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Ixiaro, Nplate und Synflorix

08.06.2009
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Von 10 auf 13

Angesichts der Impfstoff-Konkurrenz war die Firma Wyeth nicht untätig. Mitte 2008 erhielt sie für einen 13-valenten Pneumokokken-Konjugat-Impfstoff in den USA den »Fast-Track-Status«, der eine frühere Einreichung des Zulassungsantrags erlaubt. Nun sicherte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA dem Antrag eine beschleunigte Bearbeitung zu (»Priority Review«). Die Zulassung könnte im vierten Quartal 2009 erfolgen, meldet die Firma. Die angestrebte Indikation: Vorbeugung von invasiven Pneumokokken-Erkrankungen und akuter Otitis media bei Kindern zwischen zwei Monaten und fünf Jahren. Dazu hat Wyeth Daten aus 13 Phase-III-Studien mit mehr als 7000 Säuglingen und Kleinkindern vorgelegt. Die neue Vakzine enthält unter anderem den Serotyp 19A, der in den USA und in Europa zunehmend schwere Infektionen verursachen soll.

In einer direkten Vergleichsstudie wurde die Immunogenität der beiden Impfstoffe bei 1650 Säuglingen untersucht. Die Immunantwort war vergleichbar gut; nur gegenüber den Serotypen 6B und 23F bildeten weniger Kinder aus der Synflorix-Gruppe den nötigen Antikörpertiter. Ob dies klinisch relevant ist, ist nicht bekannt. Fast alle Impflinge bildeten ausreichend Antikörper gegen die drei zusätzlichen Pneumokokken-Serotypen. Dass die Impfung ein immunologisches Gedächtnis induziert, beweist die Immunantwort auf die Boosterung im zweiten Lebensjahr.

 

In einer weiteren großen Studie wurde geprüft, ob die Vakzine die akute Otitis media verhindern kann. Fast 5000 Säuglinge bekamen einen 11-valenten Vorläuferimpfstoff (der alle zehn Serotypen von Synflorix enthält) oder einen Hepatitis-A-Impfstoff. Der »Verum«-Impfstoff verhinderte jede zweite Pneumokokken-Otitis. Bezogen auf AOM jeglicher Ursache, wurde laut Fachinformation jede dritte Erkrankung vermieden.

 

Schmerzen, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle, Schläfrigkeit, Appetitlosigkeit und Fieber waren die häufigsten Nebenwirkungen. Bekommen die Kinder gleichzeitig eine Impfung mit einer Ganzkeim-Pertussis-Komponente (DTPw), fiebern sie häufiger. Daher kann in diesem Fall prophylaktisch ein Analgetikum gegeben werden. Gleiches gilt für Kinder, die zu Krampfanfällen und Fieberkrämpfen neigen.

 

Romiplostim

 

Seit Anfang Mai ist mit Romiplostim (Nplate® 250/500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Amgen) ein neues Orphan Drug zur Behandlung der Immunthrombozytopenie (Krankheitsbild siehe Kasten) auf dem deutschen Markt verfügbar. Die Zulassung durch die EU-Kommission war bereits Anfang Februar erfolgt. Diese gilt für die Anwendung bei Erwachsenen, die zuvor bereits Glucocorticoide oder Immunglobuline erhalten haben und denen die Milz entfernt wurde, wenn sie auf diese Therapien nicht ansprachen. Ferner kann Romiplostim als Second-Line-Therapie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht gezogen werden, für die die Entfernung der Milz kontraindiziert ist.

Immunthrombozytopenie

Die seltene Autoimmunerkrankung Immunthrombozytopenie (ITP) ist auch unter den Bezeichnungen chronische idiopathische thrombozytopenische Purpura und Morbus Werlhof bekannt. Bei dieser Erkrankung kommt es zur Antikörperbildung gegen Thrombozyten. Diese binden an die Blutplättchen, was Immunzellen, vor allem Makrophagen in der Milz, auf den Plan ruft. Sie greifen die Thrombozyten an und zerstören sie. Die Gründe für den Ausbruch der Erkrankung sind noch nicht geklärt. Diskutiert werden eine Verbindung mit Infekten, Medikamenten (etwa Heparinen, Sulfonamiden, Chinin und Chinidin, Salicylaten), bösartigen Lymphomen, anderen Autoimmunkrankheiten oder HIV. Typische Symptome vom Morbus Werlhof sind flohstichartige Hauteinblutungen (Petechien), verstärkte Blutungen bei kleinen Verletzungen und blaue Flecken. Jährlich erkranken schätzungsweise 2000 Erwachsene in Deutschland an ITP. Die bisherigen Therapiemöglichkeiten, zum Beispiel Glucocorticoide oder Immunglobuline, richten sich vor allem gegen den Abbau der Blutplättchen. Der neue Wirkstoff Romiplostim steigert den Nachschub an Thrombozyten.

Der mittels rekombinanter DNA-Technologie in E. coli hergestellte Wirkstoff ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein, das intrazelluläre Transkriptionsprozesse über den Signalweg des Thrombopoietin-Rezeptors zur Steigerung der Thrombozytenproduktion aktiviert. Kurz gesagt: Romiplostim bindet an dieselben Rezeptoren wie Thrombopoietin, stimuliert diese und regt so die Bildung von Thrombozyten an.

 

Das Protein wird einmal wöchentlich subkutan appliziert. Nach Applikation von 3 bis 15 µg/kg KG werden maximale Serumkonzentrationen im Mittel nach 14 Stunden erreicht. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 µg/kg Körpergewicht. Die wöchentliche Dosis sollte so lange in Schritten von 1 µg/kg erhöht werden, bis eine Thrombozytenzahl von mindestens 50 x 109/l erreicht ist. Die Thrombozytenzahlen sollten so lange wöchentlich bestimmt werden, bis eine stabile Zahl (≥ 50 x 109/l für mindestens vier Wochen ohne Dosisanpassung) erreicht wurde. Steigt die Thrombozytenzahl zu stark an, muss der Arzt die Behandlung unterbrechen. Die maximale Dosis beträgt 10 µg/kg KG pro Woche. Wenn nach vierwöchiger Behandlung mit dieser Dosis die Blutplättchenzahl noch immer nicht hoch genug ist, um die Blutungsgefahr zu verringern, sollte der Arzt die Therapie mit Romiplostim abbrechen. Zu beachten ist, dass nach Absetzen von Romiplostim ein erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie wahrscheinlich ist, das Blutungsrisiko also steigt.

 

Die Zulassung von Romiplostim stützt sich auf zwei placebokontrollierte Doppelblindstudien mit erwachsenen Patienten, die an chronischer ITP litten. Die erste Studie umfasste 63 splenektomierte Patienten, deren Erkrankung trotz Operation noch immer nicht beherrschbar war. An der zweiten Studie nahmen 62 Patienten mit noch vorhandener Milz teil, die bereits eine Behandlung gegen ITP erhalten hatten, diese aber nicht vertrugen beziehungsweise nur ungenügend darauf ansprachen. Hauptindikator für die Wirksamkeit war in beiden Studien die Anzahl der Patienten, die langfristig auf die Behandlung ansprach. Das Ansprechen wurde als Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l über mindestens sechs der letzten acht Wochen des 24-wöchigen Behandlungszeitraums ohne einen Bedarf an anderen Arzneimitteln gegen ITP definiert. Es wird davon ausgegangen, dass bei einer Blutplättchenzahl unter 30 x 109/l ein Risiko von Blutungen besteht. Der Normalwert liegt zwischen 150 und 400 x 109/l.

 

In beiden Studien erhöhte Romiplostim die Blutplättchenzahl wirksamer als Placebo. In der Studie mit den splenektomierten Patienten sprachen 38 Prozent  der Patienten (16 von 42) langfristig auf das Verum an. Das konnte unter Placebo bei keinem der 21 Patienten beobachtet werden. In der Studie mit Patienten, die noch über eine Milz verfügten, sprachen 61 Prozent der Patienten (25 von 41) langfristig auf Romiplostim an, unter Placebo nur einer von 21 ITP-Patienten.

 

Mehr als 90 Prozent aller Patienten, die in Studien Romiplostim erhielten, entwickelten Nebenwirkungen. Sehr häufig klagten diese über Kopfschmerzen. Häufig kam es zum Beispiel zu gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, Knochen- und Muskelschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle, Juckreiz sowie Knochenmarkstörungen.

 

Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz sollte Romiplostim nur vorsichtig zum Einsatz kommen, in der Schwangerschaft nur dann, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit ist Romiplostim nicht zugelassen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

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