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Multiple Sklerose

Fortschritt durch perorale Therapien

14.06.2011
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Von Andreas Lill, Aleksandra Živkovic´ und Holger Stark / Fingolimod ist der erste peroral bioverfügbare Arz0neistoff zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiple Sklerose. Damit bietet er eine Alternative zu den bisherigen Wirkstoffen, die alle gespritzt werden müssen. Fingolimod hat zudem einen ganz neuen Wirkmechanismus.

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Entzündungserkrankung des ZNS. Weltweit leiden etwa 2,5 Millionen Menschen an dieser Autoimmunerkrankung. Sie ist die häufigste nicht-traumatische, zu Beeinträchtigungen führende neurologische Erkrankung bei jungen Menschen und geht mit erheblichen sozialmedizinischen Einschränkungen einher. Es leiden doppelt so viele Frauen wie Männer zwischen 20 und 40 Jahren an MS.

Meist tritt die Erkrankung schubförmig in Erscheinung und zeichnet sich durch vielfache (multiple) Entzündungen der weißen Substanz im Gehirn und Rückenmark aus. Dabei greift das Immunsystem – genauer gesagt spezielle T-Zellen (Leukozyten) und Makrophagen – die Myelinschutzschicht der Nervenfasern an und baut diese ab (Demyelinisierung). Die freiliegenden Nervenfasern werden infolge der Entzündung langsam zerstört (Axonverlust), und es kommt zur Narbenbildung (Sklerose). Die Schädigung der Nerven (Läsionen) lässt sich mit der Magnetresonanztomografie (MRT) verfolgen.

 

Neurologische Symptome wie Sehstörungen, Taubheit, Kribbeln in den Gliedmaßen, körperliche Schwäche, Koordinationsstörungen bis hin zu Lähmungen werden durch diese Läsionen verursacht oder sind die Folge der fehlerhaften Reizweiterleitung in den betroffenen Nervenfasern. Was die Leukozyten dazu veranlasst, die sekundären Lymphorgane zu verlassen, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren und dort ihre pathogene Wirkung zu entfalten, ist noch unklar. Vermutlich spielen dabei sowohl genetische als auch Umwelteinflüsse eine tragende Rolle.

 

Bei etwa 85 Prozent der Patienten handelt es sich um die sogenannte schubförmig remittierende MS (relapsing-remitting: RRMS), bei der die Krankheit in einzelnen abgrenzbaren Schüben auftritt. Dabei kommt es zur akuten Verschlechterung der neurologischen Funktion, die sich unter Vernarbung der betroffenen Nervenfasern aber ganz oder teilweise wieder zurückbildet. Bei ungefähr der Hälfte der Patienten geht die MS nach 10 bis 15 Jahren in die sekundäre progrediente Form (secondary progressive: SPMS) über. Diese zeichnet sich durch eine verringerte inflammatorische, aber erhöhte neurodegenerative Aktivität aus, die mit einer zunehmenden Verschlechterung der neurologischen Funktionen einhergeht.

 

An einer primär progredienten MS (primary progressive: PPMS) leiden etwa 10 bis 15 Prozent der Patienten. Diese heimtückischere Form tritt nicht in Schüben auf, sondern die neurologischen Leiden nehmen stetig, ohne zwischenzeitliche Regenera­tion zu (1-3).

 

Therapie bisher nur parenteral

 

Da die Ursachen der MS nur unzureichend bekannt sind, ist die Behandlung derzeit rein symptomatisch. Meist werden krankheitsmodifizierende Medikamente eingesetzt, die die Häufigkeit der Schübe beeinflussen und das Fortschreiten der Behinderung verlangsamen sollen.

 

Die First-Line-Therapie für RRMS besteht aus der subkutanen oder intramuskulären Gabe der Interferone-β1a/b (IFN-β1a: Avonex®, Biogen; Rebif®, Merck Serono; IFN-β1b: Betaferon®, Bayer Schering Pharma) oder des Polypeptidgemisches Glatiramer Acetat (Copaxone®, Teva). Alle Interferone sowie Glatiramer Acetat verringern die Schubrate um 30 bis 35 Prozent im Vergleich zu Placebo und erreichen eine signifikante Verbesserung im MRT. Welche Substanz als First-Line-Therapie gewählt wird, hängt von der gewünschten oder tolerierten Applikationsform (intramuskulär oder subkutan) und der Verträglichkeit ab (4, 5).

Die IFN-β1a- und IFN-β1b-Moleküle unterscheiden sich geringfügig in der Sequenz oder durch Glykosylierung im Fall von IFN-β1b. Die Unterschiede sind durch die verschiedenen Produktionsverfahren und Expressionssysteme (bei IFN-β1b bakterielle Zellen und bei IFN-β1a Säugerzellen) bedingt. In ihrer therapeutischen Wirkung sind keine Unterschiede bekannt. Beide wirken antiviral, antiproliferativ und immunmodulatorisch. Durch die Bindung an Typ-I-IFN-Rezeptoren vermindern sie die Antigenpräsentation, inhibieren die Proliferation von T-Helferzellen und beeinflussen die Produktion von Zytokinen. IFN-β greift in die Expression von MHC-Molekülen Klasse II (MHC: major histocompatibility complex) ein; dies bewirkt eine verminderte Aktivierung von TH1-Zellen, die nur im aktivierten Zustand die Blut-Hirn-Schranke überwinden und ihre zerstörerische Wirkung im ZNS entfalten können.

 

Außerdem wirken IFN-β auf Treg-Zellen, deren Anzahl bei MS-Patienten vermindert ist. Sie erhöhen die Aktivität dieser Zellen, die die Aktivierung des Immunsystems unterdrücken und dadurch die Selbsttoleranz des Immunsystems regulieren. Der Zytokin-Haushalt wird durch IFN-β ebenfalls positiv beeinflusst. Sie antagonisieren das proinflammatorische Zytokin IFN-γ und induzieren die Produktion der antiinflammatorischen Zytokine IL-10 und TGF-β, die die Entzündung bekämpfen (6-8).

 

Es gibt verschiedene Formulierungen von IFN-β, die sich in Dosierung und Administration unterscheiden. IFN-β1a wird einmal wöchentlich intramuskulär oder dreimal wöchentlich subkutan verabreicht, während IFN-β1b jeden zweiten Tag subkutan gespritzt wird (9). Häufigere Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome, Depressionen und Reaktionen an der Injektionsstelle, die die Verträglichkeit und die Therapietreue der Patienten beeinträchtigen können.

 

Zu den weniger häufig berichteten unerwünschten Ereignissen zählen Leberfunktionsstörungen, Leukopenie und Zytopenie (5,10).

 

Glatiramer Acetat ist das Polypeptid der natürlichen Aminosäuren Glutaminsäure, Alanin, Lysin und Tyrosin mit zufälliger Sequenz, aber definierter Zusammensetzung (1,5 : 4,5 : 3,6 : 1) (11). Die Wirkung wird hauptsächlich auf Induktion von Treg-Zellen und Inhibierung der Aktivität oder Proliferation von TH1 zurückgeführt. Zudem ist auch die erhöhte Produktion von antiinflammatorischen Zytokinen (IL-10, -4 und -6) zu beobachten. Wie die Beta-Interferone greift auch Glatiramer Acetat in das MHC-Gefüge ein. Es konkurriert mit Myelin-Antigenen um die MHC-Bindungsstellen (10,11).

 

Bei Glatiramer Acetat, das täglich subkutan verabreicht wird (9), kommt es zu Reaktionen an der Injektionsstelle. Außerdem werden als seltene unerwünschte Wirkungen unmittelbar nach der Injektion (SPIR: Sofortige Postinjektionsreaktion) Atemnot, Beklemmungen, Angstgefühle, Schweißausbrüche und Herzrasen beobachtet. Diese werden als »Flush« bezeichnet (10, 11).

Neben der kontinuierlichen Medika­tion werden zur Akutlinderung bei Schüben Glucocorticoide verabreicht, um die Entzündung einzudämmen und die Beschwerden zu lindern (8).

 

Als Ersatz und zur Eskalation

 

Als Eskalationstherapeutika stehen Natalizumab (Tysabri®, Elan/Biogen-Idec) und Mitoxantron (Ralenova®, Novantron®, EMD Serono/OSI Pharmaceuticals) zur Verfügung. Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an die α4-Untereinheit des Integrins α4β1 auf aktivierten T- und B-Zellen bindet, wodurch diese die Blut-Hirn-Schranke nicht mehr passieren können. Es wird bei Patienten eingesetzt, die nur schlecht auf die Basistherapie reagieren oder bei denen die MS sehr schnell voranschreitet. Natalizumab-Infusionen werden alle vier Wochen verabreicht. Allerdings können Überempfindlichkeitsreaktionen und eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) auftreten; die PML ist eine tödliche, durch das JC-Virus ausgelöste Infektion des Gehirns (2, 5, 8, 12).

 

Das Zytostatikum Mitoxantron ist bei schweren Formen der schubförmigen und bei sekundär chronischer MS zugelassen. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Allerdings wird die Gesamtdosis durch eine kumulative dosisbezogene Kardiotoxizität und die Gefahr einer sekundä­ren Leukämie limitiert. Weitere unerwünschte Wirkungen sind Knochenmarksdepression, Haarausfall und Unfruchtbarkeit (5, 8).

 

Neue Arzneistoffe in der Pipeline

 

Das Verständnis der molekularen und pathophysiologischen Mechanismen der MS hat sich in den letzten zehn Jahren grundlegend verändert. Die geringe Effizienz der verfügbaren Medikamente, die nur Symptome behandeln und keine Heilung ermöglichen, ist ein weiterer Grund für die Entwicklung neuer und besserer Medikamente.

Die bisherigen Wirkstoffe beeinflussen die adaptiven auto-inflammatorischen Effektoren, die hauptsächlich während eines Schubs auftreten oder ihn verursachen, haben aber auf die Wiederherstellung des normalen angeborenen Immunsystems keine wesentlichen Auswirkungen. Sie sind nicht in der Lage, die Zerstörung von neuronalem Gewebe, die mit der neurologischen Behinderung einhergeht, effektiv aufzuhalten. Zudem müssen alle Medikamente subkutan oder intramuskulär gespritzt werden. Dies kann Probleme bereiten.

 

Ein orales Medikament könnte die Lebensqualität verbessern und die Therapietreue der Patienten erhöhen (3). Etliche Wirkstoffe sind derzeit in der Pipeline (Tabellen 1 und 2).

 

Das Zytostatikum Cladribin wurde in den 1990er-Jahren zunächst als subkutane Applikation auf seine Wirksamkeit bei MS untersucht. Da die Studien keine eindeutigen Ergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit und Risiken zeigten, unter anderem wegen zu starker Lymphopenie, wurde Cladribin in oraler Formulierung weiterentwickelt und getestet. Die klinische Phase-III-Studie CLARITY (CLAdRIbine Tablets treating MS orallY) konnte zeigen, dass die orale Gabe von Cladribin eine substanzielle Wirksamkeit hat. Die jährliche Schubrate konnte um 55 bis 58 Prozent, je nach kumulativer Dosis, gesenkt werden.

In Russland und Australien ist Cladribin unter dem Markennamen Movectro® zur Behandlung von RRMS zugelassen. Die europäische Arzneimittelbehörde EMA lehnte den Zulassungsantrag im Januar 2011 ab, da die Vorteile gegenüber den Risiken nicht überwogen. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA stellte die Zulassung aus ähnlichen Gründen zunächst zurück (März 2011). Zu den in Studien beobachteten Nebenwirkungen zählen häufige Infektionen und parasitärer Befall (Tuberkulose), die mit der starken Lymphopenie und Immunsuppression korrelieren. Zudem wurde bei einigen Patienten Malignität beobachtet (4, 16-18).

 

Merck Serono will die laufenden klinischen Studien mit Cladribin zu Ende führen, um weitere Ergebnisse zum Nutzen-Risiko-Profil zu sammeln und damit den behördlichen Forderungen Rechnung zu tragen. Zurzeit laufen die Anschluss-Studie zu CLARITY sowie die ORACLE-MS-Studie (ORAl CLadribine in Early MS), deren Ergebnisse Ende 2011 erwartet werden. Die Vergleichsstudie ONWARD (Oral Cladribine added oN to interferon β-1a in patients With Active Relapsing Disease) wird noch bis Anfang 2012 laufen (16, 18).

 

Fingolimod bereits zugelassen

 

Fingolimod (FTY720) zählte bis vor kurzem auch zu den Pipeline-Substanzen. Seit September 2010 ist es in den USA als erstes orales MS-Medikament (Gilenya®, Novartis) als Basistherapeutikum zur Behandlung von RRMS zugelassen. In Deutschland und der EU wurde Fingolimod in März 2011 als Zweitlinientherapeutikum bei RRMS zugelassen. Die Zulassung beschränkt sich auf Patienten, die trotz Standardtherapie mit Interferonen an hochreaktiver RRMS leiden, und Patienten mit rasch fortscheitender, schwerer RRMS (19, 20).

Tabelle 1: Neue Wirkstoffe zur Therapie der Multiplen Sklerose (3, 13-15)

Name (Firma) Struktur Wirkmecha­nis­mus/Target MS-relevante Wirkung Bisheriger Einsatz Klinische Phase MS-Zulassung, Applikations­art
Geplanter Einsatz bei schubförmig remittierender MS (RRMS)
Cladribin (Movectro®, Merck Serono) Desoxy­adenosin­analogon Einbau in DNA, stört DNA-Synthese, Folge: Zelltod Akkumulation in Lymphozyten führt zur Lymphopenie; reduziert aktivierte TH1, TK, B-Zellen und die Menge an pro­inflamma­torischen Zytokinen Haarzellen­leukämie III oral
Laquinimod (Active Biotech) Chinolin-Derivat noch nicht geklärt vermutlich Wirkung auf Monozyten, TK-Zellen und MHC Neu-/Weiterent­wicklung III oral
Dimethylfumarat (Panaclar®, Biogen) ungesättig­te Dicar­bon­säure­ester Infiltration von Makrophagen Inhibierung von T-Zell-Aktivierung durch Apoptose Shift von TH1 zu TH2 Off-label-Use: systemische Psoriasis III oral
Alemtuzumab (Campath, Genzyme/ Bayer) humani­sierter MAK Bindung von CD52 auf T-, B-Zellen, Monozyten, Makrophagen, Depletion von T- und B-Zellen chronische B-Zell-lymphozytische Leukämie III intravenös
Ocrelizumab (Hoffmann-LaRoche) humani­sierter MAK Bindung von CD20 auf reifen B-Zellen Depletion von B-Zellen Weiterentwick­lung von Rituximab, Non-Hodgkin-Lymphom III intravenös
Ofatumumab (Arzerra, Genmab) humani­sierter MAK Bindung von CD20 inhibiert B-Zell-Aktivierung chronische lymphatische Leukämie II intravenös
Minocyclin Tetracyclin neuroprotektiv, Hochregulation von Glutamat­trans­por­tern antiinflamma­torisch, senkt T-Zellproliferation Antibiotikum III oral
Geplanter Einsatz bei RRMS und sekundär progredienter MS (SPMS)
Daclizumab (Hoffmann-LaRoche) humani­sierter MAK blockiert den IL-2Rα-Rezeptor (hohe Anzahl auf aktivierten TH1-Zellen), verminderte Expression vermindert die IL-2 abhängige Proliferation von aktivierten T-, B-Zellen, Generierung von CD56+ T-Killerzellen mit regulatorischen Effekten Abstoßungsre­aktion bei Nieren­transplantation II intravenös
Dirucotid (BioMS Medical Corp.) 17 Amino­säure-Pep­tid, kommt auch im MBP vor T-Zellen-Impfung, Antigenbildung gegen natürliches MBP Induktion oder Wiederherstellung der immuno- logischen Toleranz des körpereigenen MBP (Immuntoleranz) Neuentwicklung III intravenös
Teriflunomid (Sanofi-Aventis) aktiver Meta­bo­lit von Lefluno­mid hemmt Dihydro­oro­tat-Dehydro­genase und in der Folge die Pyrimidin­synthese hemmt T- und B-Zell-Proliferation TH2-Shift Weiterentwick­lung von Leflunomid (rheumatoide Arthritis) III oral
BHT-3009 (Bayhill Therapeutics) 18,5 kDa Plasmid für humanes MBP Immuntoleranz von körpereigenem MBP Depletion der den Körper angreifenden Zellen II intramuskulär
Geplanter Einsatz bei primärer progredienter MS (PPMS)
Riluzole (Rilutek, Sanofi-Aventis) Benzo­thia­zol-Derivat neuroprotektiver Glutamat-Rezeptor-Modulator, hemmt synaptische Glutamat-Freisetzung beeinflusst Axonverlust und Fortscheiten der Läsionen amyotrophe Lateralsklerose (ALS) II oral

MAK: monoklonaler Antikörper; MBP: Myelin-basisches Protein

Fingolimod (2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)-propan-1,3-diol) ist der erste zugelassene Wirkstoff aus dem Bereich der Sphingolipid-Modulatoren. Er leitet sich ab von Myriocin, einem isolierten Metaboliten aus dem in der traditionellen chinesischen Kräuterkunde verwendetem Pilz Isaria sinclarii. Das Molekül, das strukturell dem Sphingosin ähnelt, hat neben einem prochiralen Zentrum mit zwei Hydroxymethyl-Gruppen einen Aromaten mit einer acht Kohlenstoff langen Kette. Die pro-­ S-Hydroxymethylgruppe ist entscheidend für Aktivität von Fingolimod, während die pro-R-Hydroxymethylgruppe die Löslichkeit des Moleküls verbessert.

Tabelle 2: Nebenwirkungen einiger neuer MS-Therapeutika (3, 17-19)

Arzneistoff Nebenwirkung
Cladribin Infektionen allgemein, v. a. der oberen Atemwege, Herpes, Malignome an Pankreas, Zervix
Laquinimod potenzielle Hepatotoxizität, Proinflammation
Dimethylfumarat gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen
Daclizumab Infektionen
Alemtuzumab Infektionen, Antikörperbildung, Morbus Basedow
Teriflunomid Nasopharyngitis, Haarausfall, Übelkeit, Gliederschmerzen, Durchfall und Gelenkschmerzen, teratogen in Tieren

Ursprünglich wurde Fingolimod zur Unterdrückung von Abstoßungsreaktionen in der Transplantationsmedizin entwickelt. Um das Überleben von transplantierten Organen in Tierversuchen zu verlängern, waren jedoch hohe Dosen oder die Kombination mit klassischen Immunsuppressiva erforderlich. Phase-II- und -III-Studien bei Patienten nach Nierentransplantation haben schließlich gezeigt, dass Fingolimod selbst bei einer 10- und 100-fach höheren Dosierung (im Vergleich zu der üblichen Dosis in MS-Studien) nicht hinreichend immunsuppressiv war, um die Ciclosporin-Dosis und die damit verbundenen Nebenwirkungen zu reduzieren oder um einen größeren Nutzen als die Standardtherapie zu bieten (5).

Diese Erkenntnisse haben dazu geführt, dass die klinische Prüfung von Fingolimod nicht mehr in der Transplantationsmedizin, sondern zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen weitergeführt wurde (5).

 

Neuer Wirkmechanismus

 

Im Gegensatz zu den bekannten Immunsuppressiva und MS-Medikamenten beeinflusst Fingolimod nicht die Proliferation und Aktivierung von T-Zellen. Vielmehr bewirkt es eine Lymphopenie, das heißt, der Austritt von Lymphozyten – naive T-Zellen (Tn) und zentrale Gedächtniszellen (TCM) – aus den sekundären Lymphorganen wird verhindert. In der Folge wird deren Eindringen ins ZNS und die damit verbundene Schädigung unterbunden. Der Austritt von Effektor-Gedächtniszellen (TEM), die Pathogene lokal bekämpfen, wird aber nicht verhindert.

 

Fingolimod beeinflusst die Aktivität von Treg nicht; diese bleibt gleich oder wird sogar verstärkt. Der Arzneistoff scheint die Reifung von dendritischen Zellen zu regulieren und die Produktion von proinflam­matorischen Zytokinen zu senken. Außerdem wird die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke durch Wechselwirkung mit Endothelien reduziert, was den neurologischen Zustand verbessert. Das Überleben von Oligodendrozyten (ODG) wird durch Fingolimod zudem positiv beeinflusst, was auf eine neuroprotektive Wirkung hindeutet (5, 21-24).

 

Diese Effekte werden vornehmlich durch die Wechselwirkung des aktiven Metaboliten, Fingolimod-Phosphat (Grafik), mit G-Protein-gekoppelten Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (S1PR) vom Typ 1, 3, 4 und 5, nicht aber dem S1P2-Rezeptor vermittelt. Das Prodrug Fingolimod wird zum großen Teil in der Leber durch Sphingosinkinase 2 an der pro-S-Hydroxymethylgruppe phosphoryliert. Es kann aber auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden und dort direkt phosphoryliert werden.

 

Die Lymphopenie kann man durch einen funktionellen Antagonismus von Fingolimod-Phosphat am S1P1-Rezeptor erklären, obwohl die Bindung selbst agonistischer Natur ist. Die Bindung führt zu einer Internalisierung des Rezeptors, der dann nicht mehr durch sein natürliches Substrat Sphingosin-1-Phosphat stimuliert werden kann. Außerdem bewirkt Fingolimod-Phosphat als Superagonist eine Down-Regula­tion des Rezeptors, dessen Stimulation essenziell für das Auswandern von Tn und TCM ist. Da vom S1P1-Rezeptor kein Austrittssignal mehr gegeben wird, verweilen diese Zellen durch das CCR7-vermittelte Signal in den Lymphknoten (5, 21-24).

S1P1 kommt nahezu ubiquitär vor, wird aber vermehrt auf Immunzellen exprimiert. Es existiert ein Gradient: Gehirn größer Lunge gleich Milz größer Herz plus Blutgefäße größer Niere. Die neuroprotektive Wirkung von Fingolimod lässt sich unter anderem mit dem Vorkommen des S1P1- und des S1P5-Rezeptors auf Oligodendrozyten erklären, wobei S1P5 vornehmlich auf diesen Zellen vorkommt. Die antagonistische Wirkung auf S1P1, der auch auf Endothelien der Blut-Hirn-Schranke zu finden ist, reduziert deren Permeabilität. Dies ist wichtig, da die Auswanderung der Lymphozyten aus den sekundären Lymphorganen auch zum Teil durch S1P1 auf den Endothelien der entsprechenden Membranen ermöglicht wird.

 

Auf unreifen dendritischen Zellen wird S1P4 überexprimiert, wohingegen die Biosynthese von S1P1 und S1P5 mit der Reifung zunimmt. Es ist folglich verständlich, dass Fingolimod durch Rezeptorblockade deren Reifung beeinflussen kann.

 

Bedenkt man, dass der normale S1P-Stoffwechsel sehr wichtig für die Funktionen des ZNS und vor allem die normale neuronale Zellfunktion ist, verwundert es nicht, dass Fingolimod an so vielen Stellen in dieses komplexe Netzwerk eingreift (5, 21, 23, 24).

 

Klinische Pharmakologie

 

Die klinische Pharmakologie von Fingolimod wurde in 30 Studien untersucht. Pharmakokinetisch zeichnet es sich durch eine langsame Absorption mit einer maximalen Konzentration nach 12 bis 16 Stunden und vergleichbaren Konzentrationen an Fingolimod und seinem Phosphat im Blut aus. Beide liegen hauptsächlich proteingebunden vor. Durch das hohe Verteilungsvolumen beträgt die Halbwertszeit etwa 9 bis 10 Tage. Der pharmakokinetische Steady-State wird bei täglicher Dosierung nach einem bis zwei Monaten erreicht. Fingolimod hat eine hohe Bioverfügbarkeit, obwohl man aufgrund des unterschiedlichen Ausmaßes der Phosphorylierung keinen formalen Wert angeben kann (5, 9, 19).

 

Metabolisiert wird Fingolimod überwiegend durch oxidative Biotransforma­tion über Cytochrom-P450-4F2. Von diesem Isoenzym ist nicht bekannt, dass es zum Abbau anderer Medikamente beiträgt. Daher sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten unwahrscheinlich (5, 19).

 

Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass die Wirkung rasch eintritt. Innerhalb weniger Stunden nach der ersten Einnahme ist eine dosisabhängige Abnahme der peripheren Lymphozyten erkennbar. Durch kontinuierliche tägliche Dosierung wird sowohl eine stabile Konzentra­tion im Blut als auch eine stabile Reduktion der Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten erreicht. Bei einer Dauertherapie mit 0,5 mg täglich wird eine durchschnittliche Reduktion von 73 Prozent erzielt (5, 19).

 

Der therapeutische Nutzen von Fingolimod bei MS wurde in einer sechsmonatigen, placebokontrollierten Phase-II-Studie an 281 Patienten mit RRMS bestätigt (5, 19). Es folgte eine placebokontrollierte doppelblinde Phase-III-Studie über zwei Jahre mit 1272 RRMS-Patienten (FREEDOMS), die täglich eine Dosis von 0,5 mg oder 1,25 mg Fingolimod bekamen. Dabei wurde eine durchschnittliche jährliche Schubrate von 0,18 in der 0,5-mg-Gruppe, von 0,16 in der Gruppe mit 1,25 mg und von 0,4 in der Placebogruppe festgestellt. Diese Ergebnisse wurden in einer einjährigen doppelblinden Double-Dummy Phase-III-Vergleichsstudie (TRANSFORMS, 1292 Patienten) mit der derzeitigen Standardtherapie IFN-β1a verifiziert (Schubrate 0,2 für 0,5 mg, 0,16 für 1,25 mg, 0,33 für IFN-β1a) (5, 19).

Insgesamt zeigt diese Phase-III-Studie, dass das oral verabreichte Fingolimod besser wirksam ist als das intramuskulär verabreichte IFN-β1a. Dies gilt vor allem im Hinblick auf die Verringerung der Schubrate, die deutliche Reduktion der Läsionsaktivität im Gehirn und den geringeren Verlust an Gehirnvolumen im MRT. Der Progress der klinischen Behinderung wurde durch Fingolimod über zwei Jahre im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant reduziert. Darüber hinaus war die Therapietreue durch die einfachere orale Verabreichung höher als bei subkutaner Therapie. Ob dies Auswirkungen auf die langfristige Wirksamkeit hat, muss noch untersucht werden (5, 19).

 

Unerwünschte Ereignisse

 

In den Phase-II- und -III-Studien und deren Weiterführungen wurden mehr als 2600 MS-Patienten mit Fingolimod behandelt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Kopfschmerzen, Influenza, Diarrhö, Rückenschmerzen, Anstieg der Leberenzyme und Husten.

 

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in der FREEDOMS-Studie in allen Behandlungsgruppen ähnlich oft auf. Hingegen waren sie in der TRANSFORMS-Studie häufiger bei Patienten der 1,25-mg- als in der 0,25-mg-Gruppe oder in der IFN-Gruppe. Darüber hinaus war die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Arzneistoffs führten, in der 0,5-mg- und der Kontrollgruppe ähnlich, aber höher in der 1,25-mg-Gruppe. Zusammen zeigen diese Daten, dass die Gabe von 0,5 mg Fingolimod das günstigste Nutzen-Risiko-Profil aufweist. Diese Dosierung wurde auch zugelassen (5, 19).

 

Die meisten, aber nicht alle Nebenwirkungen von Fingolimod können auf die Wirkungsweise, die Modulation von S1P-Rezeptoren, zurückgeführt werden. Die vorübergehende und in der Regel asymptomatische Reduktion der Herzfrequenz und die Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung zu Beginn der Behandlung, vor allem nach der ersten Dosis, könnten durch eine kurzfristige S1P1-abhängige Aktivierung des G-Protein-kontrollierten Kaliumkanals IKACh in Vorhofmyozyten verursacht werden. Das Auftreten eines Makulaödems (bei weniger als 1 Prozent der Patienten) und die leichte Erhöhung des Blutdrucks (durchschnittlich 1 bis 2 mmHg) könnten auf eine Reduktion des S1P1-Signalling in Endothelzellen zurückgehen. Dies wiederum kann zur erhöhten Aktivierung der S1P2- und/oder S1P3-Signalkaskade durch endogenes Plasma-S1P, zu einer reduzierten endothelialen Barrierefunktion und verminderten Aktivierung der gefäßerweiternden, blutdruckregulierenden endothelialen NO-Synthase (eNOS) führen. Ähnliche Effekte können bei allen funktionellen Antagonisten des S1P1-Rezeptors auftreten.(5)

 

Vereinzelte Fälle von peripherer vaskulärer Okklusion, Schlaganfall und posteriorem reversiblen Enzephalopathiesyndrom (PRES: eine spezielle Version der hypertensiven Enzephalopathie, die mit einem Hirnödem assoziiert ist) wurden in höheren Dosen als den empfohlenen 0,5 mg berichtet, wobei der Zusammenhang mit Fingolimod unbestätigt ist. Die kombinierten Daten aus Phase-III-Studien deuteten nicht an, dass der Arzneistoff das Auftreten von Malignomen erhöht.

 

Die Häufigkeit von Infektionen war vergleichbar mit der Kontrollgruppe. In der Vergleichsstudie zwischen Fingolimod und IFN-β1a traten zwei tödliche Herpes-Infektionen bei Patienten der 1,25-mg-Gruppe auf. Für den beobachteten Anstieg der Leberenzyme gibt es bisher keine Erklärung. Tierversuche deuteten auch bei deutlich höheren Fingolimod-Dosen nicht auf eine direkte Wechselwirkung mit Hepatozyten, Gefäß- oder Gallenwegsstrukturen hin. Darüber hinaus verbesserte es bei Nagern die Mikrozirkulation sowie die biochemischen und histologischen Erscheinungen bei hepatischer Ischämie-Reperfusion (5).

 

Langzeitdaten über fünf Jahre

 

Bisher wurde das Nutzen-Risiko-Profil von Fingolimod zur Behandlung von MS innerhalb der klinischen Programme bis zu zwei Jahre in kontrollierten Studien und bis zu fünf Jahre in einer Langzeitstudie untersucht. Dabei war Fingolimod wirksam und gut verträglich, wobei die 0,5-mg-Dosis ein besseres Sicherheitsprofil aufweist als 1,25 mg. Unerwünschte Ereignisse verschwanden im Allgemeinen nach Absetzen des Arzneistoffs (5, 19).

 

Nach aktuellen Daten ist Fingolimod eine wirksame Alternative zu den seit Anfang der 1990er-Jahre eingesetzten, nur in Spritzenform erhältlichen Präparaten. Das oral verfügbare Arzneimittel erreicht gegenüber der Standardtherapie mit Interferonen eine signifikante Schubreduktion bei einem vertretbaren Spektrum an unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Doch erst gründliche Beobachtungen und Langzeituntersuchungen werden eine fundierte Beurteilung der Vorteile und Risiken dieser neuen MS-Therapie ermöglichen. /

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Die Autoren

Andreas Lill absolvierte das Chemiestudium mit Auszeichnung an der Goethe-Universität in Frankfurt am Main und promoviert zurzeit bei Professor Stark in der Pharmazeutischen Chemie. Er ist Mitglied des Bundesvorstands des JungChemikerForum, der Nachwuchsorganisation der Gesellschaft Deutscher Chemiker (GDCh), und Organisator der Frankfurter Jobbörse für Naturwissenschaftler/innen.

 

Aleksandra Živkovic´ absolvierte das Chemiestudium mit Auszeichnung an der Universität Niš, Serbien, und wurde bei Professor Engels am Institut für Organische Chemie und Chemische Biologie an der Goethe-Universität promoviert. Zurzeit ist sie Postdoktorandin am Institut für Pharmazeutische Chemie der Goethe-Universität bei Professor Stark und betreut Praktika sowie Seminare zur Arzneistoffsynthese.

 

Holger Stark studierte Pharmazie an der Freien Universität Berlin und erhielt 1987 die Approbation als Apotheker. 1991 folgte die Promotion in Medizinischer Chemie bei Professor Dr. Walter Schunack. 1999 habilitierte Stark sich über neue Liganden des Dop­amin-D3-Rezeptors. Seit 2000 ist er Professor für Pharmazeutische/Medizinische Chemie an der Goethe-Universität, Frankfurt/Main, und arbeitet neben der Entwicklung neuer Liganden für Neurotransmitter an der Beeinflussung verschiedener Stufen der Lipid-Signalkaskade. Stark ist Geschäftsführender Direktor des Instituts, Vorsitzender der DPhG-Landesgruppe Hessen und Herausgeber des Archiv der Pharmazie – Chemistry in Life Sciences.

 

Diplom-Chemiker Andreas Lill, Dr. Aleksandra Živkovic´, Professor Dr. Holger Stark

Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt am Main

h.stark(at)pharmchem.uni-frankfurt.de

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