den Di- und Tripeptid-Transporter hPEPT1 der Darm­epithelzellen resorbiert. Die sich anschließende schnelle Biotransformation durch Darm- und Leberesterasen führt zu einer Bioverfügbarkeit von 61 Prozent.

Ein herausragendes Beispiel für die metabolische Aktivierung durch Enzyme bei gleichzeitig hoher Tumorselektivität ist der Arzneistoff Capecitabin (siehe Abbildung 8) (20). Capecitabin ist ein Prodrug von 5-Fluoro­uracil und wird – bei reduzierter gastrointestinaler Toxizität – nach peroraler Gabe zu 100 Prozent absorbiert. Die Bioaktivierung beginnt in der Leber, wo die Carboxyl­esterasen 1 und 2 (CES 1 und 2) den Ester der Carbamat-Struktur spalten. Eine spontane Decarboxylierung zum 5’-Deoxy-5-fluorocytidin (5’-dFCyd) schließt sich an. Dieses Produkt überführt die Cytidindes­aminase (CDA) in Leber und Tumorzellen dann in das 5’-Deoxy-5-fluorouridin (5’-dFUrd). Daraus wird abschließend durch die Thymidinphosphorylase (dThdPase), die vor allem in den Tumorzellen exprimiert wird, der aktive Wirkstoff 5-Fluoro­uracil freigesetzt. Neben der relativ geringen systemischen Toxizität ist fast 100-prozentige Bioverfügbarkeit von 5-Fluorouracil bei einer Tmax-Zeit von 1,5 bis 2 Stunden bemerkenswert.

 

Neuere Entwicklungen

 

Viele Arzneistoffe enthalten stark basische funktionelle Gruppen wie Amidine. Aufgrund der hohen Basizität liegen sie sowohl im physiologischen Milieu als auch im Gastrointestinaltrakt in der protonierten Form als Amidinium-Salze vor, was ihre perorale Bioverfügbarkeit stark einschränkt.

 

Eine Möglichkeit, die Bioverfügbarkeit dieser Verbindungen zu verbessern, ist die Einführung einer Hydroxygruppe in das Amidin. Durch diese Strukturabwandlung wird die Basizität stark reduziert, sodass der Wirkstoff unter physiologischen Bedingungen nicht mehr in der protonierten Form vorliegt und besser resorbiert werden kann (23). Die resultierenden Amidoxime werden nach Resorption in vivo durch Reduktasen wieder in die korrespondierenden Amidine überführt. Dieses Prinzip nutzte man bei dem Arzneistoff Ximelagatran (Exanta®), der später aufgrund von Leberschäden vom Markt genommen werden musste.

 

Andererseits kann durch die Überführung der Amidine in Amidoxime die Wasserlöslichkeit so stark herabgesetzt sein, dass die therapeutische Anwendung und die Resorption wieder zu stark eingeschränkt werden. Bei dem Antiprotozoikum Pentamidin wurden die Amidine zunächst in Amidoxime überführt und anschließend mit der Aminosäure L-Valin verestert. Die resultierenden N,N’-bis(valoxy)pentamidine weisen sowohl eine hohe Wasserlöslichkeit als auch eine im direkten Vergleich zu den Amidoximen erhöhte Bioverfügbarkeit auf. Diese kann möglicherweise mit aktiven Transportmechanismen im Gastrointestinaltrakt erklärt werden, ähnlich wie vorher bei Valganciclovir beschrieben. Dieses Doppel-Prodrug-Prinzip könnte zukünftig auch zur Entwicklung ZNS-wirksamer Amidine führen (24).

 

ADEPT-Systeme gegen Tumore

 

Die gezielte Zerstörung von Tumorzellen stellt immer noch eine große Herausforderung dar. Ein sehr interessantes Konzept sind Prodrugs, bei denen das zur Bioaktivierung erforderliche Enzym vorher gezielt an die Oberfläche von Tumorzellen gebracht wird. Das Prinzip der »Antibody-­directed enzyme prodrug therapy«, kurz ADEPT, funktioniert so:

 

Der entscheidende Schritt ist die Herstellung eines Enzym-Antikörper-Konjugats, wobei der Antikörper möglichst selektiv an ein nur auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiertes Antigen bindet. Dieses Enzym-Antikörper-Konjugat wird vor der eigentlichen Gabe des Wirkstoffs parenteral appliziert und bindet dann gezielt an das Tumorgewebe. Überschüssiges Konjugat wird rasch abgebaut oder ausgeschieden. In einem zweiten Schritt wird das untoxische Prodrug appliziert und gezielt an der Oberfläche der Tumorzellen durch das an den Antikörper gebundene Enzym in die zytotoxische Wirkform überführt.

 

Je nach Molekülgröße oder Lipophilie kann das zytotoxische Agens auch tiefer gelegene Tumorschichten oder benachbarte Tumorzellen, die den Antikörper nicht tragen, erreichen (Bystander-Effekt). Dies stellt einen Vorteil gegenüber einer anderen Strategie des Drug Targeting dar, bei der das zytotoxische Agens selbst mit einem Antikörper gekoppelt wird. Aufgrund seiner Molekülgröße erreicht der Komplex lediglich die Oberfläche von Tumorzellen. Im Vergleich zu Immunkomplexen besteht ein weiterer Vorteil darin, dass aufgrund der katalytischen Aktivität des Antikörper-gebundenen Enzyms höhere Konzentrationen des Wirkstoffs am Tumor erzielt werden (3).

 

Aktuell befinden sich zwei Antikörper vermittelte Enzym-Prodrug-Systeme in Phase I/II-Studien mit dem Prodrug ZD2767P, einem N-Lost-Derivat. In beiden Systemen erfolgt die Bioaktivierung zu der deutlich potenteren Wirkform durch das Enzym Carboxypeptidase 2. Ein Unterschied zwischen beiden Systemen besteht lediglich in der Struktur der verwendeten Antikörper. Insbesondere bei kolorektalen Tumoren wurden damit Behandlungserfolge erzielt (25).

 

Mit GDEPT in die Krebszelle

 

Eine Weiterentwicklung der Antikörper-vermittelten Enzym-Prodrug-Therapie ist die gezielte Einbringung eines Gens in die Tumorzellen. Dieses Gen, das auch als »Sui­zidgen« bezeichnet wird, kodiert für ein Enzym, das ein inaktives untoxisches Prodrug in die aktive zytotoxische Wirkform überführt. Man spricht von »Gene directed enzyme prodrug therapy« (GDEPT) (26).

 

Im Gegensatz zu dem ADEPT-Konzept, bei dem die Konvertierung des Prodrugs an der Zelloberfläche der Targetzelle stattfindet, erfolgt bei GDEPT die Bioaktivierung in der Zielzelle. Dies hat vor allem den Vorteil, dass das zytotoxische Agens intrazellulär in hoher Konzentration gebildet wird. Ähnlich wie bei dem ADEPT-Konzept können auch hier geeignete Wirkstoffe durch passive Diffusion oder gap junctions benachbarte Zellen erreichen, sodass der Effekt nicht nur auf die Tumorzellen beschränkt ist, die durch das Gen erfolgreich transfiziert wurden.

 

Wichtige Herausforderungen bestehen darin, geeignete Vektoren für eine effiziente Transfektion zu finden und sicherzustellen, dass das für die Bioaktivierung erforderliche Enzym selektiv in den Zielzellen exprimiert wird. Als Vektoren kommen neben Viren, vor allem Adenoviren (AdV), Adeno-associated virus (AAV), Retroviren und Herpes simplex Virus (HSV), auch Bakterien (Salmonella, Clostridium, Bifidobacterium und E. coli) sowie Liposomen infrage.

 

Durch Kombination einer gezielten Expression der viralen Thymidin-Kinase aus Herpes simplex und Gabe von Ganciclovir sowie Expression der bakteriellen Cytosin-Desaminase mit anschließender Gabe von 5-Fluorocytosin (als Prodrug von 5-Fluoro­uracil) konnte in präklinischen Untersuchungen eine Tumorregression gezeigt werden. Beide GDEPT-Strategien werden derzeit in Phase-I-Studien auf ihre Wirksamkeit bei verschiedenen Tumoren, unter anderem Prostatakrebs, untersucht (26).

 

Prodrugs als Zukunftsmodell

 

Wie man an zahlreichen Beispielen älterer und neuerer Arzneistoffe erkennen kann, hat sich das Prodrug-Konzept als fester Bestandteil in der Arzneistoffentwicklung etabliert. Auch künftig werden Prodrugs keineswegs überflüssig, denn viele moderne Arzneistoffkandidaten sind zwar hervorragend wirksam, haben jedoch häufig eine schlechte Bioverfügbarkeit oder ein ungünstiges pharmakokinetisches Profil. Daher wird auch künftig – neben der Optimierung der Formulierung – der rationale Prodrug-Ansatz zur maßgeschneiderten Verbesserung der Arzneistoffeigenschaften eine wichtige Rolle spielen.

 

Prodrugs könnten auch die Tumortherapie voranbringen. Man hofft, mit ADEPT- und GDEPT-Konzepten unerwünschte Nebenwirkungen reduzieren und den Therapieerfolg optimieren zu können. /

 

Literatur bei den Verfassern

Die Autoren

 

Jörg Fabian studierte Pharmazie in Braunschweig und erhielt 1996 die Approbation als Apotheker. Nach der Promotion in Pharmazeutischer Chemie bei Professor Dr. Klaus Görlitzer an der TU Braunschweig (2000) folgte ein Post-Doc-Aufenthalt bei Professor Dr. Gottfried Blaschke in Münster. Im Jahr 2002 schloss sich eine Tätigkeit als Laborleiter beim Arzneimitteluntersuchungsinstitut Nord GmbH in Bremen an. Seit 2004 arbeitet Fabian als Akademischer Oberrat am Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der WWU Münster in Forschung und Lehre. Sein Hauptforschungsgebiet ist neben der präklinischen Pharmakokinetik die Entwicklung neuer Inhibitoren der mikrosomalen Prostaglandin-E2-Synthase 1 (mPGES-1).

 

Dirk Schepmann studierte Pharmazie an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster und erhielt 1999 die Approbation zum Apotheker. Während der Promotion in Pharmazeutischer Chemie bei Professor Dr. G. Blaschke beschäftigte er sich mit dem Phase-I und Phase-II-Metabolismus von Arzneistoffen. Seit 2003 ist er als Akademischer Rat am Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der WWU Münster in Forschung und Lehre tätig. Seine Hauptforschungsgebiete liegen in der Wirkstoffentwicklung und biologischen Testung von Wirkstoffen an verschiedenen Rezeptoren sowie der Etablierung neuer Bioassays.

 

Bernhard Wünsch studierte Pharmazie in München und erhielt 1984 die Approbation als Apotheker. Nach der Promotion (1987) habilitierte er sich 1993 für das Fach Pharmazeutische Chemie. 1996 folgte er einem Ruf auf die C3-Professur für Pharmazeutische Chemie an der Universität Freiburg, wo er 1999 bis 2002 als Studiendekan wirkte. Seit Oktober 2002 ist Wünsch C4-Professor für Pharmazeutische Chemie an der Universität Münster. Von 2005 bis 2006 war er Dekan des Fachbereichs Chemie und Pharmazie der WWU Münster. Seine Forschungsschwerpunkte umfassen die Entwicklung neuer Liganden für verschiedene Rezeptoren (sigma-, Opioid- und Glutamat-Rezeptoren) im Zentralnervensystem. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf dem Einfluss der Stereochemie der neuen Liganden auf die Rezeptoraffinität und -selektivität.

 

Dr. Jörg Fabian

WWU Münster

Hittorfstraße 58-62

48149 Münster

jfabian@uni-muenster.de

Mehr von Avoxa