Alte Seuchen und neue Antibiotika |
 | 01.06.2015 11:45 Uhr |
Von Ulrike Holzgrabe / Seuchen wie Pest und Cholera haben die Menschheitsgeschichte mehr geprägt als allgemein bewusst ist, ja sogar Kriege beendet. Erst mit der Entdeckung der Erreger war es möglich, wirksame Arzneistoffe zu entwickeln. Seitdem gab es viele Verbesserungen der »alten« Antibiotika. Echte Neuerungen sind dagegen rar – auch heute.
Mit der Entdeckung von Salvarsan zu Beginn des 20. Jahrhunderts konnte man erstmals eine Infektion heilen. Innerhalb von knapp 30 Jahren wurden alle Antibiotikagruppen aufgefunden, die heute für die Therapie zur Verfügung stehen. Seitdem gab es »nur«, wenn auch erhebliche Verbesserungen der alten Antibiotikaklassen. Aufgrund der ständig wachsenden Zahl resistenter Bakterien sind jedoch ganz neue Antibiotika mit neuem Wirkmechanismus nötig, insbesondere gegen multiresistente gramnegative Bakterien wie Klebsiellen, Pseudomonaden oder E. coli. Der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller VFA sagt, dass die Pipeline gut gefüllt sei. Aber finden wir dort die Antibiotika, mit denen man kritische Infektionen behandeln kann?
Der schwarze Tod
Zu den großen Seuchen zählten und zählen Syphilis, Pocken, Malaria, Typhus, Gelbfieber, Lepra, Tuberkulose, die spanische Grippe, Pest und Cholera sowie Aids. Die Pest hat im 14. Jahrhundert circa 25 Millionen Menschen das Leben gekostet. Sie nahm ihren Beginn in Kaffa am Schwarzen Meer und breitete sich binnen fünf Jahren über ganz Europa aus.
In vielfältiger Weise spiegelt sich die Pest in der Literatur wider. So beschreibt Boccaccio in »Das Decamerone« die Geschichte von sieben jungen Frauen und drei Männern, die sich auf das Land zurückziehen, um der Pest in Florenz zu entgehen. In der Einleitung heißt es: »Gegen diese Krankheit konnte weder die Einsicht des Arztes noch die Kraft irgendeines Heilmittels etwas ausrichten«; und weiter »daß die Unwissenheit der Ärzte nicht erkannte, woher die Krankheit rühre, (. . .) es kamen nicht nur sehr wenige davon, sondern beinahe alle starben innerhalb dreier Tage nach der Erscheinung der erwähnten Zeichen. . .«. Im Mittelalter versuchten die Ärzte, sich mit so insuffizienten Maßnahmen wie Räucherungen, Duftstoffen, dichter Kleidung und Pestmasken vor der Erkrankung zu schützen.
Damals wie heute ein Nährboden für Seuchen und Infektionskrankheiten: Abfall und Müll auf der Straße
Foto: Schwienhorst/DAHW
Es dauerte mehr als 500 Jahre, bis Alexandre Yersin aus der Arbeitsgruppe von Louis Pasteur den Pesterreger Yersinia pestis identifizierte. Das Bakterium besiedelt Flöhe, die auf Ratten leben. Beim Biss können die Flöhe die Beulenpest (Beulen durch die Schwellung der Lymphknoten) auf den Menschen übertragen. Die Beulenpest wird aufgrund der auftretenden Nekrosen auch »Schwarzer Tod« genannt (1). Die Tröpfcheninfektion führt zur Lungenpest. Die Hilflosigkeit gegenüber der sich rasend schnell ausbreitenden Erkrankung führte unter anderem zur Gründung von Pesthäusern. So ist zum Beispiel die Charité in Berlin vor mehr als 300 Jahren aus diesem Grund entstanden.
Die Pest ist bis heute nicht ausgerottet. Nahezu alljährlich bricht sie auf Madagaskar aus. In Indien ist die Pest allgegenwärtig. In beiden Ländern sind die Behörden nicht immer in der Lage, den Müll ausreichend schnell zu entsorgen, sodass Ratten ihr gutes Auskommen finden und somit der Verbreitung der Yersinien-tragenden Flöhe Vorschub leisten. Dies ist auf Autobahnrastplätzen in Deutschland nicht anders. Man schätzt, dass unter jeder zugänglichen Mülltonne etwa drei bis vier Ratten leben. Deshalb sind zwei wichtige Maßnahmen zur Vermeidung und Eindämmung von Pestepidemien: die Bekämpfung von Ratten und die Verhinderung des Wirtswechsels vom Floh auf den Menschen durch Einsatz von Insektiziden.
In Europa und den USA ist die Pest selten, auch wenn immer wieder Fälle gemeldet werden. Allerdings zählen die Pesterreger laut Weltgesundheitsorganisation zu den gefährlichsten biologischen Kampfstoffen neben Bacillus anthracis, Choleraerregern, Francisellen, Coxiellen und Burkholderien.
Die kleine, in Speckstein geschnittene Szene zeigt eine von der Pest dahingeraffte Familie. Nürnberg 1596
Foto: Stadtmuseum Ingolstadt
Eine Therapie ist sehr erfolgreich, wenn sie beim Auftreten der ersten Symptome beginnt. Mittel der Wahl sind Gentamicin und Streptomycin sowie Tetracycline, Ciprofloxacin und Chloramphenicol. Jedoch steigt die Letalität exponenziell mit dem Fortschreiten der Erkrankung. Zudem wurden 1995 die ersten Multiresistenzen auf Madagaskar bekannt.
Kriegsentscheidend: Cholera
Wahrscheinlich sind in vielen Kriegen mehr Menschen an Cholera gestorben als durch die Gewehrkugeln des Feindes, so geschehen 1866 im Krieg zwischen Österreich und Preußen, als bei der sommerlichen Hitze in Unterfranken die Cholera ausbrach. Sie zwang die kriegführenden Parteien im Juli zu einem vorübergehenden Waffenstillstand in Nikolsburg, der die Seuche jedoch nicht aufhalten konnte. Im Gegenteil: Diese breitete sich bis Niederösterreich und Wien aus und forderte Zehntausende Opfer.
Auch im Ersten Weltkrieg gab es auf den Schlachtfeldern viele Cholera-Ausbrüche (2). Deren Beobachtung veranlasste den Soldaten Gerhard Domagk, Medizin zu studieren, um sich mit Infektionserkrankungen auseinandersetzen zu können (3). Seine Arbeiten führten zur ersten großen Antibiotikagruppe, den Sulfonamiden, und wurden 1939 mit dem Medizinnobelpreis belohnt.
Die zunehmende Urbanisierung und Industrialisierung im 19. Jahrhundert leistete der Cholera Vorschub, denn saubere Luft und reines Wasser waren Mangelware. Als 1892 eine Cholera-Epidemie in Hamburg ausbrach, war es Bernhard Nocht, ein Mitarbeiter von Robert Koch, der den Zusammenhang zwischen verschmutztem Trinkwasser und der Epidemie letztlich zeigen konnte. Er half den Behörden, nur reines Wasser zur Versorgung der Bevölkerung in Umlauf zu bringen und damit die Cholera zu bezwingen. Robert Koch hatte kurz zuvor den Erreger Vibrio cholerae (in Ägypten) identifiziert.
Auch heute bricht immer wieder die Cholera aus – immer dann, wenn die Wasserqualität zum Beispiel durch Naturkatastrophen oder Kriegszerstörungen nicht mehr kontrollierbar ist. So etwa nach dem Erdbeben in Haiti 2010 oder dem Hurrikan Sandy in Kuba 2012.
Die durch Vibrio cholerae verursachte schwere Infektion ist durch einen Brechdurchfall (griechisch: Cholera) gekennzeichnet und wird durch Fäkalien-verunreinigtes Trinkwasser verbreitet. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch scheint eher unwahrscheinlich. Die Behandlung erfolgt durch Substitution von Wasser, Salzen und Zucker (WHO-Trinklösung aus 13,5 g Glucose, 2,8 g Natriumcitrat, 2,6 g NaCl und 1,5 g KCl in einem Liter Wasser). Bei schweren Verläufen werden Fluorchinolone wie Ciprofloxacin eingesetzt, in selteneren Fällen Co-trimoxazol, Tetracycline oder Azithromycin.
Lustseuche Syphilis
Albrecht Dürer schrieb über die Syphilis: »Denn schier jeder hat sie«, Päpste, Könige, Fürsten, Ritter, Gelehrte und Künstler, Landsknechte und Bauern, Hausfrauen und Dirnen (4). Dazu illustrierte der Gelehrte das brühmte Flugblatt des »Mannes mit der Franzosenkrankheit«.
Der Sage nach soll Kolumbus die Krankheit aus der Neuen Welt mitgebracht haben. Sie trat zum ersten Mal 1495 auf, als der französische König Karl VIII mit seinen Truppen »saufend und hurend« (5) die Stadt Neapel belagerte und seine Armee anschließend von dieser neuen Krankheit heimgesucht wurde (daher der Name Franzosenkrankheit). Binnen 50 Jahren breitete sich die hoch infektiöse Geschlechtskrankheit über die Alte Welt aus. Heute tritt sie weltweit auf. Jahrhunderte lang konnte die Syphilis nur mit Quecksilber mehr oder weniger schlecht behandelt werden.
Salvarsan: Originalpräparat und Weiterentwicklungen. Packungen aus der Zeit von 1940 bis 1945, zu sehen im Deutschen Apotheken-Museum in Heidelberg
Foto: C. Schäfer, Mannheim
Seit der Entdeckung von Salvarsan und später Penicillin, mit denen der Erreger Treponema pallidum, ein gramnegatives Bakterium, gut bekämpft werden kann, gingen die Erkrankungszahlen deutlich zurück. Seit den 1990er-Jahren nimmt die Inzidenz jedoch wieder zu, und zwar insbesondere unter homosexuellen Männern und häufig vergesellschaftet mit einer HIV-Infektion. Da der Erreger bis heute keine Resistenzen ausgebildet hat, erfolgt die Syphilis-Therapie immer noch mit Depot-Penicillinen wie Benzathin- oder Procain-Benzylpenicillin.
Tuberkulose, die weiße Pest
Die Tuberkulose, auch weiße Pest genannt, ist so alt wie die Menschheit. Man hat in den Lungen ägyptischer Mumien Narben gefunden, die wahrscheinlich durch Tuberkelbakterien verursacht wurden. Auch auf mesopotamischen Tontafeln aus dem 7. Jahrhundert v. Chr. (6) finden sich Hinweise auf diese Krankheit: »Was er abhustet, ist dick und häufig blutig«. Historisch belegt ist die Lungentuberkulose in Griechenland zu Zeiten von Hippokrates und Galen. Sie nannten die Krankheit Phthisis, was so viel wie »abnehmen« oder »dahinschwinden« heißt. Dies hat sich in der Bezeichnung Schwindsucht erhalten.
Penicillin aus englischer Produktion, hergestellt am 14. August 1947, jetzt im Deutschen Apotheken- Museum
Foto: C.Schäfer, Mannheim
Im Mittelalter spielte die Tuberkulose (TB) eine untergeordnete Rolle. Als jedoch im 17. Jahrhundert die Städte immer dichter besiedelt wurden und damit Hygiene zum Problem wurde, nahm die Zahl der Tuberkulose-Erkrankungen stark zu. Man schätzt, dass in dieser Zeit 100 bis 200 von 10 000 Menschen daran starben. Im 19. und in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts tötete die Tuberkulose mehr Menschen als jede andere Infektionserkrankung. Sie war vornehmlich die Krankheit der armen Bevölkerung. So beklagte Robert Virchow Ende des 19. Jahrhunderts, dass die oberschlesischen Elendsquartiere Brutstätten der Tuberkulose seien (4).
Mitte des 19. Jahrhunderts erkannten Hermann Brehmer, ein Biologe aus Schlesien, und der Würzburger Medizinprofessor Johann Schönlein, dass Tuberkulose heilbar ist und zwar »in besserem Klima«. So entstand 1855 das erste Sanatorium in Görbersdorf im Riesengebirge. Hunderte weitere Sanatorien in Europa und Amerika folgten (4). Es wundert nicht, dass sich diese Heilungsform auch in der Literatur widerspiegelt, etwa in Thomas Manns Roman »Der Zauberberg«, der auf der Schatzalp in Davos spielt.
Schönlein prägte den Begriff Tuberkulose. Er entwickelte auch die Technik der Auskultation. Robert Koch erkannte als Erster, dass Bazillen die Ursache der Tuberkulose sind, und berichtete darüber am 24. März 1882 vor der Medizinischen Fakultät zu Berlin. Für die Entdeckung von Mycobacterium tuberculosis erhielt er 1905 den Nobelpreis für Medizin. Weniger erfolgreich waren seine Bemühungen, die Tuberkulose mit einem Glycerin-Extrakt der Bazillen zu bekämpfen. Albert Calmette und Camille Guérin entwickelten den nach ihnen benannten BCG-Impfstoff (Bacille Calmette-Guérin); der attenuierte Lebendimpfstoff aus Tuberkelbakterien zeigt aufgrund seiner Erzeugung in einem Nährmedium aus Glycerin, Galle und Kartoffeln eine geringere Virulenz. Er wurde 1928 von den Gesundheitsgremien des Völkerbundes akzeptiert und bis Ende des Jahrhunderts verwendet. Erst 1998 löschten ihn die Experten der Ständigen Impfkommission aus dem Impfkalender.
Schutzkleidung sollte die Helfer vor der Virusinfektion schützen. Hier beim Training des Anlegens; nur noch das luftdichte Abkleben aller Öffnungen fehlt.
Foto: Schwienhorst/DAHW
In den 1940er-Jahren fand Selman Waksman das erste Antibiotikum gegen Tuberkulose: Streptomycin. Schnell entwickelte sich eine Tripeltherapie aus Streptomycin, p-Aminosalicylsäure und Isoniazid. Diese sollte das Auftreten von Streptomycin-Resistenzen verhindern, was sie aber – wie sich kurze Zeit später herausstellte – nicht konnte. Später kamen Ethambutol und Rifampicin hinzu. Die Impfung und die Verfügbarkeit von Antibiotika sorgten dafür, dass die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen in Deutschland auf wenige Tausend zurückging.
Heute beginnt man eine Tuberkulosetherapie mit einer Viererkombination aus Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol in den ersten zwei Monaten, gefolgt von einer Zweierkombination aus Rifampicin und Isoniazid für weitere drei bis sechs Monate. Im »Global tuberculosis report 2013« berichtet die WHO von weltweit 8,6 Millionen Neuinfektionen und 1,3 Millionen Todesfälle pro Jahr. Betroffen sind vor allem der indische Subkontinent, Indonesien und China.
In Osteuropa und insbesondere Russland gibt es multiresistente (MDR, multi drug resistant) Erregerstämme (7), die nur sehr schwer zu bekämpfen sind. Der Patient muss viele Monate lang eine Kombination von mehreren Antibiotika einnehmen. Dazu gehören unter anderem die Neuentwicklungen Bedaquilin (Sirturo®) und Delamanid (Deltyba®). Glücklicherweise sind noch weitere Substanzen in der Pipeline (8). 2006 wurden allerdings sogenannte XDR-Erregerstämme von der WHO identifiziert, die »extremely drug resistant« (7) und damit fast gar nicht zu therapieren sind. Ein weiteres Problem ist die häufige Vergesellschaftung der Tuberkulose mit der Immunschwäche Aids, was die Therapie fast unmöglich macht.
Neue Seuchen
Die Natur hält ständig neue Seuchen bereit, wie die folgende Aufzählung zeigt:
Auch wenn dies nur eine Auswahl ist: Die neuen Seuchen werden eher durch Viren als durch Bakterien ausgelöst. Nichtsdestotrotz bergen bakterielle Infektionen große Gefahren, denn multiresistente Bakterien verbreiten sich in Windeseile. Die Grafik zeigt, dass erste Resistenzen bereits direkt nach der Einführung neuer Antibiotika auftreten, so auch für die neuen Substanzgruppen der Oxazolidinone, Lipopeptide und Pleuromutiline.
Grafik: Entdeckungsjahre der einzelnen Antibiotikagruppen (in blau) und Auftreten der ersten Resistenzen (in rot); die Punkte auf dem Zeitstrahl repräsentieren die Zahl der Neueinführungen.
Die WHO stellt in ihrem »Antibiotic resistance – global report on surveillance« 2014 fest (7), dass die aus den nationalen Daten erhobenen Resistenzraten für die gramnegativen Bakterien Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae sowie für das grampositive Staphylococcus aureus in vielen Bereichen gegen eine Reihe von Antibiotika bei über 50 Prozent liegen. Besondere Sorgen machen K. pneumoniae; Infektionen sind oft nicht mehr mit Carbapenemen zu behandeln, wobei diese als letzte Waffen gegen diese Bakterien gelten. Auch das European Centre for Diseases Prevention and Control (9) hat ähnliche Daten erhoben. Klebsiellen sind in vielen Ländern gegen Aminoglycoside und Drittgeneration-Cephalosporine resistent (10 bis über 50 Prozent), aber auch Resistenzen gegen Carbapeneme sind auf dem Vormarsch, insbesondere in Griechenland (über 50 Prozent), Italien (25 bis 50 Prozent) und Bulgarien (10 bis 25 Prozent). Ähnliches gilt für viele gramnegative Bakterien, zum Beispiel für Pseudomonaden, E. coli oder Acinetobacter species. Zur sicheren Behandlung von Infektionen mit gramnegativen Bakterien ist somit die Entwicklung neuer Antibiotika besonders wichtig, so die WHO in ihrem Bericht (7).
Vergleicht man dagegen das Auftreten von grampositiven Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) in Europa in den letzten 15 Jahren, so stellt man ein Auf und Ab fest. Während zum Beispiel in Großbritannien 2003 etwa 50 bis 60 Prozent der Staphylokokken zu den MRSA gehörten, sank die Prozentzahl bis 2013 um 70 Prozent. In Portugal, Spanien und Italien ist dagegen der Anteil der MRSA-Keime deutlich gestiegen. Im Großen und Ganzen gesehen, ist der prozentuale Anteil an MRSA aber eher rückläufig (10). Dies liegt nicht zuletzt daran, dass neben Vancomycin mehrere Antibiotika zur Behandlung von MRSA-Infektionen zur Verfügung stehen. Dies sind zum Beispiel Linezolid, Tigecyclin, Daptomycin und zwei Cephalosporine (Ceftarolin und Ceftobiprol).
Neue Antibiotika in Sicht?
In den letzten Jahren sind nur wenige wirklich neue Antibiotika auf den Markt gekommen (11), unter anderem Ceftarolin-fosimal. Dieses ist ausgezeichnet wirksam gegen multiresistente grampositive Bakterien vielfältiger Art, allerdings deutlich schwächer im gramnegativen Bereich. Fidaxomicin ist nur gegen Clostridien aktiv (12). 2014 wurde Telavancin (Vibativ®) zugelassen, das aber schon im Januar 2015 mit einem Rote-Hand-Brief wegen Nephrotoxizität, QTc-Verlängerung und Reproduktionstoxizität abgemahnt wurde (13). Ende 2014 kam Ceftobiprol-Medocaril auf den Markt, das eine nahezu identische Pharmakodynamik und -kinetik wie Ceftarolin aufweist (11).
Zwei weitere Glycopeptide, Dalbavancin und Oritavancin (14), die mit Vancomycin verwandt sind, wurden im März 2015 gegen komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen, unter anderem gegen MRSA, zugelassen. Aufgrund ihrer Lipophilie haben sie eine lange Halbwertszeit und werden daher auch Lipoglycopeptide genannt. Dalbavancin (Xydalba®) wird zweimal im Abstand von acht Tagen appliziert (erste Dosis 1000 mg, zweite Dosis 500 mg), Oritavancin (Orbactiv®) nur einmal mit 1200 mg. Probleme können auftreten, wenn diese Lipoglycopeptide allergische Reaktionen verursachen.
Quarantäne und besondere Hygienemaßnahmen sollen die Ausbreitung von MRSA-Keimen in Krankenhäusern verhindern.
Foto: Fotolia/Sebastian Drolshagen
Der Blick in die Pipeline sieht nicht rosig aus. Drei Fluorchinolone, Finafloxacin, Nemonoxacin und Delafloxacin, beweisen ihre Potenz als Breitbandantibiotika, wie alle Substanzen dieser Antibiotikagruppe. Delafloxacin soll besonders wirksam in entzündetem Gewebe sein, da es dort ungeladen vorliegt und somit die Bakterien besonders gut penetrieren kann, in diesen dann aber negativ geladen vorliegt und somit die Bakterien nicht mehr verlassen kann (11). Das mag man als Fortschritt betrachten. Allerdings muss man bei allen Fluorchinolonen bedenken, dass sie jegliche Bakterien abtöten. Manche Mikrobiologen sprechen auch von Kollateralschäden, die eine Folgeinfektion mit Clostridium difficile nach sich ziehen können.
Mit Tedizolid-phosphat (Sivextro®) wurde im März ein Oxazolidinon-Prodrug zugelassen. Es hat eine sehr gute Pharmakokinetik und wirkt in gewissem Maß auch gegen gramnegative Bakterien (Hämophilus influenzae), womit es dem ersten Oxazolidinon (Linezolid) ein wenig überlegen ist.
Das Tetracyclin (Glycylcyclin) Eravacyclin ähnelt dem Tigecyclin nicht nur strukturell, sondern auch in der Pharmakokinetik und -dynamik sehr. Dem Makrolid (Ketolid) Solithromycin hat man die lebertoxische Wirkung seines Vorgängermoleküls Telithromycin durch strukturelle Variation »abgewöhnt« (11).
Das Aminoglycosid Plazomycin, das aufgrund der Derivatisierung der Aminogruppen deutlich weniger Resistenzen auslösen soll, zeigt erstaunlich gute Aktivität gegen multiresistente (MDR) gramnegative Bakterien und wirkt synergistisch mit Piperazillin/Tazobactam und Imipenem, was für die Behandlung von Pseudomonaden-Infektionen wichtig ist. Ein Synergismus mit Daptomycin, Ceftobiprol oder Linezolid unterstützt die MRSA-Ausräumung. Damit ist Plazomycin vielleicht das interessanteste »Me-too«-Antibiotikum in der Pipeline.
Neue Betalactamase-Hemmer
Nach der Entdeckung der Penicilline dauerte es nur ein Jahr, bis die ersten β-Lactamasen von den Bakterien gebildet wurden. In den letzten mehr als 60 Jahren wurden 1400 dieser Enzyme gezählt. Aufgrund ihres unterschiedlichen Wirkmechanismus und Wirkspektrums werden sie in vier Gruppen (A bis D) eingeteilt, wobei die Gruppe A, die insbesondere in der Familie der Enterobakterien auftritt, in drei Untergruppen eingeteilt wird (Tabelle) (15).
| Typ | Klasse | Eigenschaften | Beispiele für Enzyme |
|---|---|---|---|
| β-Lactamase mit engem Wirkspektrum | A | hydrolysiert Penicillin; wird meist von Enterobakterien produziert | Staphylokokken-Penicillinase, TEM-1, TEM-2, SHV-1 |
| β-Lactamase mit erweitertem Wirkspektrum | A | hydrolysiert β-Lactam-Antibiotika mit engem und erweitertem Wirkspektrum | SHV-2, CTX-M-15, PER-1, VEB-1 |
| Serin-Carbapenemase | A | hydrolysiert Carbapenem | KPC-1, IMI-1, SME-1 |
| Metallo-β-Lactamase | B | hydrolysiert Carbapenem | VIM-1, IM-1, NDM-1 |
| Cephalosporinase | C | hydrolysiert Cephamycine und Oxyimino-β-Lactame; ist induzierbar; chromosomale Weitergabe | AmpC, P99, ACT-1, CMY-2, FOX-1, MIR-1 |
| OXA-Typ-Enzyme = Oxacillinasen | D | hydrolysiert Oxacillin, Oxyimino-β-Lactame, Carbapeneme; wird von Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii produziert | OXA-Enzyme |
Neben der Tatsache, dass Bakterien immer neue β-Lactamasen »entwickeln«, machen die Klasse-A-Carbapenemasen klinisch besondere Probleme. Daher ist es zu begrüßen, dass neue β-Lactamase-Inhibitoren in klinischen Prüfungen und in der Pipeline sind.
Die Inhibitoren vom Diazabicyclooctan-Typ, Avibactam und Relebactam (11), und vom Boronsäure-Typ, RPX7009 (16) (Abbildung), folgen einem langsamen kovalent-reversiblen Reaktionsmechanismus (durch Nachahmung des Deacylierungs-Übergangszustands), der wohl günstiger ist als die irreversible Inhibition durch die klassischen Inhibitoren Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam. Dies schlägt sich in der 10-fach kleineren Zahl an Inhibitormolekülen nieder, die notwendig sind, um die Lactamase zu hemmen. Die neue Klasse von Inhibitoren hemmt zudem mehrere Klassen von β-Lactamasen, unter anderen die »Extended Spectrum β-Lactamases« (ESBL) und K. pneumoniae-Carbapenemasen (KPC). Damit ermöglichen sie die Therapie von In- fektionen mit multiresistenten gramnegativen Erregern (Enterobakterien).
Kombinationen aus Ceftazidim/Avibactam, Ceftarolin/Avibactam, Aztreonam/Avibactam, Imipenem/Relebactam und Biapenem/RPX7009 sind derzeit in Phase III der klinischen Prüfungen. Weitere neue β-Lactamase-Inhibitoren sind in der Pipeline (17).
Strukturen der neuen Lactamase-Inhibitoren
Betrachtet man die Substanzen in Phase III der klinischen Prüfung, so gibt es kein einziges wirklich neues Antibiotikum mit neuem Wirkmechanismus. Es stellt sich die Frage, ob es wissenschaftlich überhaupt noch sinnvoll ist, nach antibakteriellen Substanzen zu suchen. Zwar wird häufig von neuen Antibiotika, zum Beispiel Teixobactin, berichtet, die gute Wirksamkeit gegen zumeist grampositive Bakterien, auch MRSA haben (18). Sinnvoller ist aber, den Bakterien ihre Existenzgrundlage zu entziehen, indem man ihnen ihre Virulenz nimmt, das heißt die Invasion in Gastzellen inhibiert oder die Sekretion von Toxinen verhindert. Hier ist die Gefahr der Resistenzentwicklung viel geringer.
Gleichzeitig sind mehr Anstrengungen nötig, um die vorhandenen Antibiotika im Arzneimittelschatz zu »revitalisieren«, wie das Beispiel der neuen β-Lactamase-Inhibitoren zeigt. Beide Gesichtspunkte sind in letzter Zeit in den Mittelpunkt gerückt, allerdings mehr in der Academia als in der Industrie. /
Ulrike Holzgrabe studierte Chemie in Marburg und Pharmazie in Marburg und Kiel. Es folgten Approbation, Promotion und Habilitation in Pharmazeutischer Chemie (1989) sowie 1990 Rufe auf C3-Professuren nach Bonn und Berlin. Als C3-Professorin ging Holzgrabe bis 1999 nach Bonn und wurde schließlich 1999 Lehrstuhlinhaberin in Würzburg. Den Ruf einer C4-Professur 2004 in Berlin lehnte sie ab, gleichermaßen das Angebot zur BfArM-Präsidentschaft 2008. Holzgrabe war von 1997 bis 1999 Prorektorin der Universität Bonn, von 2004 bis 2007 Präsidentin der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) und von 2008 bis 2011 Mitglied des Executive Committees des European Federation for Pharmaceutical Sciences (EUFEPS). Holzgrabe ist Vorsitzende des BfArM-Ausschusses »Pharmazeutische Chemie« sowie Mitglied der Deutschen Arzneibuchkommission am BfArM, Mitglied des wissenschaftlichen Beirats und der Europäischen Arzneibuchkommission am BfArM. Gleichermaßen ist sie Mitglied der Europäischen Arzneibuchkommission.
Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe, Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie, Universität Würzburg, Am Hubland, 97074 Würzburg. E-Mail: u.holzgrabe@pharmazie.uni-wuerzburg.de
