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Krebs bei Kindern

Schwere Last für die ganze Familie

10.05.2010
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Von Karin Bracht / Krebserkrankungen bei Kindern sind selten, aber sie belasten die kleinen Patienten und ihre Familien schwer. Oft wird die Diagnose spät gestellt, und die optimale Therapie ist nicht immer bekannt. Mögliche Spätfolgen sind kaum erforscht. Die sogenannten seltenen Krankheiten brauchen mehr Aufmerksamkeit.

Brust- oder Darmkrebs gehören zu den häufigen Tumorerkrankungen. Die meisten Patienten, Ärzte und Apotheker wissen darüber sehr viel. Ganz anders ist die Situation bei seltenen Erkrankungen, den Orphan Diseases, zu denen alle Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen gehören. Beratung und Begleitung der erkrankten Kinder und ihrer Familien, auch durch die Apotheke, können das Leben nach der Diagnose erleichtern.

Welche malignen Tumoren treten bei Kindern auf, und wie manifestieren sie sich? Warum wird so wenig auf diesem Gebiet geforscht, obwohl die Erkrankung für Patienten und Familien in der Akutphase und im späteren Leben so belastend ist? Der Titelbeitrag fokussiert auf die »Orphans« unter den »Orphan Diseases«.

 

Krebs als Orphan disease

 

Wie häufig ist eine »seltene« Krankheit? Die Definition variiert von weniger als 1 bis zu 10 Patienten pro 10 000 Personen. Die Europäische Union verwendet 5/10 000 (1), während die WHO 6,5 bis 10 pro 10 000 als Obergrenze für seltene Erkrankungen vorgeschlagen hat (2). Insgesamt gibt es 6000 bis 8000 seltene Krankheiten; mitunter sind weltweit nur wenige Familien betroffen. In der EU und den USA leben jeweils etwa 25 Millionen Patienten mit einer seltenen Krankheit. In Deutschland sind es 2,4 bis 5 Millionen Menschen. Drei Viertel von ihnen sind Kinder, und 30 Prozent versterben vor ihrem 5. Lebensjahr (3-5).

 

Alle Krebserkrankungen im Kindesalter gehören zu den Orphan Diseases, da die Inzidenz mit 1,5 pro 10 000 Kinder für alle malignen Erkrankungen zusammen deutlich unter der Obergrenze der EU liegt (6). Trotz ihrer Seltenheit und der in den letzten Jahrzehnten erzielten Therapiefortschritte sind Krebserkrankungen die vierthäufigste Todesursache bei Kindern und Jugendlichen zwischen 1 und 19 Jahren (7). Für die betroffenen Familien ist die Krankheit nicht »selten«, sondern beeinflusst ihr ganzes Leben stark. Dies wird bislang zu wenig beachtet.

 

Welche Krebserkrankung »selten« ist, hängt auch vom Alter der Patienten ab. Das Spektrum der malignen Erkrankungen zwischen Erwachsenen und Kindern (unter 15 Jahren) ist sehr verschieden. Überwiegen bei Erwachsenen solide Tumore, zumeist Karzinome, so treten bei den Unter-15-Jährigen vor allem Sarkome und hämatologische Krebserkrankungen auf (Tabelle 1).

Tabelle 1: Auswahl seltener Krebserkrankungen (maximal 5 Erkrankungen/10 000)

Erkrankung Kommentar
Magenkarzinom 5-Jahres-Überlebensrate 20 bis 30 Prozent
multiples Myelom (Plasmozytom) Plasmazellvermehrung im Knochenmark mit Produktion von Immunglobulinen ohne Antikörperfunktion
gastrointestinaler Stromatumor (GIST) zwischen Speiseröhre und Enddarm, meist in Magen oder Dünndarm, c-kit Mutation, sehr vereinzelt bei Kindern
Weichteilsarkom* hochmaligner Tumor mit großer Heterogenität; Rezidivrate 20 bis 30 Prozent
Glioblastom häufigster bösartiger Hirntumor bei Erwachsenen, ausgedehnte Nekrosen und Blutungsneigung, schlechte Prognose
Hodgkin-Lymphom vier Subtypen, langfristige Remission bei 70 Prozent der Patienten, eventuell viral verursacht (Epstein-Barr)
Neuroblastom* eine der häufigsten malignen Erkrankungen im Kindesalter; neuroendokriner Tumor, kann spontane Regression zeigen
Nephroblastom (Wilms-Tumor)* maligner Mischtumor der kindlichen Niere; 5 bis 7,5 Prozent aller Tumoren im Kindesalter
kleinzelliger Lungenkrebs zu 90 Prozent durch Rauchen verursacht, metastasiert früh
medulläres Schilddrüsenkarzinom 5-Jahres-Überlebensrate etwa 70 Prozent, Radio-Iod-Therapie
akute lymphoblastische Leukämie (ALL) 70 Prozent Heilungsrate bei Kindern, 30 Prozent bei Erwachsenen
Retinoblastom* im Kinderalter auftretender Netzhauttumor, zu 85 Prozent unilateral (sporadisch oder familiär) und zu 15 Prozent bilateral (familiär)
Osteosarkom knochenbildender Tumor, meist in Röhrenknochen, häufig bei Kindern, Behandlung durch Amputation und Chemotherapie
Kaposi-Sarkom induziert durch Herpesvirus (HHV) 8
anaplastisches Schilddrüsenkarzinom undifferenziert; 5-Jahres-Überlebensrate etwa 10 Prozent, Tumor nimmt kein Iod auf
Ewing-Sarkom* undifferenziertes hochmalignes Sarkom, vor allem bei jungen Menschen, radikale Resektion
rhabdoider Tumor benigner Tumor der quergestreiften Muskulatur, zum Beispiel Herz
Pankreasblastom im Kindesalter gute Prognose bei vollständiger Tumorentfernung

Sortiert nach abnehmender Prävalenz; nach (45).
Da Inzidenzzahlen in der Literatur teilweise stark variieren, sind sie hier nicht zitiert. Die mit Sternchen (*) markierten Erkrankungen werden im Titelbeitrag näher besprochen; nach (14, 45, 46).

Zudem bestehen altersbedingte Unterschiede in Inzidenz und Mortalität. Bei Erwachsenen steigt das Risiko, an Krebs zu erkranken, mit zunehmendem Alter. Hingegen sind jüngere Kinder häufiger betroffen als ältere. Ähnlich ist in beiden Altersgruppen, dass Jungen und Männer ein höheres Erkrankungsrisiko als Mädchen und Frauen haben. In den Industriestaaten treten etwa 0,5 bis 1 Prozent aller Krebserkrankungen bei Kindern unter 15 Jahren auf; die Inzidenzrate liegt bei 0,7 bis 1,6 pro 10 000 Kindern (8, 9). Das Deutsche Kinderkrebsregister erfasst jährlich etwa 1800 Neuerkrankungen bei Kindern unter 15 Jahren in Deutschland.

 

Krebs ist nicht häufiger geworden. Der zuletzt beobachte Anstieg der Fallzahlen geht auf Verbesserungen in Diagnose und Erfassung in Statistiken zurück (10). Insgesamt liegt das Fünf-Jahres-Überleben bei Kindern mit Krebserkrankungen bei durchschnittlich 81 Prozent in Europa. Das relative Risiko, an der Erkrankung zu versterben, ist im Zeitraum von 2000 bis 2002 im Vergleich zu den Jahren 1995 bis 1999 erfreulicherweise um 8 Prozent gesunken (11). Häufige Krebserkrankungen im Kindesalter sind in der Grafik, seltene in Tabelle 2 dargestellt.

Familiär bedingte Krebserkrankungen, das heißt solche, die auf genetischen Veränderungen beruhen und vererblich sind, machen nur etwa 1 bis 10 Prozent der Fälle im Kindesalter aus. Beispiele sind das Retinoblastom, ein Augentumor, oder multiple endokrine Neoplasien. Das Risiko für die Geschwister von Kindern mit vererblichen malignen Erkrankungen, ebenfalls an Krebs zu erkranken, ist in den ersten zehn Lebensjahren zwei- bis dreimal so hoch und nimmt dann ab. Ab dem 30. Lebensjahr entspricht es dem der Normalbevölkerung. Betrachtet man Kinder mit spontanen Krebserkrankungen, so ist das Erkrankungsrisiko für ihre Geschwister nicht erhöht (12).

 

Beispiel Weichteilsarkom

 

Ein Beispiel für eine seltene Krebserkrankung, die sowohl Kinder als auch Erwachsene betrifft, sind Weichteilsarkome. Sie können in verschiedenen Geweben wie Binde- oder Fettgewebe, in der glatten Muskulatur oder im peripheren Nervensystem auftreten. Die Inzidenz beträgt etwa 0,2 pro 10 000 Personen (13). Weichteilsarkome sind bei Kindern prozentual häufiger als bei Erwachsenen (6 versus 1 Prozent) und treten typischerweise in den unteren Extremitäten auf. Erstes Symptom ist meist eine unspezifische Schwellung.

Tabelle 2: Seltene Krebserkrankungen im Kindesalter

Erkrankung Anzahl der Fälle 5-Jahres-Überleben
(in Prozent)
Keimbahn (Eierstöcke) 363 95,3
Schilddrüsenkarzinom 353 98,8
Leberblastom 335 74,2
malignes Melanom 272 88,1
Keimbahn (Hoden) 267 96,8
chronisch-myeloproliferative Erkrankungen 248 64,1
Fibrosarkom 243 75,9
Leberkarzinom 77 45,4
adrenokortikales Karzinom 59 59,5
Nasenkarzinom 58 90,5
Nierenkarzinom 51 78,8
Phäochromozytom 44 73,1
Chondrosarkom 38 73,2
Eierstockkarzinom 24 70,0

absolute Fallzahlen in Europa (1995 bis 2002) für Kinder von 0 bis 14 Jahren; nach (11)

Wie bei allen soliden Tumoren hängt die Prognose vom Krankheitsstand bei der Diagnosestellung ab. Wann der Tumor entdeckt wird, hängt maßgeblich von seiner Lokalisation ab. So werden Weichteilsarkome im Bauchraum erst deutlich später identifiziert als andere, wenn sie Schmerzen durch Druck auf umliegendes Gewebe verursachen.

 

Allgemein gilt: Je ausdifferenzierter und kleiner der Tumor ist und je weniger Lymphknoten befallen oder Metastasen gebildet sind, umso besser ist die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit (14). Bei Weichteilsarkomen fällt sie von 99 Prozent im Stadium I auf unter 20 Prozent in Stadium IV. Neben der Tumorentfernung, eventuell durch Amputation, stehen Radio- und Chemotherapie zur Verfügung.

 

Retinoblastom und Gene

 

Das Retinoblastom, eine maligne Erkrankung des Auges, ist ein Beispiel dafür, dass die Erforschung seltener Krebserkrankungen, besonders wenn sie erblich bedingt sind, das Verständnis der Krebsbiologie erheblich beeinflussen kann (15, 16). Die Untersuchung von Retinoblastom-Familien hat erstmals zur Identifizierung eines Tumorsuppressorgens geführt. Später konnte gezeigt werden, dass der Verlust des RB1-Gens auch bei vielen anderen Krebserkrankungen vorkommt.

In den westlichen Ländern gibt es jährlich etwa 0,3 bis 0,8 Retinoblastom-Patienten pro 10 000 Personen. Zwei bis vier Prozent aller Krebserkrankungen bei Kindern entfallen auf den Augentumor (12, 17). Erste Symptome können eine weiße Pupille und Schielen sein. Eventuell ist auch das Sehvermögen reduziert und die Kinder haben Schmerzen und Rötungen um das Auge herum.

 

Retinoblastome können sowohl sporadisch als auch genetisch bedingt sein. Tritt die Krankheit sporadisch auf, ist meist nur ein Auge betroffen und die Kinder sind etwas älter (Median 22 Monate). Bei vererblicher Veranlagung sind meist beide Augen betroffen; die Kinder sind im Median nur elf Monate alt (8, 18). Das Risiko, dass Geschwister oder Nachkommen ebenfalls betroffen sind, hängt stark vom uni- oder bilateralen Auftreten mit oder ohne Familiengeschichte ab; es liegt bei 1 bis 50 Prozent. Daher sollten Kinder mit bekanntem Risiko bis zu ihrem 4. Lebensjahr regelmäßig gründlich ophthalmologisch untersucht werden.

 

Die Therapie des Retinoblastoms umfasst im Allgemeinen die Ausschälung des Tumors, Chemotherapie mit verschiedenen Arzneistoffkombinationen (Etoposid, Carboplatin, Vincristin, Cyclophosphamid), Radiotherapie, lokale Behandlung mittels Kryotherapie oder Laser und die autologe Stammzelltransplantation (17). Dank moderner Therapien überleben 97 Prozent der Patienten mindestens fünf Jahre (11); durchschnittlich 50 bis 60 Prozent der befallenen Augen können gerettet werden (17).

Tumorsuppressorgene...

... sind Gene, die Proteine kodieren, die den Zellzyklus und/oder Zelltod regulieren. Ihr Verlust ermöglicht entarteten Zellen, am Leben zu bleiben und unkontrolliert zu wachsen. Dies fördert die Bildung eines Tumors. Prominente Beispiele sind TP53, RB1 und APC.

Der Verlust des RB1-Tumorsuppressorgens erhöht das Risiko stark, im späteren Leben eine weitere Krebserkrankung zu erleiden. Besonders oft treten Osteosarkome vor dem 30. Lebensjahr oder Lungen-, Blasen- und Hautkrebs im höheren Lebensalter auf (8). Es gibt hingegen keine gesicherten Daten, die nachweisen, dass Retinoblastome durch eine Belastung der Eltern mit Umweltgiften verursacht sein könnten (10). Gleiches gilt für die anderen hier beschriebenen Krebserkrankungen bei Kindern.

 

Zufallsbefund Wilms-Tumor

 

Das Nephroblastom (Wilms-Tumor) macht 5 bis 6 Prozent aller Krebserkrankungen im Kindesalter aus (12, 19). Es wird durch Mutationen in den Tumorsuppressorgenen WT1 und WT2 (beide auf Chromosom 11) oder in familiär bedingten Fällen auch in FWT1 (WT4) und FWT2 (Chromosom 17 und 19), seltener durch Mutationen im Bloom-Gen (BLM) verursacht (8, 18). Ein Wilms-Tumor hat nur bei etwa 1,5 Prozent der Patienten eine erbliche Ursache und kann auch im Rahmen verschiedener Syndrome sowie bei Trisomie 18 auftreten. Bislang wurden keine Risikofaktoren in epidemiologischen Studien nachgewiesen (19).

 

Am häufigsten wird die Diagnose gestellt, nachdem die Eltern oder ein Arzt bei einer Routineuntersuchung eine Beule im Bauchraum ertastet haben. Weitere Symptome können geschwollener Bauch, Blut im Urin, Bluthochdruck, Bauchschmerzen, veränderter Appetit und Müdigkeit sein. Die Inzidenz liegt bei etwa 0,08 pro 10 000 Kindern (England und Wales, 1980 bis 1994) (8). Fast 90 Prozent der Kinder überleben mindestens fünf Jahre (11, 20). Das Risiko, an einem Wilms-Tumor zu versterben, ist dank der Therapiefortschritte in den letzten Jahrzehnten deutlich gesunken (21).

Die Behandlung besteht meist aus Operation, Chemotherapie (neoad­juvant oder adjuvant) und Radiothe­rapie. Am häufigsten verwendet werden Actinomycin D und Vincris­tin; auch Doxorubicin, Cyclophos­phamid und Etoposid kommen zum Einsatz. Patienten mit therapiere­sistenten Rückfällen bekommen auch Hochdosis-Chemotherapien mit Stammzelltransplantation (20). Dagegen kam eine brasilianische Studie zu dem Schluss, dass bei Kindern mit einem Wilms-Tumor im Stadium I eine adjuvante Chemo­therapie mit zwei Arzneistoffen über einen kürzeren Zeitraum ausreicht (20). Dies kann zudem Nebenwir­kungen und möglicherweise Spät­folgen reduzieren.

 

Aggressivere Krankheitsformen machen nur etwa fünf Prozent aller Wilms-Tumore aus, sind jedoch für fast die Hälfte der Todesfälle verantwortlich (19). Hier werden verschiedene Arzneistoffkombinationen eingesetzt.

 

Neuroblastom relativ häufig

 

Eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Kindern ist das Neuroblastom. Laut Statistik erkranken 0,1 bis 0,3 von 10 000 Kindern bis zu ihrem 14. Lebensjahr an dem Tumor, der vom sympathischen Nervengewebe ausgeht und meist in der Nebenniere lokalisiert ist (4). Die klinischen Symptome hängen von der Lokalisation ab und reichen von Bauchschmerzen und Völlegefühl über Husten und Atembeschwerden bis zu geschwollenen Lymphknoten, Knochenschmerzen, Bewegungsschwierigkeiten oder Blutergüssen um die Augen herum. Wird der Tumor vor der Metastasierung erkannt, können acht von zehn Patienten geheilt werden. Jedoch ist die Hälfte der Tumoren bei der Diagnosestellung bereits metastasiert. Bei sehr jungen Kindern kommt es teilweise zu spontanen Regressionen (22). Das Fünf-Jahres-Überleben liegt durchschnittlich bei knapp 72 Prozent (11), jedoch ist es deutlich schlechter bei Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium (22).

 

Durch Genexpressionsanalysen lässt sich bei der Diagnose die Aggressivität des Neuroblastoms feststellen, sodass nur Patienten mit schlechter Prognose eine Chemotherapie erhalten und unnötige Behandlungen in Fällen mit spontaner Rückbildung vermieden werden (4). Außerdem besteht beispielsweise in Japan ein nationales Screening-Programm, um Neuroblastome in möglichst frühen Krankheitsstadien zu diagnostizieren (8). Eine vererbliche Komponente ist deutlich seltener als beim Wilms-Tumor. Bislang konnte kein bestimmtes Gen für familiäre Neuroblastome verantwortlich gemacht werden (8).

 

Erste Wahl in der Therapie ist die Entfernung des Tumors. Zusätzlich werden Radio- und Chemotherapie eingesetzt. Dabei werden meist Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid und Cisplatin verwendet.

 

Ewing-Sarkom meist am Knochen

 

Maligne Tumore der Knochen machen knapp 5 Prozent aller Krebserkrankungen im Kindesalter aus (12). Das Ewing-Syndrom ist ein gefährlicher Tumor: Das Fünf-Jahres-Überleben liegt nur bei 66,5 Prozent (11, 21). Es zeigt sich meist an den Knochen, vor allem in Oberschenkel, Oberarm und Schienenbein, selten auch im Muskel- oder Weichteilgewebe (23, 24). Übliche Symptome sind Schwellungen, Rötungen und Schmerzen an der Tumorstelle, Fieber, Gewichtsverlust, Schwäche, veränderte sensorische Wahrnehmung, zum Beispiel Kribbeln, oder Inkontinenz.

 

Die Überlebenschance hängt auch beim Ewing-Sarkom stark vom Ausmaß der Krankheit bei Diagnosestellung ab. Sie lag je nach Stadium in einer schottischen Studie bei 0 bis 100 Prozent nach fünf Jahren (25).

 

Übliche Behandlungsoptionen sind die Entfernung des Tumors zur lokalen Kontrolle, eventuell durch Amputation, sowie Radio- und Chemotherapie oder Stammzelltransplantation nach Hochdosischemotherapie für Patienten mit aggressiverer Erkrankung (23, 26). Da viele Patienten bei Diagnosestellung bereits Metastasen haben, konnte das Gesamtüberleben durch Kombinationen aus drei oder vier Zytostatika deutlich verbessert werden (25). Dadurch steigt jedoch auch das Risiko von Zweiterkrankungen im späteren Leben.

 

Die Tumore sind durch eine bestimmte Translokation, meist zwischen den Chromosomen 22 und 11 gekennzeichnet, wodurch das EWS-Gen (Chromosom 22) mit dem Gen eines ETS-Transkriptionsfaktors fusioniert (23). Obwohl Zellen mit diesem Fusionsgen in einigen autologen Stammzellpräparationen nachgewiesen wurden, scheinen sie sich nicht nachteilig auf den Ausgang der Transplantation auszuwirken.

 

Hoher Forschungsbedarf

 

Forschungsbedarf besteht auf allen Ebenen: von Ätiologie und Epidemiologie bis hin zu Diagnostik und Therapie (27). Schätzungsweise 80 Prozent aller seltenen Krankheiten sind genetisch verursacht oder auf genetische Risikofaktoren zurückzuführen. Diese können sowohl spontan auftreten als auch vererblich sein. Jedoch wurden die verursachenden Gene bislang nur bei etwa 2000 Erkrankungen identifiziert (4). Weitere Kenntnisse könnten sowohl die Diagnose als auch die Entwicklung neuer Therapien begünstigen.

 

Seltene Erkrankungen werden aufgrund der geringen Fallzahlen und mangels gesicherter Diagnoseverfahren oft verzögert erkannt. Bei etwa 35 Prozent der Patienten mit seltenen Krankheiten vergehen ein bis sechs Jahre bis zur endgültigen Diagnose. Weitere 15 Prozent warten mehr als sieben Jahre (28), da viele Ärzte manchen Krankheiten nie oder nur einmal in ihrem Berufsleben begegnen und es wenige auf diese Krankheiten spezialisierte Mediziner gibt.

 

Es wurden vereinzelt auch andere Risikofaktoren für Krebserkrankungen bei Kindern untersucht. Es ist allgemein schwierig, ätiologische Faktoren nachzuweisen. Auch in einer großen europäischen Fall-Kontroll-Studie konnten nur wenige Risikofaktoren mit ausreichender Sicherheit identifiziert werden (29).

 

Für viele seltene Erkrankungen liegen keine evidenzbasierten Therapierichtlinien vor (4), da klinische Studien schwierig durchzuführen sind. Eine italienische Studie hat aber vor Kurzem belegt, dass auch bei seltenen Krebserkrankungen im Kindesalter der Zugang zu Protokollen mit nachgewiesener Wirksamkeit möglich ist (30). Dies setzt jedoch Untersuchungen zur Etablierung der besten Therapie voraus.

 

Welche Probleme bestehen? In einer gewöhnlichen randomisierten Studie werden mehr Teilnehmer benötigt, als es unter Umständen Patienten mit einer bestimmten seltenen Erkrankung gibt, um mit statistischer Sicherheit nachweisen zu können, dass die eine Therapie einer anderen überlegen ist (31). Durch geschicktes Studiendesign kann die Anzahl der benötigten Patienten jedoch reduziert und so die Durchführung der Studie erleichtert werden (5). In extremen Fällen werden neue Orphan Drugs (Tabelle 3) nach Studien mit sehr wenigen Probanden zugelassen. Beispielsweise erhielt Pegadenase, das zur Behandlung eines Immundefizitsyndroms eingesetzt wird, die Zulassung auf Basis einer Studie mit acht Patienten (32).

Tabelle 3: Orphan Drugs (Auswahl) zur Behandlung seltener Krebserkrankungen

Wirkstoff Einsatz bei Kindern* Krebserkrankung Wirkmechanismus
Arsentrioxid ja APL (akute promyelozytische Leukämie) induziert Apoptose und Differenzierung von APL-Zellen
Azacitidin nein AML (akute myeloische Leukämie), CMML (chronische myelomonozytische Leukämie), MDS (myelodysplastisches Syndrom) Demethyltransferase-Inhibitor, führt zu DNA-Demethylierung und Gen-Reexpression
Celecoxib (ja) FAP (familiäre adenomatöse Polyposis) COX-2-Inhibitor, induziert Apoptose, präventiv
Cladribin nein Haarzellleukämie Purin-Analogon, hemmt Adenosin-Deaminase
Clofarabin (ja) ALL (akute lymphoblastische Leukämie) Purin-Nukleosid-Antimetabolit
Dasatinib nein CML (chronische myeloische Leukämie), Philadelphia-Chromosom-positive ALL Bcr/abl- und src-Tyrosinkinase-Inhibitor
Histamindihydrochlorid - AML Immunmodulator
Ifosfamid ja Hodenkrebs Alkylans
Lenalidomid nein multiples Myelom Immunmodulator und Angiogenesehemmer
Mifamurtid - Osteosarkom Immunmodulator
Mitotan - adrenokortikales Karzinom beeinflusst peripheren Steroid-Metabolismus
Nelarabin (ja) T-ALL (T-Zell akute lymphoblastische Anämie) und T-LBL (T-Zell lymphoblastisches Lymphom) Purin-Nukleosid-Antimetabolit
Nilotinib nein CML Bcr/abl-Tyrosin-Kinase-Inhibitor
Sorafenib nein hepatozelluläres Karzinom, Nierenzellkarzinom Tyrosinkinase-Inhibitor (Raf, PDGF, VEGF, c-Kit)
Temsirolimus nein Nierenzellkarzinom mTOR-Inhibitor
Thalidomid nein multiples Myelom Immunmodulator
Trabectidin nein Weichteilsarkom induziert Apoptose

nach (32, 47)

*) nein: zur Verwendung bei Kindern (< 18 Jahre) nicht empfohlen (aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit); ja: bei Kindern verwendet; (ja): bei Kindern eingeschränkt verwendet; -: keine Information verfügbar nach Fachinfo-Service

Ein anderer Weg der Datengewinnung sind Fallstudien. Ärzte und wissenschaftliche Journale werden daher eindringlich zu deren Veröffentlichung aufgefordert, um Literaturrecherchen zu ermöglichen und den Informationspool zu vergrößern (16, 33).

 

Auf der präklinischen Seite der Arzneistoffentwicklung und Grundlagenforschung werden Tumorbiopsien, Zelllinien und Tiermodelle für jede einzelne Krankheit benötigt. Diese zu gewinnen und zu sammeln, ist bei vielen sehr seltenen Erkrankungen nahezu unmöglich und erfordert großen Aufwand (34).

 

Forschung braucht Anreize

 

Bei den meisten Krebsarten bei Kindern gibt es weniger als 100 Patienten pro Land und Jahr (35). Dies behindert die Erforschung neuer Therapien in klinischen Studien. Erschwerend kommt hinzu, dass das Spektrum an Krebserkrankungen zwischen Kindern und Erwachsenen so verschieden ist, dass die Ergebnisse aus Erwachsenen-Studien noch seltener und mangelhafter auf Kinder übertragen werden können, als dies schon allgemein der Fall ist. Zusätzlich limitiert die erfreulich hohe Heilungsrate bei Kindern und Jugendlichen die Zahl der Probanden für Phase I/II-Studien (9).

 

Internationale Zusammenarbeit ist daher ein Muss. Neue Reglementierungen in der EU haben 2002 jedoch die Messlatte für Studien mit Kindern höher gelegt. Es bleibt zu hoffen, dass auch künftig die Mehrzahl der kleinen Patienten in Studien eingebunden werden kann (35, 36).

 

Trotz dieser Hindernisse gelingen klinische Studien vor allem durch Zusammenarbeit spezialisierter Teams (36). So untersuchten eine französische und eine britische Gruppe zwischen 1994 und 2002 zusammen zehn neue Arzneistoffe in insgesamt 17 Studien (9). Deutschland ist unter anderem in EURO-NAG, einem 2001 gegründeten europäischen Netzwerk zur Entwicklung neuer Arzneistoffe, vertreten.

Die Erforschung seltener Krankheiten und ihrer Therapien wird zunehmend von politischer Seite gefördert. Im Juni 2009 beschlossen die Gesundheitsminister der EU, bis Ende 2013 nationale Pläne für seltene Krankheiten zu implementieren, und empfahlen eine Reihe an Maßnahmen zu diesem Zweck (37). Seit 2003 fördert das Bundesministerium für Bildung und Forschung nationale Netzwerke, die interdisziplinäre Forschung und die Zusammenarbeit zwischen Grundlagenforschung und der klinischen Seite unterstützen (4). Ein Schwerpunkt liegt auf der Entwicklung von diagnostischen Serviceeinrichtungen und Datenbanken. Ziel dieser Fördermaßnahmen ist es, die Schwierigkeiten zu überwinden, die durch die Heterogenität der Erkrankungen und die geringen Patientenzahlen bedingt sind.

 

Auf europäischer Ebene versucht man ebenfalls seit 2003, nationale Projekte durch Netzwerke strategisch besser zu verknüpfen (ERA, European Research Area) (4). Das EU-Netzwerk für seltene Krankheiten heißt »E-RARE« (www.e-rare.eu); seltene Krebs- und Infektionskrankheiten sind jedoch explizit ausgeschlossen. Dass die von der Politik gewährleisteten Anreize effektiv sind, zeigt das Beispiel USA: Seit dem Orphan Drug Act 1983 wurden mehr als 300 Orphan Drugs zugelassen, jedoch nur zehn in dem Jahrzehnt davor (5).

Orphan Drugs

Orphan Drugs sind „verwaiste“ Arzneistoffe, die zur Behandlung von seltenen Erkrankungen (Orphan Diseases)verwendet werden (1). Es handelt sich entweder um Substanzen, deren einziges Einsatzgebiet eine seltene Krankheit ist, oder um Stoffe, die neben häufiger auftretenden Krankheiten auch für eine Orphan Disease eingesetzt werden. Forschung und Entwicklung von Arzneistoffen gegen seltene Erkrankungen sind aufgrund zu geringer Patientenzahlen finanziell nicht reizvoll für die Industrie und werden daher im Allgemeinen nicht vorangetrieben (32). Daher gibt es staatliche Anreize zur Entwicklung von Orphan Drugs; diese bestehen in verlängertem Patentschutz, Steuer­vergünsti­gun­gen, finanzieller Unterstützung und vereinfachten Zulassungsverfahren (2, 32). Therapeutika gegen maligne Erkrankungen gehören zu den häufigsten Orphan Drugs, die eine Zulassung erhalten (Tabelle 3) (32).

Die Unterstützung der Forschung durch Selbsthilfegruppen und Patienten darf nicht unterschätzt werden. Neben informativer und nicht-medizinischer Hilfe für die Betroffenen helfen diese auch bei der Rekrutierung von Patienten für klinische Studien, unterstützen die Forschungsfinanzierung und benennen spezialisierte Ärzte (5, 15, 34). Diese Funktionen werden umso wichtiger, je seltener und damit weniger attraktiv für die Forschung eine Erkrankung ist. Seltene Erkrankungen rücken ebenfalls in das öffentliche Bewusstsein, wenn eine prominente Persönlichkeit betroffen ist (28) oder sich engagiert.

 

Leben mit und nach Krebs

 

Nicht nur die Patienten selbst, sondern auch ihre Eltern und Geschwister leiden unter der schweren Krankheit. Vor allem in den ersten Monaten nach Diagnosestellung werden vermehrt Depression und Angstzustände bei den Eltern festgestellt. Ihre Lebensqualität und die ihrer Kinder liegt signifikant unter der Norm (38). Die Angst vor Ermüdung und Infektionen der Kinder können die ganze Familie isolieren.

 

Gerade hier können Apotheker, Selbsthilfegruppen und karitative Organisationen wertvolle Hilfe leisten, indem sie die Familien begleiten und spezialisierte Ansprechpartner und Informationen vermitteln. Zwei Beispiele: Die »Deutsche Kinderkrebsstiftung« bietet altersgerechte Informationsmaterialien für Kinder, Eltern und Lehrer, und die »Deutsche Kinderkrebsnachsorge – Stiftung für das chronisch kranke Kind« unterstützt familienorientierte Rehabilitationsmaßnahmen.

 

Auch nach überstandener Krankheit kehrt nicht unbedingt Normalität im Leben der jungen Patienten ein. Fast jeder Vierte leidet unter Depressionen, Ängsten oder dem posttraumatischen Belastungssyndrom (39). Das entspricht einem 1,5- bis 3-fach erhöhten Risiko, an behandlungsbedürftigen psychischen Problemen zu leiden.

Besonders für Jugendliche, die sich in einer Zeit der Abnabelung von den Eltern und unter erhöhtem Druck durch ihr soziales Umfeld befinden, sind maligne Erkrankungen psychologisch schwierig: eine lebensbedrohliche Diagnose, aggressive Therapien, starke Hilfsbedürftigkeit, von Gleichaltrigen getrennt sein – dies alles kommt zu dem üblichen Stress der Pubertät hinzu (7). Allgemein scheint es, als seien die psychologischen Belastungen vor allem bei älteren Kindern und Jugendlichen nach überstandener Therapie im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöht (7). Dies ist nicht der Fall bei jüngeren Patienten. Eine Studie an 8- bis 12-Jährigen hat gezeigt, dass ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität nach Abschluss der Therapie mit der gesunder Kinder zu vergleichen ist (40).

 

Die Arbeitsgemeinschaften der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) haben Leitlinien zur psychosozialen Versorgung in der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie erarbeitet (41). Der Schwerpunkt liegt auf der Betreuung im Krankheitsverlauf und der Therapie, jedoch beinhalten sie auch Grundlagen der Rehabilitation und Nachsorge für Patienten und ihre Angehörigen. Wichtig ist zudem, die Stigmatisierung einer psychotherapeutischen Betreuung zu reduzieren, damit mehr Patienten die bestehenden Angebote annehmen.

 

Man schätzt, dass jeder 450. Jugendliche ein Krebsüberlebender ist (42). Daher ist es unerlässlich, die Spätfolgen aggressiver Chemo- oder Radiotherapie, die bis zu 30 Jahre nach abgeschlossener Behandlung auftreten können, zu berücksichtigen.

 

Eine große niederländische Studie (43) zeigte, dass drei Viertel der Patienten, die im Median über 17 Jahre nachsorgerisch betreut wurden, mindestens eine Nebenwirkung hatten. Bei einem Viertel der Patienten waren es sogar mehr als fünf. Knapp 40 Prozent der Patienten hatten mindestens eine lebensbedrohliche oder behindernde Nebenwirkung, 3 Prozent verstarben an einer solchen. Typische Spätfolgen sind orthopädische Probleme, Beeinträchtigungen der Herz- oder Lungenfunktion, Übergewicht, Fruchtbarkeitsprobleme sowie eine Reihe psychosozialer, neurologischer oder endokriner Störungen (42, 44). Sekundäre Krebserkrankungen treten ebenfalls vermehrt auf und betreffen oft Gehirn, Brust, Schilddrüse und Knochen oder sind Leukämien. Am häufigsten entstehen sie nach Retinoblastom, Hodgkin-Lymphom oder Weichteilsarkomen (42).

 

Patienten mit Knochentumoren erlitten deutlich häufiger Beeinträchtigungen im späteren Leben als Patienten mit Leukämie oder Wilms-Tumor (64 und 12 Prozent). Auch die Therapieformen unterscheiden sich hinsichtlich späterer Nebenwirkungen. Nach Radiotherapie treten sie etwa zwei- bis dreimal so oft auf wie nach Operation oder Chemotherapie alleine (43). Dies zeigt, wie wichtig regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen sind, zum Beispiel frühzeitige Mammografien, Überwachung von Hormonspiegeln, EKG oder Lungenfunktionstests.

 

Physische und neurokognitive Defizite, die durch die Krebserkrankung und Therapie im Kindesalter verursacht werden, führen manchmal zu einem geringeren Bildungsniveau, höherer Arbeitslosigkeit und weniger funktionierenden Partnerschaften (42). Insgesamt besteht auch bei der psychologischen Betreuung und der Entwicklung psychosozialer Richtlinien weiterer Forschungsbedarf (7).

 

Fazit

 

Praktisch alle malignen Erkrankungen im Kindesalter genügen der EU-Definition für seltene Krankheiten. Erfreulicherweise konnten die Fünf-Jahres-Überlebensraten in den letzten Jahrzehnten stetig verbessert werden. Im Vergleich zu anderen seltenen Erkrankungen bestehen bei seltenen Krebsformen mehr Behandlungsoptionen, gerade auch durch Orphan Drugs. Neben den direkten Beeinträchtigungen durch die Therapie darf man nicht vergessen, dass seltene Erkrankungen für Patienten und ihre Angehörigen alles andere als »selten« sind und sie auch psychologische Hilfe brauchen, um akute und spätere Probleme zu bewältigen. / 

 

 

Literatur

...bei der Verfasserin

Die Autorin

Karin Bracht studierte Pharmazie in Marburg und verbrachte ihr praktisches Jahr in einer Krankenhausapotheke in England (Torquay) und einer öffentlichen Apotheke in Hamburg. Ende 2003 erhielt sie die Approbation in Deutschland. Anschließend wurde sie in Greifswald in pharmazeutischer Chemie promoviert und arbeitet seit Februar 2007 als Wissenschaftlerin im Weatherall Institute in Oxford in einer Arbeitsgruppe, die auf Kolorektalkarzinome (genetische Ursachen, Testung neuer Arzneistoffe, Krebsstammzellen) spezialisiert ist. Dr. Bracht ist Mitglied der Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (RPSGB).

 

 

Dr. Karin Bracht

Weatherall Institute of Molecular Medicine

John Radcliffe Hospital

Oxford, OX3 9DS

Großbritannien

karinbracht(at)gmx.de

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