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Iclaprim

Resistente Bakterien im Visier

21.05.2007
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Iclaprim

Resistente Bakterien im Visier

Von Bettina Wick-Urban

 

Antibiotikaresistente Erreger sind weltweit auf dem Vormarsch. Vor allem in Krankenhäusern findet man Methicillin-resistente Staphylococci aureus und Co. Neben dem gezielten Einsatz von Antibiotika und der Einhaltung strikter Hygienemaßnahmen müssen neue Antibiotika entwickelt werden, die diese Erreger wirksam bekämpfen.

 

Im März hat die schweizerische Firma Arpida bekannt gegeben, dass sie ihre zweite Phase-III-Studie (ASSIST-2) mit dem Antibiotikum Iclaprim bei Patienten mit komplizierten Haut- und Bindegewebeinfektionen abgeschlossen hat. Sollten die Ergebnisse ähnlich positiv sein wie die der ersten Studie, plant die Firma, die Zulassung Mitte dieses Jahres zu beantragen. Mit der Markteinführung kann dann 2008 gerechnet werden (1).

 

Iclaprim hemmt kompetitiv die bakterielle Dihydrofolatreduktase, die Dihydrofolsäure in Tetrahydrofolsäure umwandelt. Durch das Fehlen dieses Metaboliten werden die Desoxyribonukleinsäure-, Ribonukleinsäure- und Proteinsynthese blockiert. Chemisch gesehen handelt es sich bei Iclaprim um ein Diaminopyrimidin, ein Analogon des Trimethoprims. Während Trimethoprim nur bakteriostatisch wirkt, zeigt Iclaprim eine starke bakterizide Wirkung gegen ein breites Spektrum von gram-positiven und -negativen Bakterien. Die Tabelle stellt die In-vitro-Wirksamkeit von Iclaprim auf verschiedene Bakterienspezies im Vergleich mit anderen Antibiotika dar (2).

In-vitro-Wirksamkeit gegenüber gram-positiven und -negativen Erregern

Erreger/Antibiotikum Iclaprim Trimethoprim Vancomycin Linezolid Erythromycin
Methicillin-sensitive Staph. aureus (MSSA) 0,06* 16 1 8 1
Methicillin-resistente Staph. aureus (MRSA) 0,06 8 1 8 16
Strep. pyogenes 0,03 64 1 2 32
Strep. agalactiae 0,5 128 0,5 2 8
Penicillin-resistente Strep. pneumoniae 4 >128 1 2 32
Enterococcus sp. 0,12 8 2 4 32
H. influenzae 0,5 1 128 64 8
M. catarrhalis 4 128 64 8 0,25

* minimale Hemmkonzentration 90 (MIC90, µg/mL), nach (2)

Resistenzen auf dem Vormarsch

 

Von Interesse ist heutzutage vor allem die Wirksamkeit von Iclaprim gegen Methicillin-, Vancomycin- oder Glykopeptid-resistente Staphylococci aureus (MRSA, VISA, GISA). Infektionen mit antibiotikaresistenten Erregern sind in den letzten Jahren besorgniserregend angestiegen. Nach Angaben des Robert-Koch-Instituts  lag 1990 der Anteil von MRSA bei Staphylococcus-aureus-Isolaten in Deutschland unter 2 Prozent. Bis 2003 ist er auf das Zehnfache angestiegen. Resistente Erreger verursachen enorme Folgenkosten durch verlängerte Krankenhausaufenthalte und erhöhte Morbidität.

 

Außerhalb der Kliniken wird in den letzten Jahren auch ein Anstieg dieser Keime in Pflege- und Altersheimen festgestellt, da deren Bewohner aufgrund ihres Alters und ihrer Grunderkrankungen immer wieder in Krankenhäuser eingeliefert werden. Maßgeblichen Anteil an der Resistenzentwicklung hat der nicht indizierte Einsatz von Antibiotika. Begünstigt werden Resistenzen auch durch Unterdosierung von Antibiotika, eine zu kurze beziehungsweise zu lange Anwendungsdauer und die topische Anwendung von Antibiotika. Neben einem gezielten Antibiotikaeinsatz wird in den Präventionsempfehlungen des RKI eine strikte Einhaltung allgemeiner Hygienemaßnahmen wie Händedesinfektion gefordert, sowie die Identifizierung und Isolierung infizierter Personen (3-5).

 

Ebenso wirksam wie Vancomycin

 

Da in Krankenhäusern auf den Einsatz von Antibiotika nicht verzichtet werden kann, lässt sich ein höherer Selektionsdruck auf Mikroorganismen nicht vermeiden. Wirksame und verträgliche Reserveantibiotika für resistente Keime müssen deshalb entwickelt werden. Iclaprim scheint diese Kriterien zu erfüllen. In einer Phase-II-Studie wurde die Substanz mit dem Therapiestandard Vancomycin verglichen. 92 Patienten mit komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen wie Abzessen, Geschwüren und Verbrennungen erhielten zweimal täglich über zehn Tage 0,8 oder 1,6 mg Iclaprim pro Kilogramm Körpergewicht oder 1 g Vancomycin intravenös. Iclaprim (92,9 beziehungsweise 93,5 Prozent) zeigte die gleiche klinische Heilungsrate wie Vancomycin (92,9 Prozent) acht Tage nach Therapieende. Bei 75 beziehungsweise 80 Prozent der Iclaprim-Patienten waren keine Mikroorganismen mehr nachweisbar. Bei Vancomycin war dies bei 73 Prozent der Patienten der Fall. Iclaprim wurde gut vertragen. Schwerwiegende auf die Therapie zurückzuführende  Nebenwirkungen traten nicht auf. Abnorme Laborparameter wurden nicht beobachtet (6).

 

Gute Verträglichkeit nachgewiesen

 

Da es bereits gegen Vancomycin resistente Mikroorganismen gibt, wie bestimmte Enterokokkenstämme, wurde in den Phase-III-Studien Linezolid als Vergleichssubstanz gewählt. In zwei einzelblinden randomisierten Studien (ASSIST-1 und -2, Arpida's Skin und Skin Structure Infection Study) mit identischem Studienaufbau erhielten Patienten mit komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen 0,8 mg Iclaprim pro Kilogramm Körpergewicht oder 600 mg Linezolid (Zyvoxid®) zweimal täglich intravenös verabreicht. In der bislang veröffentlichten ASSIST-1-Studie waren die klinischen Heilungsraten für Iclaprim (85,5 Prozent) und Linezolid (91,9 Prozent) sieben bis 14 Tage nach Therapieende vergleichbar. Bei circa 70 Prozent der 497 Patienten wurde Staphylococcus aureus als  Infektionserreger nachgewiesen, davon war circa ein Viertel Methicillin-resistent. Iclaprim war gut verträglich, auch im Vergleich mit Linezolid. Die Rate der möglichen beziehungsweise wahrscheinlich auf die Therapie zurückzuführenden Nebenwirkungen war bei Iclaprim mit 18 Prozent geringer als bei Linezolid (25 Prozent). Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden keine beobachtet. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Juckreiz und Fieber.

 

In dieser Studie wurden keine klinisch relevanten QT-Verlängerungen beobachtet, nachdem es in einer Phase-I-Elektrokardiogramm-Studie Hinweise darauf gab. Die durchschnittliche, maximale, frequenzkorrigierte QT-Verlängerung betrug 6,3 Millisekunden bei Iclaprim und 1,2 Millisekunden bei Linezolid (7).

 

Vorteile gegenüber Standardtherapien

 

Iclaprim zeigt bei komplizierten Hautinfektionen mit gram-positiven Erregern eine vergleichbare Wirksamkeit wie die Standardtherapien Vancomycin und Linezolid. Zusätzlich ist Iclaprim auch gegen gram-negative Erreger wirksam, während Vancomycin und Linezolid nur gegen gram-positive Bakterien wirksam sind. In den bislang durchgeführten Studien zeigte Iclaprim eine gute Verträglichkeit. Im Vergleich dazu kann es bei Vancomycin vor allem bei rascher Infusion zum Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen kommen. Weiterhin können bei höheren Dosierungen Nieren- und Hörschäden sowie Neutropenien auftreten. Eine Myelosuppression wurde bei einigen Patienten, die Linezolid erhielten, beobachtet. Aufgrunddessen muss bei allen Patienten unter Linezolid-Therapie einmal wöchentlich ein großes Blutbild bestimmt werden. Auch erhöhte Leberenzyme treten bei Linezolid häufig auf.

 

Ein weiterer Vorteil von Iclaprim gegenüber Vancomycin ist die orale Bioverfügbarkeit von 40 Prozent, die wie bei Linezolid auch eine orale Gabe ermöglicht. Die Patienten können so durch Umstellen auf die orale Darreichungsform früher nach Hause entlassen werden. Dadurch können in den Krankenhäusern Kosten durch die verkürzte Liegezeit eingespart werden.

Literatur

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Arpida Pressemitteilung 22. März 2007.

Schneider, P., et al., Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 4217-4222.

N.N., Epid Bull 42 (2004) 358-361.

Peters, G., et al., Bundesgesundheitsbl 42 (1999) 954-958.

Kramer, A., et al., www.dgkh.de, Presseinformation 2004.

Krievens, D., et al., Third International Symposium on Resistant Gram-Positive Infections 2006, Abstract CPLA # 31.

Arpida Pressemitteilung, 30. November 2006.

Fachinformation Zyvoxid®, Stand März 2007.

Fachinformation Vancomycin Lederle, Stand Februar 2003.

Arpida Pressemitteilung, 25. Januar 2006.

 

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