Wenn Arzneimittel und Licht unverträglich sind |
 | 04.05.2009 16:25 Uhr |
Etliche Medikamente können die Lichtempfindlichkeit der Haut krankhaft steigern. Die Hautreaktionen ähneln mitunter einem Sonnenbrand und dessen Folgen. Apotheker sollten die zahlreichen Auslöser von phototoxischen und photoallergischen Reaktionen kennen und guten Lichtschutz empfehlen, wenn der Patient auf das Medikament nicht verzichten kann.
Systemisch oder topisch angewandte Arzneimittel können sowohl phototoxische als auch photoallergische Reaktionen auslösen. Voraussetzung ist die Fähigkeit des Arzneistoffs, Photonen zu absorbieren. Die Wirkstoffe geraten dadurch kurzfristig in einen angeregten energiereicheren Zustand. Die Abgabe der Energie und die dabei entstehenden photochemischen Sekundärreaktionen in der Haut verursachen zelluläre Schäden.
Da phototoxische und photoallergische Reaktionen nicht immer voneinander zu unterscheiden sind und gelegentlich durch die gleiche Substanz bei ein und demselben Patienten verursacht werden, hat sich für solche Medikamente der Oberbegriff »Photosensibilisatoren« etabliert (1). Exogene Photosensibilisatoren sind körperfremde Substanzen, die entweder durch direkten Kontakt oder auf dem Blutweg in die Haut gelangen. Endogene Photosensibilisatoren entstehen im Körper, zum Beispiel bei Stoffwechselerkrankungen wie den Porphyrien (Erkrankungen mit gestörter Häm-Synthese, die zu Schäden in Knochenmark und Leber führen). Die Folge der Photosensibilisierung ist die Photosensitivität. Sie äußert sich häufig als Phototoxizität, selten als Photoallergie (2-12).
Unterschiedliche Mechanismen
Gelangen exogene Photosensibilisatoren in die Haut, können sie abnorme biologische Reaktionen auslösen – auch wenn Dosen von UV-Strahlung auf die Haut treffen, die üblicherweise keinen Schaden anrichten (8). Der erste Schritt zu einer Photosensibilisierung ist die Absorption eines Photons durch ein Molekül des Photosensibilisators (Chromophor). Dadurch gerät das Chromophor in einen kurzlebigen energiereichen Zustand (Singulett-Stadium). Dabei kann es unter anderem zur Dissoziation in freie Radikale oder zum Zerfall in Moleküle kommen. Der Photosensibilisator gerät durch Deaktivierung in einen niedrigeren Energiezustand ohne Schwingungsanregung und kann durch Wärmeabgabe oder Energieübertragung auf andere Moleküle in den Grundzustand oder in einen länger anhaltenden Triplett-Zustand übergehen.
In diesem Stadium kommt es entweder direkt, das heißt ohne Sauerstoff, oder indirekt, vermittelt durch Sauerstoff, zu Reaktionen mit biologischen Systemen wie Zellmembranen, Lysosomen, Lipiden, Proteinen und Desoxyribonukleinsäuren (DNS). Phototoxizität kann demnach sowohl durch Sauerstoff-abhängige photodynamische Prozesse entstehen, wie sie in Anwesenheit von Teeren, polyzyklischen Hydrocarbonen, Anthracenen oder anderen Farbstoffen ablaufen, als auch durch Sauerstoff-unabhängige nicht-photodynamische Reaktionen, beispielsweise bei Psoralenen.
Phototoxische Reaktionen sind nicht immunologisch bedingt und können daher theoretisch bereits nach der ersten Exposition mit dem Photosensibilisator bei jedem Menschen auftreten. Voraussetzungen sind eine ausreichende Dosis der Substanz und eine Bestrahlung mit dem entsprechenden Spektrum, meist Ultraviolett-A (UV-A: 320 bis 400 nm), selten Ultraviolett-B (UV-B: 280 bis 320 nm) oder sichtbares Licht (400 bis 780 nm).
Photoallergische Reaktionen setzen dagegen eine Photoallergisierung meist vom Spät-Typ voraus. Sie treten deshalb nicht nach dem Erstkontakt auf. Durch die angeregten Zustände aufgrund von Strahlenabsorption kann sich das Chromophor (Medikament) an ein Hautprotein binden. Dadurch entsteht ein komplettes Antigen, das nach immunologischer Sensibilisierung bei erneuter Exposition eine photoallergische Reaktion auslöst. Im Gegensatz zu phototoxischen Reaktionen kommt es erst nach Reexposition mit dem auslösenden Stoff, der in diesem Fall zu einem Photoallergen wird, zu einer Hautreaktion. Diese kann sich als photoallergische Kontaktdermatitis oder sehr viel seltener als systemische Photoallergie äußern (3, 13).
Während UV-B überwiegend zu akuten und chronischen Schäden der normalen Haut führt, löst UV-A meist pathologische Reaktionen der exogen photosensibilisierten Haut aus. Durch Glas und dünne Kleidung wird UV-B weitgehend abgehalten, nicht aber UV-A. Phototoxische und photoallergische Reaktionen können daher auch bei Sonnenexposition hinter Glasscheiben, etwa beim Autofahren und durch Besonnung in dünner Kleidung, auftreten (14).
Valide Daten zur Häufigkeit
Mehrere nationale, internationale und multinationale Organisationen sammeln Informationen über photosensibilisierende Medikamente. Beteiligt sind unter anderem die WHO mit ihrem Programm »International Drug Monitoring«, das Committee of Safety of Medicines/Medicines Control Agency in Großbritannien mit der Datenbank »Yellow card« sowie die Food and Drug Administration und die Datenbank DRUGDEX der USA (15). Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) in Deutschland werden in dem Deutschen UAW-Spontanerfassungssystem, einer gemeinsamen Datenbank des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), gesammelt (16). Dieses System erfasst Daten, die auf freiwilligen Meldungen von Ärzten, Apothekern und der pharmazeutischen Industrie basieren, also nicht auf wissenschaftlichen Veröffentlichungen.
Freiwillige Meldungen entsprechen häufig nicht dem tatsächlichen Vorkommen der UAW. Ärzte und Apotheker neigen dazu, Reaktionen durch neu auf den Markt gekommene Medikamente eher zu melden als Reaktionen durch Medikamente, deren photosensibilisierende Wirkung schon länger bekannt ist und die bereits als klassische Photosensibilisatoren gelten. Die Erfassung von Medikamenten-bedingten Nebenwirkungen auf der Basis von freiwilligen Meldungen ist zwar einfach und wenig aufwendig, der wissenschaftliche Wert kann jedoch gering sein oder sogar völlig fehlen.
Die wichtigsten Quellen, bei denen die Angaben ausschließlich auf der Auswertung wissenschaftlicher Publikationen beruhen, sind die Datenbank DRUGDEX der USA (15), »Side effects of Drugs Annual« (17) und das »Drug Eruption Manual« (18). Die Tabelle auf Seite 26 listet circa 90 in Deutschland zugelassene Medikamente auf, von denen häufiger über photosensibilisierende (phototoxische und photoallergische) Wirkungen berichtet wird (1, 8, 15). Eine vollständige Liste der 288 nach derzeitigem Wissen photosensibilisierenden Medikamente in Deutschland kann per E-Mail bei der Autorin angefordert werden.
Die Häufigkeit von Photosensibilisierungen durch ein Medikament hängt von dessen Photosensibilisierungspotenz und der Verordnungshäufigkeit ab. Ähnliche Verhältnisse wie in England sind auch in Deutschland zu beobachten (19). Dazu einige Beispiele.
| Stoffgruppe | Wirkstoffe |
|---|---|
| Diuretika | Hydrochlorothiazid*, Furosemid, Bendroflumathiazid, Amilorid, Ethacrinsäure, Triamteren*, Spironolacton, Xipamid* |
| nicht-steroidale Antiphlogistika | Naproxen*, Ketoprofen, Tiaprofensäure, Piroxicam, Diclofenac, Phenylbutazon, Mefanaminsäure, Indometacin, Ibuprofen |
| antimikrobielle Substanzen | Sulfamethoxazol/Trimethoprim*, Sulfasalazin, Ciprofloxacin, Enoxacin, Lomefloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Isoniazid, Gentamycin, Griseofulvin, Nitrofurantoin |
| Mittel gegen Malaria | Chloroquin, Chinin*, Pyrimethamin, Mefloquin, Hydroxychloroquin |
| Antipsychotika | Chlorpromazin*, Thioridazin, Chlorprothixen, Promethazin*, Perazin, Fluphenazin, Promazin, Haloperidol |
| Antidepressiva | Amitriptylin*, Trimipramin, Nortriptylin, Desipramin, Imipramin, Doxepin, Clomipramin* |
| kardiovaskulär wirksame Substanzen | Amiodaron, Nifedipin, Chinidin*, Captopril*, Enalapril*, Fosinopril, Ramipril, Disopyramid, Hydralazin, Simvastatin |
| Antiepileptika | Carbamazepin*, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat, Valproinsäure |
| Antihistaminika | Cyproheptadin, Diphenhydramin, Loratadin |
| zytotoxische Substanzen | Fluorouracil, Vinblastin, Dacarbazin*, Procarbacin, Methotrexat, Azathioprin |
| Hormone | Corticosteroide, Estrogene, Progesterone, Spironolacton |
| systemische Dermatik | Isotretinoin, Methoxalen*, 5-Methoxypsoralen*, 8-Methoxypsoralen* |
| andere | Goldsalze, Hämatoporphyrin |
Innerhalb einer Gruppe sind die Arzneistoffe entsprechend der Häufigkeit von Berichten angeordnet, wonach sie eine Photosensibilisierung hervorgerufen haben.
*) Wirkstoffe lösen auch photoallergische Reaktionen aus.
Hydrochlorothiazid (HCT), das nur eine mittlere Photosensibilisierungspotenz hat, wird von allen Medikamenten mit dieser UAW in Deutschland am häufigsten eingesetzt. 2001 wurden mindestens 1260 Millionen Tagesdosen verordnet (20). Mehr als 400 in Deutschland zugelassene Mono- und Kombinationspräparate enthalten dieses Diuretikum. HCT ist die Hauptursache Medikamenten-bedingter gesteigerter Lichtreaktionen. Diese sind meist phototoxisch und nur selten photoallergisch bedingt. Auch in internationalen Übersichten steht die HCT-induzierte Photosensitivität an erster Stelle (8, 19). In der Gruppe der Thiazid-Diuretika gibt es unterschiedlich stark phototoxisch wirkende Verbindungen. Falls nicht auf Thiazide verzichtet werden kann, bietet das weniger phototoxisch wirkende Bumetanid eine Alternative.
Das Antiarrhythmikum Amiodaron hat eine wesentlich stärkere phototoxische Potenz als HCT: Bei etwa 40 Prozent der Anwender treten verstärkte Rötungen an lichtexponierten Regionen auf, bei etwa 7 Prozent lang anhaltende Pigmentierung (21). Da Amiodaron aber sehr viel seltener eingesetzt wird 2001 wurden etwa 17,5 Millionen Tagesdosen verordnet (20) , ist die Zahl dokumentierter phototoxischer Reaktionen vergleichsweise niedrig (8, 19).
Der sogenannte Hypericismus wurde bei Tieren entdeckt, die in großen Mengen Johanniskraut fressen. Schafe, Ziegen und Pferde mit hellem Fell sind (wie hellhäutige Menschen) dann besonders lichtempfindlich und entwickeln bei starker Sonneneinwirkung einen zum Teil blasigen Sonnenbrand. Die phototoxische Wirkung von Hypericin (in Tüpfel-Johanniskraut) beim Menschen wird sehr überschätzt. 2001 wurden etwa 104 Millionen Tagesdosen Hypericin-haltige Antidepressiva verordnet (20). Die in Tabletten oder als Tee eingenommenen Mengen sind gewöhnlich zu gering, um einen Hypericismus hervorzurufen. Bei der Gabe von Hypericin als Antidepressivum wurde bisher erst einmal eine erhöhte Photosensitivität unter Sonneneinwirkung beschrieben (22).
Bei extrem hohen Dosen von künstlichen Strahlen können allerdings auch bei niedriger Hypericin-Dosierung phototoxische Reaktionen auftreten. So wurde nach hoch dosierter UV-A1- und Laser-Therapie (532 nm und 585 nm) ein Hypericismus beschrieben (23). Wird Hypericin in hohen Dosen eingesetzt, beispielsweise bei HIV-Patienten zur Nutzung seiner antiviralen Wirkung (off label), verursacht es unter Sonneneinwirkung häufiger phototoxische Reaktionen (24).
Variables klinisches Bild
Phototoxische Reaktionen auf Medikamente können von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein. Für die hohe Variabilität sind die photosensibilisierende Substanz selbst, die Eigenschaften der Haut, der Metabolismus des Photosensibilisators im Organismus sowie die elektromagnetische Strahlung verantwortlich.
Auf Seiten der Substanz sind mehrere Faktoren für die phototoxische Wirkung relevant:
Art und Zufuhrweg (äußerlich, innerlich, per os, intravenös, intramuskulär, subkutan);
Art des Vehikels oder des Hilfsstoffs;
Konzentration;
chemische und physikalische Eigenschaften, zum Beispiel pH-Wert und
Lipophilie.
Bei topischer Applikation sind aufgrund des Konzentrationsgefälles die Schäden in den oberen Hautschichten besonders ausgeprägt. Dagegen verursacht ein über den Blutweg in die Haut gelangender Photosensibilisator vorwiegend Veränderungen in tieferen Hautschichten wie dem gefäßführenden Korium.
Auch Hauteigenschaften wie Hauttyp und Bräunungsgrad, Hautdicke, Behaarung, Temperatur und Feuchtigkeit prägen das klinische Bild entscheidend. Die Metabolisierung des Photosensibilisators wird durch etliche Faktoren beeinflusst, unter anderem perkutane und gastrointestinale Absorption, Bindung an zelluläre Strukturen, Retention und Metabolisierung in Haut, Leber, Darm und Niere sowie die Anflutungs- und Ausschwemmungsphase (Eliminationshalbwertszeit).
Schließlich kommt es auf die elektromagnetische Strahlung an, die auf die Haut einwirkt. Deren Effekt hängt zusammen mit dem Aktionsspektrum und damit der Eindringtiefe (mit zunehmender Wellenlänge nimmt auch die Eindringtiefe zu), der Dosis der elektromagnetischen Strahlung und der Zeit zwischen Applikation des Photosensibilisators und Einwirkung.
Mitunter können potenziell phototoxische Medikamente, die in den Wintermonaten gut vertragen wurden, im Frühling brennendes Stechen und Rötung verursachen. Auch eine Dosiserhöhung von Arzneistoffen, die in niedriger Dosierung keine Symptome auslösten, kann zu einer gesteigerten Lichtempfindlichkeit führen.
Von Soforterythem bis Tumor
Das klinische Bild reicht vom Soforterythem über eine lang anhaltende Pigmentierung bis zur Entstehung maligner Tumoren. Noch während der Belichtung kann es zu einem Soforterythem kommen, verbunden mit Brennen, Stechen sowie bei höheren Dosen von Photosensibilisatoren mit Ödembildung. Auslöser sind Teere, Farbstoffe auf Anthrachinon-Basis, Amiodaron, Hydrochlorothiazid und Chlorpromazin.
Etwa 8 bis 24 Stunden nach Strahlenexposition kann sich ein verstärkter Sonnenbrand entwickeln mit scharfer Begrenzung zu lichtgeschützten Hautarealen und gelegentlich mit Blasenbildung. Charakteristisch ist der brennende Schmerz der Haut. Dies wurde beobachtet nach nicht-steroidalen Antiphlogistika wie Piroxicam, Naproxen und Ketoprofen, nach Fibraten(Fenofibrat), Zytostatika (Dacarbazin, 5-Fluorouracil), Amiodaron, Chinidin, Hydrochlorothiazid, Chlorpromazin und Promethazin, Tetracyclinen und Fluorochinolonen wie Enoxacin. Bei etwa 50 Prozent der Patienten mit Mukoviszidose, die längerfristig Fluorochinolone bekamen, traten phototoxische Reaktionen auf (25).
Ein verzögertes Erythem kann sich bei hohen Konzentrationen des Photosensibilisators wie Psoralenen oder Fluorochinolonen erst nach zwei bis drei Tagen entwickeln. Dieses Maximum eines Erythems geht einher mit brennendem Schmerz und Blasenbildung.
Die lang anhaltende dosisabhängige grau-violette Pigmentierung durch Amiodaron entsteht durch einen Amiodaron-Metaboliten-Komplex. Bei bereits aufgetretener Pigmentierung haben sich Lichtschutzmittel mit hohem UV-B- und UV-A-Schutz in Kombination mit Camouflage bewährt. Besser wäre es, die Pigmentierung durch rechtzeitigen Lichtschutz zu verhindern. Viel häufiger als eine Pigmentierung ruft Amiodaron sonnenbrandartige Hautrötungen hervor. Auch die zur Behandlung von Hautkrankheiten eingesetzten Psoralene (orale oder lokale Psoralene plus UV-A, kurz PUVA-Therapie) induzieren lang anhaltende, jedoch melanozytäre Hyperpigmentierungen. Bei topischer Anwendung finden sich in Abhängigkeit von der UV-A-Exposition und der Region, in der 8-Methoxypsoralen appliziert wurde, oft bizarre Hyperpigmentierungen. Auf diese bei Hauttyp III und IV regelmäßig zu erwartende Nebenwirkung sollte man die Patienten hinweisen.
Lang anhaltende Hyperpigmentierungen entstehen auch nach systemischer Gabe von Tetracyclinen, die über längere Zeit wegen Akne, Rosazea, blasenbildenden Autoimmunkrankheiten, Lepra oder zur Malariaprophylaxe eingenommen werden. Im Gegensatz zur Phototoxizität durch Externa ist nach systemischer Zufuhr die Pigmentierung allein von der Lichtexposition abhängig und erscheint deshalb homogener.
Eine verzögert auftretende, chronische phototoxische Reaktion kann sich als Pseudoporphyrie manifestieren. Sie gleicht der Porphyria cutanea tarda in ihrem klinischen Erscheinungsbild. Typisch für beide Erkrankungen sind gesteigerte Hautverletzlichkeit mit Blasenbildung, besonders an den Hand- und Fußrücken und vor allem dort, wo erhöhter Druck auf die Haut ausgeübt wird, gelegentlich mit nachfolgenden Milien (weiße Hautzysten). Ausgelöst werden diese Hauterscheinungen durch Nalidixinsäure, Furosemid, Tetracycline, Naproxen und Amiodaron. Sie können Wochen bis Monate nach Absetzen der Medikamente anhalten (26).
Eine Photoonycholyse (Ablösung der Nagelplatte vom Nagelbett) tritt meist längere Zeit nach Zufuhr eines Photosensibilisators, zum Beispiel von Tetracyclinen, Fluoro\-chinolonen und Psoralenen, auf, gelegentlich erst Wochen nach Absetzen des Medikaments. Typischerweise ist das distale Drittel des Nagels (freier Nagelrand, Nagelspitze) betroffen. Mit Pflastern lässt sich das Fortschreiten der Onycholyse verhindern.
Lichenoide Reaktionen wurden nach Gabe von Hydrochlorothiazid, Chloroquin und Chinidin beobachtet, papulöse Reaktionen nach antibakterieller Therapie. Subkorneale Pustelbildung kann durch Fluorochinolone bedingt sein.
Ein subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE) ist eine schwere UAW. Es können sich einerseits SCLE-artige Hautveränderungen entwickeln, andererseits wurden Auslösung und Verschlechterung eines SCLE durch Thiazide, Terbinafin, Griseofulvin, Piroxicam, Penicillamin und Procain beobachtet (27).
Eine phototoxische Purpura kann durch Acetylsalicylsäure verursacht sein. Selbst maligne Tumoren können infolge von Photoreaktionen entstehen (Photokarzinogenese). Psoralene in Kombination mit UV-A, aber auch langzeitige Einnahme von photosensibilisierenden Medikamenten wie Amiodaron ohne zusätzliche UV-A-Therapie können zur Entwicklung eines Plattenepithel- oder Basalzellkarzinoms, selten auch eines Melanoms führen (8).
Diagnostik mit der Lichttreppe
Zur Abklärung einer systemischen Photosensibilisierung eignen sich abgestufte Belichtungen (Lichttreppen) im UV-A- und UV-B-Bereich. Das verdächtige Medikament soll vor der diagnostischen Belichtung nicht abgesetzt werden. Anschriften photodiagnostischer Zentren, die solche Untersuchungen ausführen, sind per E-Mail-Anfrage bei der Autorin erhältlich.
Mithilfe der Bestimmung der minimalen Erythemdosen (die MED ist die UV-Dosis, die ein gerade noch sichtbares, scharf umschriebenes Erythem hervorruft) lässt sich eine systemische Photosensibilisierung feststellen. Die MED für UV-A, gelegentlich auch für UV-B ist typischerweise herabgesetzt. Normalisieren sich die MED nach Absetzen des verdächtigen Medikaments, ist von einer Photosensibilisierung auszugehen. Falls das Medikament bereits abgesetzt wurde, kann es erneut angesetzt werden, um es dann durch die sogenannte systemische Photoprovokation zu identifizieren.
Diagnostiziert man phototoxische Reaktionen nach topisch aufgebrachten Photosensibilisatoren wie nach Creme- oder Bade-PUVA-Behandlung oder nach systemischer Photochemotherapie, empfiehlt es sich, nach einer Pause von wenigen Tagen mit einer niedrigeren UV-A-Dosis weiter zu bestrahlen. Das Medikament wird nicht wie bei systemischen Photosensibilisatoren – abgesetzt.
Wenn im Photopatch-Test (belichtete Epikutan-Testung) potenzielle photoallergene Substanzen untersucht werden, sind sie so verdünnt zu testen und die UV-A-Dosis so niedrig zu wählen, dass phototoxische Reaktionen möglichst vermieden werden. Dieses Vorgehen ist bei Verdacht auf Photoallergie durch nicht-steroidale Antiphlogistika oder Psoralene indiziert (13).
Vorbeugen ist besser als heilen
Apotheker sollten auf photosensibilisierende Medikamente achten und den Patienten zu deren Anwendung und zur Prophylaxe von Hautschäden beraten. Schon mit einfachen Verhaltensmaßnahmen kann der Patient weitgehend vorbeugen (8). Da Fachinformationen und Beipackzettel leicht zugängliche Informationsquellen für Ärzte und Apotheker sind, sollten die Hinweise auf die Gefahr durch vermehrte Sonnenexposition hierin verbessert und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von phototoxischen Reaktionen angegeben werden.
Medikamente mit kurzer Halbwertszeit abends einnehmen,
Sonnenlicht zwischen 11 und 15 Uhr meiden,
Solarien meiden,
textilen Lichtschutz verwenden,
Sonnenschutzmittel mit hohem UV-A-Schutz bevorzugen,
UV-undurchlässige Folien an den Fenstern von Haus und Auto (bei erforderlicher Langzeiteinnahme) anbringen,
bei unverzichtbaren Medikamenten (nach Rücksprache mit dem Arzt) die Dosis möglichst absenken, um phototoxische Reaktionen abzuschwächen oder zu vermeiden.
Im akuten Stadium erfolgt die symptomatische Behandlung mit stark wirksamen Glucocorticoiden in Cremes oder Lotionen. Großflächige Blasen erfordern eine Therapie wie Verbrennungen zweiten Grades. Eine äußerliche Glucocorticoidanwendung, wenn nötig in Kombination mit Antiseptika, sollte über die akute Heilungsphase hinaus erfolgen. Dies ist wichtig, um einer nachfolgenden starken Hyper- oder Hypopigmentierung vorzubeugen.
Nach einer phototoxischen Reaktion empfiehlt es sich, für mehrere Monate regelmäßig ein Lichtschutzmittel mit hohem UV-A- und UV-B-Schutz im Bereich der Läsion anzuwenden, um eine Hyperpigmentierung und den Kontrast zur angrenzenden gesunden Haut abzuschwächen. Zur Behandlung der vermehrten Melanin-bedingten Pigmentierung eignet sich im Herbst und Winter die Applikation einer Zubereitung mit 5 Prozent Hydrochinon, 1 Prozent Hydrocortison sowie 0,1 Prozent Tretinoin (9).
Eine Hoffnung für Patienten mit hartnäckiger Amiodaron- oder Minocyclin-Pigmentierung stellt der Güte-geschaltete (Quality-switched) Rubin-, Neodym YAG- oder Alexandrit-Laser dar. Diese Laser erzeugen Lichtpulse von sehr hoher Intensität. Die Fähigkeit, spezifisch dermales Pigment abzublassen, hängt von dessen Absorptionsspektrum ab. Deswegen sollte man erst eine Probebehandlung mit verschiedenen Lasern an einer umschriebenen Stelle vornehmen, bevor entschieden wird, welcher Laser für den Patienten am besten geeignet ist (28).
Präklinische Testung
Durch In-vitro- und In-vivo-Studien kann und sollte die photosensibilisierende Potenz eines Arzneistoffs bereits während seiner Entwicklung festgestellt werden (4, 5). Bei In-vitro-Tests wird geklärt, ob ein Medikament in therapeutischen Dosen phototoxisch ist und wenn ja, wie es sich im Vergleich zu anderen Medikamenten aus der gleichen Gruppe verhält. Ist eine phototoxische Reaktion nachgewiesen, wird festgestellt, welche Wellenlängenbereiche diese auslösen und welcher Wirkungsmechanismus zugrunde liegt.
Eine membranwirksame Phototoxizität kann durch Inkubation von menschlichen (kernlosen) Erythrozyten mit dem fraglichen Medikament und anschließende UV-A-Bestrahlung nachgewiesen werden. Das Ausmaß der Photohämolyse ist ein Maß für das Schadpotenzial der Testsubstanz (2). Eine DNA-wirksame Phototoxizität wird durch Inkubation von Keratinozyten oder Tumorzellen, zum Beispiel von menschlichem Zervixkarzinom, mit der Testsubstanz ermittelt. Die Zellen werden sowohl mit als auch ohne Arzneimittelzusatz bestrahlt. Ihr Überleben wird aufgrund ihrer Fähigkeit zur Koloniebildung bestimmt (29, 30). Phototoxisch wirkende Medikamente führen zum kompletten Zelltod.
Ein In-vivo-Modell zur Bestimmung der Phototoxizität von Medikamenten, das Tumorzellkulturen überlegen ist und Tierversuche ersetzt, ist der Photo-Hühnerei-Test (31). Hierbei werden die außerhalb des Embryos befindlichen Gefäße der Hülle von inkubierten Hühnereidottern beobachtet. Endpunkte sind Membranverfärbung, Blutung in die Eidotterhülle oder Absterben des Hühnerembryos nach Inkubation mit dem Medikament und Bestrahlung.
Klinische Studien
Wenn In-vitro- und In-vivo-Tests Hinweise auf die photosensibilisierende Wirkung eines Medikaments erbracht haben, folgen klinische Studien an freiwilligen Probanden (4, 5). Dabei ist zu beachten:
Durch Metabolisierung kann sich der ursprüngliche Photosensibilisator in ein anderes photosensibilisierendes Agens verwandeln.
Die Strahlen, die einen potenziellen Photosensibilisator erreichen, sind abhängig von dessen Lokalisation in der Zelle.
Der Photosensibilisator oder sein photoaktiver Metabolit binden sich an subzelluläre Strukturen und ändern dadurch ihre photochemischen Eigenschaften.
Klinisch lässt sich die Phototoxizität folgendermaßen bestimmen: Bei Freiwilligen wird placebokontrolliert zunächst die MED vor und nach Einnahme eines Medikaments geprüft. Als Strahlenquelle dient ein gefilterter Sonnensimulator. Der phototoxische Faktor ergibt sich aus der MED vor der Einnahme dividiert durch die MED unter Einfluss des Medikaments. Auf diese Weise lassen sich Medikamente aus derselben Stoffgruppe, zum Beispiel Fluorochinolone oder Thiazid-Diuretika, vergleichen. Zur Beurteilung, wie lange die Phototoxizität nach Absetzen anhält, wird die MED täglich über zehn Wochen ermittelt. Noch Tage nach Absetzen von Psoralenen oder Flourochinolonen findet man eine herabgesetzte MED. Registriert wird auch eine persistierende Pigmentierung in den bestrahlten Arealen, die Monate bis Jahre anhalten kann.
Nach der Einführung von potenziell photosensibilisierenden Medikamenten sind Meldungen und Publikationen über UAW erforderlich. Darauf basieren regulative Maßnahmen oder die Marktrücknahme. Beispiele für Photosensibilisatoren, die aufgrund des »Post marketing surveillance« vom Markt genommen wurden, sind Demethylchlortetracyclin, Nalidixinsäure und Benoxaprofen. Wenn Ärzte und Apotheker wachsam sind, können sie die Patienten vor möglicherweise schweren Arzneimittel-induzierten Lichtschäden bewahren.
Silvia Schauder studierte Medizin an den Universitäten Mainz, Paris und München sowie vergleichende Literatur an der Universität Seattle/USA. Sie habilitierte sich an der Universitätshautklinik Göttingen und war dort bis Juni 2005 tätig. Seitdem ist sie niedergelassen in einer Privatpraxis mit Schwerpunkt Licht-, Haar- und Pilzkrankheiten. Ihr besonderes Interesse gilt der Photodermatologie, der Trichologie und Mykologie. Publikationen über Photoallergie, phototoxische Reaktionen der Haut, Photodermatosen, Lichtschutz und Sonnenschutzmittel, über erbliche und erworbene Haarerkrankungen sowie über Dermatomykosen spiegeln dieses Interesse wider.
Professor Dr. med. Silvia Schauder
Fachärztin für Dermatologie und Venerologie
Groner-Tor-Straße 25
37073 Göttingen
E-Mail: ps.schauder(at)web.de
