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Morbus Cushing

Cortisol-Exzess beenden

08.05.2012
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Von Sven Siebenand, Nürnberg / Cortisol ist lebensnotwendig: Ohne das Steroidhormon verstirbt der Mensch recht schnell. Doch auch ein Zuviel davon ist tödlich. Ein Cortisol-Exzess, zum Beispiel infolge einer Erkrankung der Hypophyse (Morbus Cushing), führt durchschnittlich nach fünf Jahren zum Tod. Therapie der Wahl ist eine Operation am Kopf. Erstmals wurde kürzlich auch ein Arzneistoff zur Behandlung zugelassen.

Morbus Cushing ist eine seltene Erkrankung der Hirnanhangdrüse (Hypophyse). »Ursache ist ein ACTH (Adrenocorticotropes Hormon)-produzierender gutartiger Tumor der Hypophyse, der eine Überproduktion von Cortisol durch die Nebennieren bewirkt«, informierte Professor Dr. Christof Schöfl vom Universitätsklinikum Erlangen auf einer Pressekonferenz von Novartis Pharma. Benannt ist die Erkrankung nach dem US-amerikanischen Arzt Harvey William Cushing, der sie 1932 als Erster beschrieb.

In Deutschland leben etwa 3000 diagnostizierte Patienten mit dieser Erkrankung. Die Inzidenz liegt bei zwei Neuerkrankungen pro eine Million Einwohner pro Jahr. Warum Frauen deutlich häufiger (70 Prozent) betroffen sind als Männer, ist Schöfl zufolge unklar. Sicher ist dagegen, dass Morbus Cushing unbehandelt, in der Regel innerhalb von fünf Jahren, tödlich verläuft. Die meisten Patienten versterben aufgrund des geschwächten Immunsystems durch die hohen Cortisolspiegel an einer Infektion. Ferner zählen kardiovaskuläre Ereignisse zu den Haupttodesursachen. Schöfl informierte, dass auch bei behandelten Morbus Cushing-Patienten die Sterblichkeit im Vergleich zu Gesunden mehr als zweifach erhöht ist. Das liege insbesondere daran, dass die Erkrankung oft erst spät diagnostiziert wird. In der Zwischenzeit hinterlasse die Krankheit deutliche Spuren im Körper.

 

Typische Symptome sind Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Blutungsneigung und die als »Striae rubrae« bezeichneten purpurroten Dehnungsstreifen, die häufig breiter als ein Zentimeter sind. Betroffene sind zudem häufig depressiv, haben Bluthochdruck sowie eine gestörte Glucosetoleranz und leiden unter kognitiven Defiziten und Muskelschwäche.

 

Heilung durch Operation möglich

 

Die Therapie der Wahl ist die operative Entfernung des Hypophysenadenoms. Dieses lässt sich von einem erfahrenen Neurochirurgen relativ leicht entfernen, erklärte Professor Dr. Jochen Schopohl vom Universitätsklinikum München. In etwa 70 Prozent der Fälle ist einer Untersuchung von Hofmann und Kollegen zufolge (Journal of Neurosurgery, 2008, Band 108, Seiten 9 bis 18) eine Remission zu erzielen. Zu einem Rezidiv kommt es bei 15 Prozent der Patienten. »Die Erfolgsaussichten einer zweiten Operation sind sehr viel schlechter als bei der ersten«, so Scho­pohl. Auch das Risiko für eine nachfolgende Hypophyseninsuffizienz mit lebenslanger Substitutionspflicht ist bei Zweiteingriffen deutlich erhöht. Eine mögliche Alternative ist die Strahlentherapie. Problematisch dabei ist der lange Zeitraum bis zum Einsetzen des Behandlungseffektes, der eine zwischenzeitliche symptomatische Therapie erforderlich macht. Zudem birgt auch die Bestrahlung das Risiko einer dauerhaften Hypophyseninsuffizienz.

 

Keine Nebennieren, kein Cortisol

 

Schöfl ging auch auf die operative Entfernung beider Nebennieren (beidseitige Adrenalektomie) ein. Diese sei aber nur bei Patienten sinnvoll, die sehr schnell Hilfe benötigen. Denn mit dieser Maßnahme wird der Hypercortisolismus sofort beseitigt. Nachteil ist jedoch, dass die Patienten lebenslang auf eine Substitutionstherapie mit Corticoiden angewiesen sind. Ferner ändert die Entfernung der Nebennieren nichts an dem eigentlichen Hypophysenadenom. Durch die dauerhafte Erhöhung der ACTH-Produktion besteht das Risiko, dass sich ein bösartiger Tumor entwickelt. Aus diesen Gründen wird empfohlen, vor diesem Schritt alle anderen Behandlungsmöglichkeiten auszuschöpfen.

 

Dazu zählte bislang auch der Off-Label-Einsatz bestimmter Medikamente. Eine Möglichkeit, die erhöhte Cortisolproduktion zu reduzieren, ist die Hemmung der Steroidsynthese in den Nebennieren. Dies ist mit verschiedenen Substanzen möglich, zum Beispiel dem Antimykotikum Ketoconazol, dem Hypnotikum Etomidat oder Metyrapon. Auf die übermäßige ACTH-Produktion durch den Tumor haben diese Medikamente keinen Einfluss.

 

Bei etwa 80 Prozent der corticotropen Adenome sind auch Dopamin- rezeptoren exprimiert. Dies ist die Rationale für den Einsatz von Dopaminagonisten wie Cabergolin im Off-Label-Use. Schöfl berichtete zudem von individuellen Heilversuchen mit der adrenotoxischen Substanz Mitotan und dem Antigestagen Mifepriston.

 

Somatostatin-Analogon Pasireotid zugelassen

 

Seit Kurzem ist erstmals ein Wirkstoff zum Einsatz bei Morbus Cushing in Europa zugelassen worden. Das Somatostatin-Analogon Pasireotid (Signifor®, Novartis Pharma) darf bei erwachsenen Patienten zum Einsatz kommen, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder bei denen eine Operation fehlgeschlagen ist. Die Patienten müssen sich den Wirkstoff zweimal täglich subkutan injizieren. Mit der Marktverfügbarkeit des Orphan Drugs ist ab Juni 2012 zu rechnen.

Auf welchem Wege wirkt Pasireotid und wieso helfen andere, bereits verfügbare Somatostatin-Analoga wie Octreotid und Lanreotid bei Morbus Cushing nicht? Somatostatin ist ein Peptidhormon, das die Produktion von Wachstumshormonen in der Hypophyse inhibiert und zugleich die Freisetzung von Hormonen, zum Beispiel ACTH, in der Hypophyse reguliert. Die Zellen von Hypophysenadenomen können mehrere Subtypen von Somatostatinrezeptoren (sst1bis sst5) exprimieren. Vor allem der Rezeptorsubtyp sst5 wird verstärkt von den corticotropen Zellen produziert. Andere Somatostatin-Analoga hemmen die ACTH-Produktion nicht nachhaltig, da sie eine höhere Affinität zu den sst2-Rezeptoren haben. Pasireotid bindet mit einer etwa 40-fach höheren Affinität als Octreotid an sst5-Rezeptoren. So hemmt Pasireotid die ACTH-Sekretion durch das Hypophysenadenom und senkt damit die Cortisolbildung in den Nebennieren.

 

Grundlage für die Zulassung durch die europäische Zulassungsbehörde EMA sind die Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit 162 Morbus Cushing-Patienten, in der Pasireotid in den Dosierungen 0,6 mg beziehungsweise 0,9 mg zweimal täglich subkutan injiziert wurde. Als primärer Studienendpunkt wurde die Normalisierung des freien Cortisolwertes im Urin (UFCB) nach sechsmonatiger Behandlung ohne Dosiserhöhung evaluiert. Pasireotid erwies sich in beiden Dosisgruppen als wirksam und führte bei fast allen Patienten zu einer Senkung der Cortisolwerte. Eine Normalisierung des UFC-Wertes nach sechs Monaten erreichten knapp 15 Prozent der Patienten im Studienarm mit 0,6 mg Pasireotid und ein gutes Viertel der Patienten mit der höheren Dosierung. Bei einem guten Drittel der Patienten unter 0,6 mg und 41 Prozent der Patienten unter 0,9 mg Pasireotid kam es zu einer mindestens 50-prozentigen Reduktion der UFC-Werte.

 

Professor Dr. Stephan Petersenn vom Zentrum für endokrine Tumoren in Hamburg stellte weitere Studienerkenntnisse vor. So informierte der Endokrinologe, dass vor allem Patienten mit einem milden Verlauf der Krankheit von Pasireotid profitieren. Zudem sei eine frühzeitige Identifizierung von Therapieversagern möglich. Patienten mit unzureichender biochemischer Kontrolle nach zwei Monaten zeigten auch im längeren Verlauf mit hoher Wahrscheinlichkeit keine Kontrolle.

 

Auf Blutzucker achten

 

Als häufigste Nebenwirkungen wurden gastrointestinale Beschwerden beobachtet, die sich im Verlauf der Studie aber häufig besserten. Das Nebenwirkungsprofil von Pasireotid ist damit ähnlich dem zugelassener Somatostatin-Analoga. Einzige Ausnahme: Unter Pasireotid traten häufiger Überzuckerungen (Hyperglykämien) auf. Diese diabetische Stoffwechsellage ist Scho-pohl zufolge bereits wenige Tage nach Absetzen des Medikamentes reversibel und gut behandelbar. Pasireotid vermindert die Insulinsekretion. Studien an gesunden Probanden deuten dem Mediziner zufolge darauf hin, dass DPP-4-Hemmer und GLP-1-Agonisten für die Behandlung einer diabetischen Stoffwechsellage unter Pasireotid wahrscheinlich am besten geeignet sind. Da bei Patienten mit Morbus Cushing häufig auch eine erhebliche Insulinresistenz und eine Betazell-Dysfunktion vorliegt, sei auch eine Basistherapie mit Metformin sicher sinnvoll.

 

Die drei Referenten waren sich einig, dass die Behandlung von Morbus Cushing immer in die Hände eines Experten gehört und ein sorgfältiges Monitoring der Patienten notwendig ist. Ein Beispiel: Bei einigen Patienten der Pasireotid-Zulassungsstudie hatte der neue Wirkstoff so gut angeschlagen, dass diese plötzlich eine Nebennieren-Insuffizienz entwickelten, also zu wenig Cortisol produzierten und dieses dann extern substituieren mussten. / 

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