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Aut idem

Bedenkenloser Austausch bei problematischen Arzneistoffen und Therapien?

16.06.2008  09:57 Uhr

Aut idem

Bedenkenloser Austausch bei problematischen Arzneistoffen und Therapien?

Von Georg Kojda und Dieter Hafner

 

Die aktuelle Aut-idem-Regelung in Deutschland verpflichtet zum Austausch eines verordneten Arzneimittels durch von Krankenkassen ausgewählte Generika. Aus pharmakologischer Sicht bestehen einige Bedenken gegen den konsequenten Austausch von Fertigarzneimitteln.

 

Grundsätzlich gilt die Aut-idem-Regelung nur für Präparate, die bioäquivalent zu dem verordneten Präparat sind. Ob jedoch Generika untereinander bioäquivalent sind, wird nicht geprüft. Die Abweichung zwischen Generika kann wesentlich größer sein als die Abweichung zum Originalpräparat. Dementsprechend wäre es im Sinne der Arzneimittelsicherheit sinnvoll, wenn die zur Beurteilung der Bioäquivalenz notwendigen Parameter jedem Apotheker zur Verfügung ständen. Nur so kann entschieden werden, ob der Austausch aus Gründen fehlender Bioäquivalenz abzulehnen ist. Auch besondere Belastungen bei Patienten mit sensiblen Pharmakotherapien können Grund für die Ablehnung des Austauschs von Fertigarzneimitteln sein.

PZ-Originalia

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Einleitung

 

Aus aktuellem Anlass, der Änderung der Aut-idem-Regelung am 1. April dieses Jahres (neuer Rahmenvertrag zur Arzneimittelversorgung nach § 129 Abs. 2 SGB V), soll die Bedeutung dieser Regelung kritisch betrachtet werden. Unter dem Begriff aut idem (lateinisch »oder das Gleiche«) wird ein Verfahren verstanden, das dem Apotheker gestattet, statt dem namentlich verordneten Arzneimittel ein gleiches Fertigarzneimittel abzugeben, sofern auf dem Rezept der Aut-idem-Vermerk nicht angekreuzt ist. Ursprünglich diente die Regelung der besseren Versorgung. Im Not- oder Nachtdienst konnte der Apotheker dem Patienten mit einem Ersatzmittel direkt weiterhelfen. In heutiger Zeit ist der Austausch der Regelfall, das heißt nicht mehr Erlaubnis sondern Verpflichtung zum Austausch, wenn das verordnete Präparat der Rabattverordnung unterliegt. In diesem Beitrag wird erörtert, ob und inwieweit der unbeschränkte Austausch von Fertigarzneimitteln vermeidbare Gefahren für Patienten in sich birgt.

 

Voraussetzungen für aut idem

 

Die Aut-idem-Regelung erlangt nur dann Gültigkeit, wenn für das verordnete Präparat keine Rabattverträge existieren. Grundsätzlich gilt die Aut-idem-Regelung nur für Präparate, die dem verordneten Präparat hinsichtlich Darreichungsform, Wirkstoff, Wirkstoffgehalt und Freisetzungs- beziehungsweise Resorptionsverhalten gleichwertig sind (1, 2). Solche ersatzweise abgegebenen Präparate müssen daher die Voraussetzung der Bioäquivalenz erfüllen. Dies ist gegeben, wenn die Flächen unter den Plasmaspiegelkurven (Area under curve, AUC) bei festgelegten Schwankungsbreiten identisch sind (1) oder die Parameter AUC, cmax (maximale Plasmakonzentration) und tmax (Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration) übereinstimmen (siehe dazu Abbildung 1 [nur in der Druckausgabe]). Abweichungen zwischen -20 Prozent und +25 Prozent werden akzeptiert. Stimmen diese Parameter nicht überein, kann das schwerwiegende Folgen für den Patienten haben. Würde es sich bei dem Beispiel aus Abbildung 1 um ein Antihypertonikum handeln, so käme es durch die Umstellung

 

zu einem schnelleren Eintritt der Wirkung,

zu einer deutlich höheren Plasmakonzentration und

zu einer deutlichen Verkürzung der Wirkdauer.

 

In diesem Fall würde der Blutdruck zu rasch und zu stark sinken. In der Folge könnten Schwindel, Übelkeit und möglicherweise sogar eine Synkope auftreten. Weiterhin wäre zu befürchten, dass es bei manifester oder latenter koronarer Herzkrankheit zu einem Herzinfarkt kommt, weil der niedrige Blutdruck die Durchblutung des Herzmuskels vermindert und gleichzeitig die Herzfrequenz reflektorisch ansteigt.

Biopharmazeutisch und therapeutisch problematische Pharmakotherapien und Arzneistoffe

Schwierig einzustellende Pharmakotherapien (Auswahl) Biopharmazeutisch problematische Arzneistoffe (Auswahl)
Therapie der Epilepsie
Therapie chronischer beziehungsweise starker Schmerzen
Therapie von Herzrhythmusstörungen
Therapie venöser Thrombosen (antikoagulatorische Therapie)
Therapie von Mykosen (systemisch)
Therapie der HIV-Infektion
Therapie von Tuberkulose und Malaria
Therapie chronisch entzündlicher Erkrankungen
Therapie der Schizophrenie
Therapie der Depression (auch „burn-out“-Syndrom)

Die genannten Pharmakotherapien schließen viele Arzneistoffe ein, die auch biopharmazeutisch problematisch sind, jedoch nicht alle noch einmal explizit genannt werden. Die Auswahl der als biopharmazeutisch problematisch eingestuften Arzneistoffe basiert auf Blume und Mutschler (3).
Allopurinol
Alprenolol
Atenolol
Betamethason
Carbamazepin
Chloroquin
Dexamethason
Digitalisglykoside
Dihydroergotamin
Diltiazem
Eisensalze
Furosemid
Gallopamil
Imipramin
Levodopa
Lithiumsalze
Methyldopa
Methylprednisolon
Methylthiouracil
Molsidomin
Morphin
Naproxen
Nifedipin
Phytomenadion
Pirenzepin
Prednisolon
Prednison
Probenecid
Propranolol
Spironolacton
Sulfasalazin
Triamcinolon
Triamteren
Verapamil

Der Nachweis der Bioäquivalenz ist also ein wichtiges Kriterium, um die Austauschbarkeit von Fertigarzneimitteln ohne Gefährdung des Patienten vornehmen zu können. Sie ist die Voraussetzung für deren Zulassung. Erfahrungen in der Vergangenheit haben jedoch gezeigt, dass die Umstellung von einem Generikum zum anderen oft nicht problemlos verläuft. Insbesondere die Einführung der Rabattverträge, die Krankenkassen mit Arzneimittelherstellen geschlossen haben, war nicht nur mit Lieferschwierigkeiten der Rabattarzneimittel, sondern auch vielen Problemen verbunden, die mit den heutigen Anforderungen an Arzneimittelsicherheit nur teilweise vereinbar sind. Ziel dieses Beitrages ist es darauf hinzuweisen, dass es trotz des inzwischen oft problemlos verlaufenden Aut-idem-Verfahrens Einschränkungen der Arzneimittelsicherheit gibt, die auf einer Verletzung der Bioäquivalenzanforderung beim Austausch von Fertigarzneimitteln beruhen. Aus pharmakologischer Sicht besteht hier ein dringender Handlungsbedarf, um Schaden von den Patienten abzuwenden.

 

Probleme beim Generika-Austausch

 

Erlaubte Schwankungen: Trotz der gesetzlichen Anforderungen sind teilweise ernsthafte therapeutische Probleme bei konsequenter Anwendung der Aut-idem-Regelung im Rahmen der Rabattverträge nicht auszuschließen. Die Zulassung der Generika beruht auf dem Vergleich mit dem Originalpräparat. Vergleichende Untersuchungen verschiedener Generika werden aber nicht verlangt. Wie in Abbildung 2  [nur in der Druckausgabe] dargestellt, können erhebliche Schwankungen von bis zu 45 Prozent bei Wirkungseintritt, Wirkungsdauer und maximaler Plasmakonzentration auftreten, wenn ein zugelassenes Generikum gegen ein anderes ausgetauscht wird. Diese Verletzung der Bioäquivalenzforderung könnte ernsthafte Konsequenzen für den Patienten nach sich ziehen. Um bei dem Beispiel eines Antihypertonikums zu bleiben, wären also beim Austausch zugelassener Generika gegeneinander ähnlich ernsthafte Folgen zu befürchten, wie beim Austausch eines Originalpräparates gegen ein nicht bioäquivalentes Generikum. Demnach sollte aus Gründen der Arzneimittelsicherheit gefordert werden, dass ein Generikum nur durch ein anderes Generikum ausgetauscht werden darf, wenn zwischen beiden Präparaten die Bedingung der Bioäquivalenz erfüllt ist. Die wichtigsten Bioäquivalenzparameter AUC, cmax und tmax müssten jedem Arzt und Apotheker offen gelegt werden, beispielsweise durch die Verpflichtung, diese Daten zu veröffentlichen.

 

Um die Problematik an einem konkreten Beispiel zu verdeutlichen, wurden aus der Literatur (3) Bioäquivalenzstudien zu Verapamil 80 mg analysiert. AUC- und cmax-Werte sowie ihre 90-Prozent-Konfidenzintervalle konnten für insgesamt zwölf verschiedene Generika-Präparate miteinander verglichen werden. Sind die einzelnen Generika als bioäquivalent zum Erstanbieter-Präparat eingestuft, bedeutet dies jedoch keinesfalls Bioäquivalenz aller Generika untereinander. In Abbildung 3  [nur in der Druckausgabe] sind die Daten dargestellt. Maximal mögliche Abweichungen der AUC- und cmax-Werte wurden daraus für dieses Beispiel ermittelt. Die Unterschiede sind erheblich größer als sie unter nachgewiesenen Bioäquivalenzbedingungen erlaubt sind.

 

Besonders problematisch sind Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite oder ein Austausch im Rahmen sensibler, nur mit erheblichem medizinischem Aufwand zu realisierenden Therapien (siehe Kasten). Untersuchungen in den USA haben gezeigt, dass nach Umstellung vom Originalpräparat auf ein Warfarin-Generikum signifikant höhere Erhaltungsdosierungen notwendig waren, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen (4). Die medizinisch notwendige Neueinstellung geht nicht nur zulasten der Patienten, sie ruft zusätzliche Kosten hervor. Zu diesen Kosten liegen bislang kaum Zahlen vor, sodass im Grunde nicht bekannt ist, ob die Anwendung der Aut-idem-Regelung im Fall sensibler Therapien überhaupt einen finanziellen Vorteil darstellt.

Gründe gegen konsequenten Opioid-Austausch

Die Schmerzempfindung und damit auch die Wirkung der Opioide wird durch psychosoziale Faktoren stark beeinflusst.

Als Basistherapie sind Retardpräparate, also beim Austausch problematische Zubereitungen, unverzichtbar.

Schwankungen bei Bioäquivalenzparametern werden bei der Schmerztherapie physisch wahrgenommen.

Die meist notwendige Neueinstellung stellt eine besondere Beeinträchtigung der Versorgung von Schmerzpatienten dar.

 

Hilfsstoffe: Neben dem Wirkstoff ist die galenische Formulierung für Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von entscheidender Bedeutung. Dies gilt vor allem für spezielle Formulierungen wie Retardarzneimittel, magensaftresistente Zubereitungen oder transdermale therapeutische Systeme (1). Ein gutes Beispiel für einen möglicherweise zu Problemen führenden Hilfsstoff ist Lactose, die bei Patienten mit Lactoseintoleranz zu Unverträglichkeiten führen kann. Die dabei auftretende Symptomatik reicht von tolerablen weichen Stühlen bis zu Übelkeit, Erbrechen, schweren Diarrhöen und schmerzhaften Bauchkrämpfen (5). Diese Unverträglichkeitsreaktionen nach Einnahme von Lactose-haltigen Fertigarzneimitteln sind nicht ohne Weiteres vorhersehbar. Im günstigen Fall, das heißt wenn die Verbindung von Symptomatik und Arzneimittel erkannt wird, berichtet der Patient dem Arzt oder Apotheker über seine Symptome. Es ist jedoch nicht unwahrscheinlich, dass mit aufwendigen medizinischen Untersuchungen nach der Ursache gefahndet wird. Eine Beeinträchtigung der Compliance ist zu erwarten, insbesondere bei der Therapie von Erkrankungen, die weitgehend ohne Symptomatik verlaufen, zum Beispiel Hypertonie.

 

Erscheinungsbild: Die Zubereitungen der Generika, die als Austauschpräparate zugelassen sind, unterscheiden sich in Farbe, Form, Größe und Teilbarkeit. Dies mag keine Bedeutung für die Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit des Fertigarzneimittels haben. Aber diese Diversität birgt große Gefahren im Hinblick auf die Compliance und die Arzneimittelsicherheit (2). Denn viele Patienten, die gleichzeitig mehrere Arzneimittel einnehmen müssen, und auch wenig fachlich gebildetes Pflegepersonal (Altenheime/ambulante Pflege) orientieren sich an Farbe, Form und Größe der Fertigarzneimittel, um Verwechslungen vorzubeugen und die verordneten Dosierungsintervalle einzuhalten.

 

Besonderheiten bei Opioidtherapie

 

Im Gegensatz zu einer Therapie bei Hypertonie, Typ-2-Diabetes oder auch einer koronaren Herzkrankheit, für die es Leitlinien gibt, die auf randomisierten kontrollierten klinischen Studien beruhen, ist die Therapie bei Patienten mit chronischen Schmerzen oder Tumorschmerzen sehr individuell (6). Typischerweise sind es vor allem psychosoziale Faktoren einschließlich persönlicher Beziehungen, Angstzustände, destruktive Denkweisen, Depressionen, Schlafstörungen und viele andere Änderungen im Leben eines chronisch kranken Patienten, die seine Schmerzempfindung und damit auch die Wirkung der Opioide beeinflussen können (6). Die erfolgreiche Einstellung eines Patienten einschließlich Komedikation und Maßnahmen zur Reduktion unerwünschter Wirkungen, wie Obstipation, ist vergleichsweise aufwendig (7, 8). Als wichtige Grundlage gilt, dass die Therapie wenn möglich oral, jedoch immer nach einem festen Schema erfolgen sollte. Hierfür sind Retardpräparate unverzichtbar. Eine ausschließlich am Bedarf orientierte Schmerztherapie ist zu vermeiden (9).

 

Neben den bereits erwähnten Risiken der Arzneimittelsubstitution kommt im Fall der Opioidtherapie erschwerend hinzu, dass bei einem Austausch eines Präparates durch ein anderes im Allgemeinen eine neue Einstellung des Patienten erforderlich ist. Schwankungen von cmax, tmax und AUC werden von Schmerzpatienten im Sinne einer verminderten Wirkung oder vermehrter Nebenwirkungen unmittelbarer und deutlicher wahrgenommen als beispielsweise bei der Hochdruckbehandlung. Als Folge ergibt sich daraus die Notwendigkeit einer Neueinstellung, die vor allem eine Beeinträchtigung der Versorgung von Schmerzpatienten darstellt, aber auch zusätzliche Kosten verursacht (10). Im Folgenden wird die Problematik am Beispiel von Morphin und Oxycodon weiter erläutert.

 

Beispiel Morphin

 

Morphin, früher der Goldstandard der Opioidtherapie, spielt auch heute noch eine bedeutende Rolle in der Schmerztherapie, wenngleich die Verordnungshäufigkeit sinkt (11). Problematisch sind Intoxikationsrisiken insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder auch bei Patienten mit schwer kontrollierbarem Gebrauch, zum Beispiel bei der Behandlung von chronischem Schmerz (12). Weiterhin sollte bedacht werden, dass die variable und insgesamt geringe Bioverfügbarkeit zu Schwankungen der analgetischen Wirksamkeit führen kann. Dies kann zu zwischenzeitlichen Schmerzepisoden führen und damit die Grundforderung aller Richtlinien nach einer effektiven »around-the-clock«-Therapie verletzen (7, 8, 12). In der Folge könnte beispielweise der Beigebrauch von unretardiertem Morphin steigen, was mit stark schwankenden Plasmaspiegeln und damit möglicherweise auch verstärkten Nebenwirkungen verbunden wäre. Möglicherweise sind diese Besonderheiten auch eine Erklärung dafür, dass nur sehr wenige international publizierte Bioäquivalenzstudien existieren (13, 14).

 

Beispiel Oxycodon

 

Oxycodon unterscheidet sich von Morphin vor allem durch die deutlich bessere Bioverfügbarkeit und die kombinierte biliäre und renale Elimination (9). Während die bessere Bioverfügbarkeit geringere Schwankungen der Plasmaspiegel nahelegt, bedeutet die duale Eliminationsroute eine geringere Gefahr der Akkumulation bei Nierenfunktionsstörungen.

 

Die galenische Formulierung der in Deutschland erhältlichen Retardpräparate unterscheidet sich in einem wesentlichen Punkt. Die Austauschpräparate verwenden eine Art der Retardierung, die eine »Alcohol Dose Dumping«-Problematik aufweist, ein Problem, das bei Retardformulierungen schon lange bekannt ist (15). Darunter wird verstanden, dass bei gleichzeitiger Anwesenheit von Alkohol die Retardierung zerstört und somit der Wirkstoff sehr viel schneller freigesetzt wird. Dies bedeutet eine raschere Anflutung, höhere Plasmakonzentrationen sowie eine Verkürzung der Wirkdauer (siehe dazu Abbildung 4 [nur in der Druckausgabe]). In den USA hat die Food and Drug Aministration (FDA) ein Hydromorphon-haltiges Fertigarzneimittel (Palladone XL, 24 h retard) aus Sicherheitsgründen vom Markt genommen, weil die durch Alkohol induzierte Überdosierung eine akute Bedrohung für die Patienten darstellt (16). Auch in Kanada ist das Präparat nicht mehr im Handel (17). Aus dem gleichen Grund hat auch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bereits im April vergangenen Jahres ein Stufenplanverfahren zur Abwehr von Gefahren durch retardierte Oxycodon-haltige Arzneimittel eingeleitet (18). Ein Austausch des Originalpräparates gegen retardierte Oxycodon-Generika ist aus Gründen der Arzneimittelsicherheit kaum zu vertreten. Es stellt sich vielmehr die Frage, warum solche Präparate, im Gegensatz zu den USA und Kanada, in Deutschland noch im Handel verfügbar sind.

 

Fazit

 

Die Aut-idem-Regelung als gesetzliche Maßnahme zur Verminderung von Kosten für Arzneimittel im deutschen Gesundheitswesen ist aus pharmakologischer Sicht kritisch zu betrachten. So ist die Forderung nach Bioäquivalenz bei Austausch eines Generikums gegen ein anderes nicht nachgewiesen beziehungsweise nicht für den niedergelassenen Arzt oder Apotheker überprüfbar. Um Schaden von Patienten abzuwenden, sollten AUC, cmax und tmax aller Generika für jeden Arzt und Apotheker unbeschränkt zugänglich sein. Darüber hinaus wird am Beispiel der BTM deutlich, dass ein solcher Austausch von Fertigarzneimitteln bei sensiblen und nur mit größerem medizinischem Aufwand einstellbaren Pharmakotherapien zu besonderen Belastungen bei Patienten führt.

Literatur

...bei den Verfassern

Für die Verfasser:

Professor Dr. Georg Kojda

Universitätsklinikum

Moorenstraße 5

40225 Düsseldorf

Telefon 0211 81-12518

kojda(at)uni-duesseldorf.de

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