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Sechs Richtige im April

02.05.2018
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Bezüglich ihres Innovationsgrads gleichen die sechs neuen Wirkstoffe im April einem Lottogewinn: Es sind vier Sprung- und zwei Schrittinnovationen. Eingesetzt werden sie bei Schizophrenie, Prostatakrebs, Hyper­kaliämie, Hämophilie A, X-chromosomaler Hypophosphatämie sowie zur Vorbeugung von Clostridium-difficile-Infektionen bei einer Antibiotika-Therapie.

<typohead type="1">Bezlotoxumab

 

Clostridium difficile ist einer der häufigsten Erreger nosokomialer und Antibiotika-assoziierter Durchfallerkrankungen. Nach Beendigung einer Antibiotika-Therapie kommt es in bis zu 35 Prozent der Fälle zu einer erneuten Infektion. Ursache ist unter anderem die Fähigkeit des Bakteriums zur Sporenbildung. Bei einem geschwächten Immunsystem keimen diese wieder aus und produzieren die Exotoxine A und B. Insbesondere das Toxin B scheint hier eine entscheidende Rolle zu spielen. Es kann die Darmwand schädigen und eine Entzündung verursachen, die meist mit Symptomen wie wässrigem Durchfall und abdominellen Schmerzen einhergeht. Der neue Wirkstoff Bezlotoxumab neutralisiert das Toxin B und verhindert damit dessen Bindung an die Darmzellen.

 

Bezlotoxumab (Zinplava®, 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, MSD) ist ein monoklonaler Antikörper und seit April zur Prävention wiederholt auftretender Clostridium-difficile-Infektionen (CDI) bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko auf dem Markt. Da Bezlotoxumab selbst nicht antibakteriell wirkt, wird es während einer antibiotischen Therapie gegeben.

Zinplava wird als intravenöse Einmalinfusion in einer Dosis von 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Das Präparat muss im Verlauf einer antibakteriellen Therapie gegen die CDI verabreicht werden und ist nicht zur Behandlung einer CDI indiziert.

 

Bezlotoxumab soll in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, der Gesundheitszustand der Frau erfordert eine Behandlung mit dem Antikörper. In der Stillzeit ist individuell abzuwägen, ob auf die Therapie oder das Stillen verzichtet werden soll.

 

Die Zulassung basiert auf den ­doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien MODIFY I und MODIFY II, in denen 810 Patienten auf Bezlotoxumab und 803 auf Placebo randomisiert wurden. Alle Patienten erhielten eine antibakterielle Standardtherapie bestehend aus Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin über 10 bis 14 Tage. Die zusätzliche einmalige Infusion von Bezlotoxumab (10 mg/kg KG) senkte die Häufigkeit einer erneuten CDI signifikant um etwa 10 Prozent ­(MODIFY I: 17 Prozent versus 28 Prozent, p 

 

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren neben infusionsbedingten Reaktionen Übelkeit, Müdigkeit, Fieber, Schwindel und Kopfschmerzen. Eine schwere Nebenwirkung, die in den Zulassungsstudien unter Bezlotoxu­mab häufiger als unter Placebo auftrat, war Herzinsuffizienz (2,3 versus 1,0 Prozent). Zinplava ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C zu lagern.

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

<typohead type="1">Burosumab

Mit dem Antikörper Burosumab (Crysvita® 10 mg/20 mg/30 mg Injektions­lösung, Kyowa Kirin) steht seit April erstmals eine Behandlung für die seltene Erkrankung X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH) zur Verfügung. Zugelassen ist das neue Präparat zur Behandlung von Kindern ab einem Jahr und Jugendlichen in der Skelettwachstumsphase mit XLH und röntgeno­logischem Nachweis einer Knochen­erkrankung.

 

Niedrige Phosphatspiegel

Kennzeichen der Erbkrankheit XLH sind niedrige Phosphatspiegel im Blut. Der Mineralstoff ist wichtig für den Aufbau von Knochen und Zähnen sowie für die Aufrechterhaltung von deren Festigkeit. Daher können betroffene Patienten ­Rachitis und andere Deformationen der Knochen sowie Wachstumsprobleme entwickeln. Ursache der XLH ist der im Übermaß gebildete Fibroblasten-Wachstumsfaktor FGF23, wodurch verstärkt Phosphat über die Nieren ausgeschieden wird und keine physiologischen Serumphosphat-Werte aufrechterhalten werden können. Das führt zu einer lebenslangen Beeinträchtigung des Knochenstoffwechsels und der Gesundheit des Knochenapparats. Der monoklonale Antikörper Burosumab blockiert spezifisch FGF23, was zu einer Erhöhung der Serumphosphat-Werte führt.

 

Crysvita wird unter die Haut gespritzt. Als Applikationsstellen können Arm, Bauch, Gesäß oder Oberschenkel dienen. Die empfohlene Dosis beträgt zu Beginn der Behandlung einmal 0,4 mg pro kg Körpergewicht und danach 0,8 mg/kg alle zwei Wochen. Die Dosis wird entsprechend den Phosphatspiegeln im Blut des Patienten angepasst. Die Höchstdosis beträgt 90 mg alle zwei Wochen. Hat der Pa­tient eine Dosis versäumt, sollte er sie so bald wie möglich mit der zuvor verschriebenen Dosis nachholen. Nach Einleitung der Behandlung soll der Nüchtern-Serumphosphat-Wert im ersten Behandlungsmonat alle zwei Wochen gemessen werden, in den darauf folgenden zwei Monaten alle vier Wochen und anschließend nach ­Bedarf.

 

Burosumab darf nicht gleichzeitig mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin-D-Derivaten angewendet werden. Entsprechende Präparate müssen eine Woche vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden. Zudem darf Crysvita nicht bei Patienten mit hohen Phosphatspiegeln im Blut oder bei ­Patienten mit schwerer Nierenerkrankung eingesetzt werden.

 

Bei XLH-Patienten, die mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin-D-Derivaten behandelt wurden, hat man das Auftreten von Nephrokalzinosen beobachtet. Darunter versteht man die Ablagerung von Calcium-Salzen in den Nierengefäßen und dem Binde­gewebe der Nieren. Daher wird empfohlen, zu Behandlungsbeginn sowie während der ersten zwölf Behandlungsmonate alle sechs Monate eine Ultraschalluntersuchung der Nieren zu machen. Des Weiteren muss wegen des Risikos einer Hyperphosphatämie der Nüchtern-Serumphosphat-Wert überwacht werden. Da bei manchen XLH-Patienten während der Burosumab-Behandlung ein Anstieg des Parathormons im Serum beobachtet wurde, wird dazu geraten, den Serumparathormon-Wert in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Burosumab mit calcimimetischen Arzneimitteln, da dies eine Hypocalcämie potenziell verstärken kann.

 

Stärkung der Knochen

 

Die Zulassung basiert auf den zwei ­Phase-II-Studien UX023-CL201 und UX023-CL205. An der Hauptstudie nahmen 53 Kinder im Alter von fünf bis zwölf Jahren teil. Sie erhielten 64 Wochen lang entweder Burosumab alle zwei oder alle vier Wochen. Hauptindikator der Wirksamkeit war die Senkung des Schweregrads der Rachitis in Handgelenk und Knie, die mittels des ­Rickets-Schweregrad-Index bestimmt wurde (RSS-Score). Dabei bedeutet eine negative Veränderung des RSS-Score eine Rückbildung der Rachitis. Unter Crysvita nahm in beiden Gruppen verglichen mit den Anfangswerten der Schweregrad der Rachitis signifikant ab (alle zwei Wochen -1, alle vier Wochen -0,84). Zudem erhöhten sich signifikant die Serumphosphat-Level und die Phosphat-­Reabsorption in der Niere. Ähnliche Ergebnisse erzielte die zweite Studie mit 13 Kindern im Alter von einem bis vier Jahren. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) sieht es daher als ­gerechtfertigt an, die Erkenntnisse der Altersgruppe 5 bis 14 Jahre auf die Alters­gruppe 1 bis 4 Jahre zu extrapolieren. Die EMA hat es dem Hersteller zur Auflage gemacht, drei noch laufende Studien zu komplettieren. Deren Ergebnisse werden für das Jahr 2020 erwartet.

 

Häufigste Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Schmerzen in den Ex­tremitäten, Ausschlag, Zahnschmerzen und -abszesse, Muskelschmerzen und Schwindelgefühl.

 

Crysvita ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C zu lagern.

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

<typohead type="1">Cariprazin

Schizophrenie ist eine häufige und schwere Form der Psychose. Laut Bundespsychotherapeutenkammer sind in Deutschland rund 800 000 Menschen an Schizophrenie erkrankt. In der ­akuten Phase hören Patienten häufig Stimmen, fühlen sich verfolgt, haben un­logische Gedanken ohne inneren Zusammen­hang oder sind der Überzeugung, Gedanken würden ihnen eingegeben oder aus dem Kopf gezogen. Solche Symptome bezeichnet man als Positivsymptome, weil es sich um Empfindungen handelt, die andere nicht wahrnehmen. In der chronischen Phase der Erkrankung leiden Patienten dagegen häufig unter Negativsymptomen wie Sprachverarmung, Freudlosigkeit, Apathie und depressiver Stimmung. Letztere belasten den Patienten meist stark, sind aber medikamentös nur schwer zu beeinflussen.

 

Wirkmechanismus noch ungeklärt

Zur Behandlung von Erwachsenen mit Schizophrenie steht jetzt mit Cariprazin (Reagila® 1,5/3/4,5/6 mg Hart­kapseln, Recordati Pharma) ein neues atypisches Neuroleptikum zur Verfügung. Es handelt sich um einen Partial­agonisten an Dopamin-D3- und -D2-­Rezeptoren sowie an Serotonin- 5-HT1A-Rezeptoren und einen Antagonisten an 5-HT2B-, 5-HT2A- und 5-HT1-Rezeptoren. Welche dieser Effekte die Wirkung bei Schizophrenie genau vermitteln, ist nicht bekannt.

 

Patienten sollen jeden Tag zur gleichen Tageszeit eine Kapsel Reagila unabhängig von den Mahlzeiten schlucken. Die Behandlung soll dabei mit einer Dosis von 1,5 mg einmal täglich eingeleitet werden. Bleibt die erhoffte Wirkung aus, kann die Dosis langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur maximalen Tagesdosis von 6 mg gesteigert werden. Vor dem nächsten Schritt müssen dabei jeweils mehrere Wochen verstreichen, denn ­Cariprazin und seine beiden aktiven ­Metaboliten Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin haben eine sehr lange Halbwertszeit. Daher sollte auch die Umstellung von einem anderen ­Antipsychotikum auf Cariprazin per sukzessiver Kreuztitration erfolgen, also die vorherige Behandlung nach und nach abgesetzt und Cariprazin gleichzeitig eingeschlichen werden. Geschieht die Umstellung in die andere Richtung, wird Cariprazin abgesetzt und das neue Antipsychotikum langsam auftitriert.

 

Zweifach verhüten

Bei schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz ist Reagila kontraindiziert. Gleiches gilt für die gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, da Cariprazin fast ausschließlich über dieses Enzymsystem metabolisiert wird. Wegen des Risikos von Fehlbildungen dürfen Frauen unter der Behandlung mit Cariprazin nicht schwanger werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und mindestens zehn ­Wochen danach zuverlässig verhüten. Die Pille allein reicht nicht, es muss eine zusätzliche Barrieremethode angewendet werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Cariprazin unterbrochen werden.

Die Wirksamkeit von Cariprazin bei akuter Schizophrenie wurde in drei ­randomisierten, doppelblinden, sechswöchigen Studien mit insgesamt 1754 Teilnehmern untersucht. Alle drei Studien waren placebokontrolliert. In einer ­Studie wurde Cariprazin zudem mit ­Risperidon verglichen und in einer anderen mit Aripiprazol. Primärer Endpunkt war die Veränderung beim PANSS-Gesamtscore (Positive and ­Negative Syndrome Scale) in Woche 6. Der PANSS-Wert, der maximal 210 betragen kann, besserte sich unter Cariprazin von 95,7 bis 97,2 um bis zu 25,9. Das war statistisch signifikant mehr als unter Placebo (Ausgangswert 96,5 bis 97,3, Besserung um bis zu 16,0). Risperidon (Ausgangswert 98,1, Besserung um 29,3) und Aripiprazol (Ausgangswert 95,6, Besserung um 21,2) waren ebenfalls statistisch signifikant besser als Placebo.


Lang anhaltende Wirkung

 

Um zu testen, wie gut Cariprazin in der Langzeitanwendung wirkt, wurden 751 Patienten mit akuter Schizophrenie zunächst 20 Wochen lang mit Cariprazin ­behandelt. Hatte sich der Zustand der Patienten stabilisiert, erhielten sie anschließend randomisiert und doppel­blind entweder weiter Cariprazin (n = 51) oder Placebo (n = 51). Bis zum Ende der Studie nach 72 Wochen kam es unter ­Verum bei 21,6 Prozent der Patienten zu einem Rezidiv, unter Placebo dagegen bei 49 Prozent – ein statistisch signifikanter Unterschied. Im direkten Vergleich mit Risperidon wurde Cariprazin zudem über 26 Wochen bei 461 Patienten mit überwiegender Negativ-Symptomatik getestet. Dabei erwiesen sich beide Arzneistoffe als wirksam, wobei Cariprazin ab Woche 14 statistisch signifikant überlegen war (-8,9 auf dem PANSS-Faktorscore zur Negativsymptomatik versus -7,4 unter Risperidon).

 

Die Liste möglicher Nebenwirkungen ist lang. Wie bei anderen Antipsychotika auch, kann es zu Suizidalität, Akathisie (zwingendes Bedürfnis, immer in Bewegung zu bleiben), Unruhe, Parkinsonismus, extrapyramidalem Syndrom, QT-Zeit-Verlängerung und Gewichtszunahme kommen. In Studien waren Akathisie und Parkinsonismus mit 19 beziehungsweise 17,5 Prozent die häufigsten Neben­wirkungen. Mehrere mögliche Nebenwirkungen, etwa Sedierung, Schwindel und verschwommenes Sehen, können die Fahrtüchtigkeit einschränken. Die Patienten sollen deshalb darauf hingewiesen werden, dass sie erst dann Auto fahren oder gefährliche Maschinen ­bedienen dürfen, wenn sie sicher sind, dass Reagila sie nicht beeinträchtigt.

 

>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

 

<typohead type="1">Emicizumab

Bei Hämophilie A ist die Blutgerinnung gestört. Die Ursache liegt in einem fehlenden oder nicht ausreichend funktionellen Gerinnungsfaktor VIII (FVIII). Wichtigstes Therapieziel ist es, Blutungen und deren Folgen zu vermeiden sowie aufgetretene Blutungen zu stillen. Dazu wird Faktor VIII durch intravenöse Injektionen von sogenannten Faktorpräparaten substituiert. Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung werden die Patienten entweder akut anlass­bezogen oder mit einer prophylaktischen Dauertherapie behandelt.

Hemmkörper austricksen

 

Bei etwa 30 Prozent der Hämophilie-A-Patienten reagiert das Immunsystem mit der Bildung von Hemmkörpern ­gegen das eingesetzte Faktorpräparat. Diese neutralisieren den injizierten Faktor VIII und behindern dadurch dessen Wirkung. Solange der ­Titer der gebildeten Inhibitoren niedrig bleibt, lässt sich diese unerwünschte Reaktion durch die Injektion höherer Dosen des Faktorpräparats kompensieren. In vielen Fällen wird jedoch eine Immuntoleranztherapie notwendig oder die Betroffenen sind auf Therapieoptionen mit Bypass-Medikamenten angewiesen. Diese Produkte haben jedoch nur eine geringe Halbwertszeit.

 

Der Antikörper Emicizumab (Hem­libra® 30 und 150 mg/ml Injektions­lösung, Roche Pharma) stellt einen neuen Behandlungsansatz bei Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern dar. Zugelassen ist Hemlibra als Routineprophylaxe von Blutungsereignissen bei Patienten mit Hämophilie A und Faktor VIII-Hemmkörpern. Das Präparat darf bei allen Altersgruppen angewendet werden.

 

Emicizumab übernimmt die Funk­tion von Faktor VIII in der Gerinnungskaskade. Es handelt sich um einen bispezifischen Antikörper. Dieser bindet zunächst mit einer Bindungsstelle an Faktor IXa und im zweiten Schritt an Faktor X. Dadurch werden – wie durch aktivierten Faktor VIII – beide Faktoren räumlich zusammengebracht, sodass sie miteinander reagieren können. Der aktivierte Faktor Xa entsteht und die Blutgerinnung kann weiter ablaufen – auch in Gegenwart von Inhibitoren. Denn die gegen Faktor VIII gebildeten Hemmkörper können Emicizumab nicht angreifen. Zudem wurde bislang keine Antikörperbildung gegen den neuen Wirkstoff beobachtet. Hervorzuheben ist ferner die lange Halbwertszeit von 28 bis 34 Tagen. Sie ermöglicht Patienten mit Hemmkörperbildung eine nur einmal wöchentliche Injek­tion. Im Vergleich zur intravenösen Gabe der Faktorpräparate ist auch die subkutane Applikation einfacher und für die Patienten weniger belastend.

 

Weniger Blutungen

 

Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg pro kg Körpergewicht einmal wöchentlich in den ersten vier Wochen (Initialdosis), gefolgt von 1,5 mg pro kg Körper­gewicht einmal wöchentlich (Erhaltungsdosis).

 

Die Zulassung von Emicizumab ­basiert auf zwei Phase-III-Studien mit Patienten mit Hämophilie A und Inhibitoren im Alter ab 12 Jahren (HAVEN 1) und unter 12 Jahren (HAVEN 2). 53 Pa­tienten in HAVEN 1, die zuvor nach Bedarf mit Bypass-Präparaten behandelt worden waren, wurden randomisiert und ­erhielten entweder eine Prophylaxe mit Hemlibra oder keine Prophylaxe. Unter Hemlibra reduzierte sich die jährliche Blutungsrate (Annualized Bleeding Rate, ABR) gegenüber der Vergleichsgruppe signifikant um 87 Prozent (2,9 versus 23,3 behandelte Blutungen). Die Reduktion der Ereignisse war für alle untersuchten Blutungstypen, etwa Spontanblutungen und Gelenkblutungen, nachweisbar. Bei 62,9 Prozent der Teilnehmer mit Hemlibra-Prophylaxe traten in einem 24-wöchigen Beobachtungszeitraum keine Blutungsereignisse auf im Gegensatz zu 5,6 Prozent in der Gruppe ohne Prophylaxe.

49 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Bypass-Medikamenten behandelt worden waren, erhielten fortan eine Prophylaxe mit Emicizumab. Nach der Einstellung auf den Antikörper reduzierte sich im intraindividuellen Patientenvergleich die ABR signifikant um 79 Prozent (3,3 versus 15,7 behandelte Blutungen). In dieser Gruppe blieben 70,8 Prozent der Teilnehmer in einem 24-wöchigen Beobachtungszeitraum ohne Blutungsereignis. Zuvor war das nur bei 12,5 Prozent der Patienten erreicht worden.

 

In die einarmige Studie HAVEN 2 wurden Kinder mit Hämophilie A und Inhibitoren gegen Faktor VIII eingeschlossen, die alle eine Prophylaxe mit Emicizumab erhielten. In einer Zwischenanalyse wurden bei 20 von 23 Kindern (87 Prozent) keine behandelten Blutungen erfasst. Ein intraindividueller Vergleich (n = 13) zeigte zudem, dass Hemlibra bei ­Kindern, die zuvor mit einem Bypass-Medikament (bedarfsabhängig oder prophylaktisch) behandelt worden ­waren, die Anzahl behandelter Blutungen um 99 Prozent verringerte.

 

Weitere Studien mit Emicizumab laufen. Auch Hämophilie-A-Patienten ohne Hemmkörperbildung werden mit dem Antikörper behandelt. Positive ­Ergebnisse vorausgesetzt, könnten über kurz oder lang dann vielleicht alle Betroffenen mit Hemlibra behandelt werden. Ergebnisse aus HAVEN 4 zeigen, dass die monatliche subkutane Injektion von 6 mg/kg ebenso effizient ist wie eine wöchentliche Gabe. Die Gabe einmal pro Monat statt einmal pro Woche steht somit auch in den Startlöchern.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach ­Behandlung mit mindestens einer Dosis Hemlibra in den beiden ­Zulassungsstudien beobachtet wurden, waren Reaktionen an der Injek­tionsstelle (19 Prozent), Kopfschmerzen (15 Prozent) und Arthralgie (10 Prozent).

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

<typohead type="1">Padeliporfin

Die photodynamische Therapie ist bei verschiedenen Indikationen etabliert, zum Beispiel zur Behandlung von aktinischen Keratosen oder bei altersbedingter Makuladegeneration. Jetzt steht die Methode auch für Männer mit Prostatakarzinom zur Verfügung. Das Prinzip ist folgendes: Ein Photosensitizer wird lokal oder intravenös verabreicht; danach wird das erkrankte Areal gezielt mit Laser­licht bestrahlt. Dies führt zu einer fokalen Nekrose von (pathologischen) Blutgefäßen beziehungsweise zum Tumor­zelltod.

Der neue Wirkstoff Padeliporfin ist ein wasserlöslicher Photosensitizer, der intravenös gespritzt wird und im Gefäßsystem verbleibt (Tookad® 183 und 366 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Steba Biotech). 1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 9,15 mg Padeliporfin. Die empfohlene Einzel­dosis beträgt 3,66 mg pro kg Körper­gewicht. Das Medikament ist zugelassen zur Monotherapie bei Patienten mit unbehandeltem einseitigem Niedrig­risiko-Adenokarzinom der Prostata, die eine Lebenserwartung von zehn und mehr Jahren haben.

 

Kontraindiziert ist Padeliporfin, wenn der Mann früher bereits eine Prostataoperation hatte oder wegen eines Prostatakarzinoms behandelt wurde. Ausschlusskriterien sind ferner eine Cholestase sowie eine aktuelle Verschlimmerung einer entzündlichen Darmerkrankung.

 

Mit Radikalen gegen Krebs

 

Der Eingriff erfolgt unter Vollnarkose. Die Padeliporfin-Lösung wird über zehn Minuten intravenös verabreicht. Direkt danach wird die Prostata 22 Minuten und 15 Sekunden lang mit Laserlicht (Wellenlänge 753 nm) bestrahlt, das über interstitielle optische Fasern abgegeben wird. Dazu werden mehrere Sonden in die Prostatadrüse hineingeschoben. Bei Aktivierung durch Laserlicht löst Padeliporfin eine Kaskade von pathophysiologischen Prozessen mit Bildung von Sauerstoff- und Stickoxidradikalen aus, die schnell zum Verschluss von Blutgefäßen und zu einer fokalen Nekrose führen.

 

Die Wirksamkeit der vaskulären photodynamischen Therapie (VTP) mit Padeliporfin wurde in einer offenen multizentrischen klinischen Phase-III-Studie (PCM301) untersucht. 413 Männer mit lokalisiertem Prostatakrebs und günstigem histologischem Befund wurden in den VTP- oder den Arm mit aktiver Überwachung (Active Surveillance, AS) randomisiert. Die beiden ­primären Endpunkte waren Therapieversagen (Fortschreiten des Tumors oder Tod) und Tumorfreiheit in beziehungsweise nach 24 Monaten.

Nach zwei Jahren hatten 58 von 206 Patienten (28 Prozent) in der VTP-Gruppe eine Tumorprogression, während es in der AS-Gruppe 120 von 207 Patienten waren (58 Prozent). Tumor­frei waren 101 gegenüber 28 Patienten (49 versus 14 Prozent).

 

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Dysurie, Erektionsstörung, Hämat­urie, Schmerzen und Hämatome am Damm, Harnretention oder -drang, Pollakisurie, Harnwegsinfekte, Inkontinenz und ausbleibende Ejakulation. ­Außerdem wurden Nebenwirkungen beobachtet, die wahrscheinlich mit der Vollnarkose zusammenhingen, sowie einige Fälle von Lebertoxizität, zum ­Beispiel erhöhte Transaminasen.

 

Sonnenlicht meiden

 

Die Padeliporfin-Gabe erhöht die Lichtempfindlichkeit der Haut und der Augen erheblich. Nach dem Eingriff sollten die Patienten 48 Stunden lang direktes Sonnenlicht (auch durch Fenster) sowie alle hellen Lichtquellen dringend meiden. Sonnencremes bieten keinen angemessenen Schutz! In den ersten zwölf Stunden nach dem Eingriff sollte der Mann eine Schutzbrille tragen und mindestens sechs Stunden lang in einem Raum mit gedimmtem Licht medizinisch überwacht werden.

 

Zudem müssen potenziell photosensibilisierende Arzneimittel wie Tetra­cycline, Sulfonamide, Chinolone, Phenothiazine, Sulfonylharnstoffe oder Thiazid-Diuretika mindestens zehn Tage vor dem Eingriff abgesetzt werden. Dies gilt auch für Gerinnungs- und Thrombozytenaggregations-Hemmer. Die Medikation sollte frühestens nach drei Tagen wieder eingeleitet werden.

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

<typohead type="1">Patiromer

Zur Behandlung des Bluthochdrucks, der Herzschwäche und zur Diurese ist die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ein wichtiges Therapieprinzip. Eine wichtige ­Nebenwirkung der ACE-Hemmer, Sartane, direkten Renin-Antagonisten und Aldosteron-Antagonisten ist allerdings eine Erhöhung des Kaliumspiegels im Blut. Neben der Medikamenteneinnahme kann eine Hyperkaliämie auch ­andere Ursachen haben, etwa Hormon­störungen oder eine akute Zellschädigung. Zu hohe Kaliumspiegel sind problematisch, weil sie die Erregbarkeit von Muskelzellen erhöhen, was insbesondere die Gefahr von Herzrhythmusstörungen birgt.

 

Kaliumspiegel senken

 

Um einen erhöhten Kaliumspiegel abzusenken, steht jetzt ein neues Medikament zur Verfügung: Patiromer (Veltassa® 8,4/16,8/25,2 g Pulver zur Herstellung einer ­Suspension zum Einnehmen, Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma). Es ist zugelassen zur Behandlung einer Hyper­kaliämie bei Erwachsenen. Der nicht resorbierbare Kationenaustauscher besteht aus einem Calcium-Sorbitol-Komplex, der im Magen-Darm-Trakt Kalium bindet und so für dessen vermehrte Ausscheidung sorgt. In der Folge sinkt auch der Kaliumspiegel im Blut – allerdings erst mehrere Stunden nach der Einnahme. Zur Notfallbehandlung einer lebens­bedrohlichen Hyperkaliämie ist Veltassa daher nicht geeignet.

 

Die Therapie beginnt mit 8,4 g Patiromer einmal täglich. Diese Dosis kann je nach Serumkaliumspiegel und gewünschtem Zielwert in 8,4-g-Schritten erhöht oder gesenkt werden. Zwischen den einzelnen Anpassungen soll dabei mindestens eine Woche vergehen. Die maximale Tagesdosis beträgt 25,2 g.

Patienten nehmen das Pulver folgendermaßen ein: Sie geben die komplette Dosis in circa 40 ml kaltes Wasser – ­alternativ Apfel- oder Cranberrysaft – und rühren um. Danach werden weitere 40 ml hinzugefügt und das Ganze ­erneut gut verrührt. Die Mischung soll innerhalb von einer Stunde nach Herstellung eingenommen werden. Bleiben Pulverrückstände im Glas zurück, werden diese mit weiterer Flüssigkeit vermischt und sofort getrunken. Zu beachten ist, dass sich das Pulver nicht auflöst, sondern eine Suspension bildet.

 

Um die Resorption anderer oraler Arzneistoffe nicht zu behindern, sollte zwischen deren Einnahme und der Anwendung von Veltassa ein Abstand von drei Stunden liegen. Da Patiromer auch den Magnesiumspiegel senken kann, sollte dieser nach Behandlungsstart mindestens einen Monat lang überwacht werden. Beim Calcium ist es umgekehrt: Hier kann es zu einem Anstieg des Spiegels kommen, weil Calcium als Teil des Gegenionen-Komplexes bei Bindung von Kalium an Patiromer teilweise freigesetzt wird. Das Gleiche trifft für Sorbitol zu. Die freigesetzte Menge des Zuckeralkohols wird jedoch von den meisten Menschen gut vertragen. Lediglich Patienten mit der seltenen hereditären Fructoseintoleranz sollten Patiromer nicht anwenden.

 

Zur Anwendung in der Schwangerschaft liegen keine Daten vor. Obwohl es aus tierexperimentellen Studien keine Hinweise auf eine schädliche Wirkung gibt, sollten Schwangere Veltassa aus Gründen der Vorsicht nicht einnehmen. Auch auf gestillte Kinder werden keine Auswirkungen erwartet. Bei der Entscheidung, ob abgestillt oder die Therapie beendet wird, sollten sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

 

Zweiteilige Studie

 

Sicherheit und Wirksamkeit von Vel­tassa wurden in einer zweiteiligen, einfach­blinden, randomisierten Absetzungsstudie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung nachgewiesen, die mindestens einen RAAS-Hemmer einnahmen. Teil A der Studie umfasste 243 Patienten, von denen 237 ausgewertet werden konnten. Bei diesen sank das Serumkalium unter Patiromer innerhalb von vier Wochen durchschnittlich von 5,58 meq/l um 1,01 meq/l. 76 Prozent der ­Patienten erreichten dabei in Woche 4 den Zielbereich von 3,8 bis < 5,1 meq/l.

 

Bei 107 Patienten mit Werten im Zielbereich wurde im Teil B der Studie randomisiert die Patiromer-Behandlung entweder fortgesetzt oder durch ein Placebo ersetzt. Daraufhin stieg das ­Serumkalium innerhalb von vier Wochen bei 93 Prozent der Patienten in der Placebogruppe wieder auf Werte oberhalb des Zielbereichs. Unter Veltassa war das nur bei 43 Prozent der Fall. Wurde als Cut-off der weniger strenge Grenzwert für eine moderate Hyper­kaliämie gewählt (5,5 meq/l), überschritten diesen innerhalb von vier ­Wochen 60 Prozent der Patienten unter Placebo versus 15 Prozent unter Veltassa. Im Placeboarm musste bei 52 Prozent der Patienten wegen wiederkehrender Hyperkaliämien der RAAS-Hemmer abgesetzt werden, im Verumarm nur bei 5 Prozent.

 

Dass unter Veltassa mehr Patienten mit dem Aldosteron-Antagonisten Spironolacton behandelt werden konnten als unter Placebo, zeigte sich zudem in einer 28-tägigen Studie mit 105 Patienten mit Herzinsuffizienz (90,9 Prozent versus 73,5 Prozent). Der Langzeit-Einsatz von Patiromer wurde in einer einjährigen Studie an 304 Typ-2-Diabetikern mit Nierenschwäche und gleichbleibender RAAS-Hemmer-Behandlung getestet. Von diesen ­erreichten 97,7 Prozent den angestrebten Serumkaliumspiegel und behielten ihn über 80 Prozent des Studienzeitraums bei.

 

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Verstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen, Flatulenz und Hypomagnesiämie. Das neue ­Präparat sollte bei Temperaturen ­zwischen 2 und 8 °C gelagert und transportiert werden. /

 

vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

Kommentar

Beeindruckendes Sixpack

Der Innovationsgrad der sechs neuen Arzneistoffe im April kann sich durchaus sehen lassen. Die photodyna­mische Therapie mit dem Photosensi­tizer Padeliporfin ist ein Fortschritt für Männer mit Prostatakrebs im Früh­stadium und als Sprunginnovation ein­zustufen. Bislang gilt es in diesem ­Stadium zu entscheiden, ob zunächst abgewartet und das weitere Krebswachstum beobachtet werden oder ob therapiert werden sollte. Operation oder Strahlentherapie bergen bei Letzterem aber Risiken wie Im­potenz und Inkontinenz, die es ebenfalls zu bedenken gilt. In der Zulassungsstudie konnte die Lichttherapie mit Tookad bei der Hälfte der Männer in die Remission führen. In der Kontrollgruppe war das nur bei 13,5 Prozent der Patienten der Fall. Zudem war die Lichttherapie gut verträglich. Wichtig ist, dass die Ärzte auch weiterhin im Vorfeld eine Risikoabschätzung vornehmen. Die neue Therapie darf weder die Überbehandlung ungefährlicher Tumoren noch die Unterbehandlung gefährlicher Tumoren zur Folge haben.

 

Die Behandlung mit Emicizumab stellt bei Hämophilie A einen neuen Ansatz dar, der sich von der klassischen Sub­stitutionstherapie mit Faktor-VIII-Präparaten unterscheidet. Erstmals steht ein bispezifischer Antikörper zur Verfügung, der die Funktion von Faktor VIII in der Gerinnungskaskade übernimmt. Zunächst profitieren Betroffene, die mit Hemmkörperbildung auf die Sub­stitutionstherapie mit einem Faktor­präparat reagieren und daher bislang schwieriger zu therapieren waren. Wesentliche Vorteile sind, dass die gegen Faktor VIII gebildeten Hemmkörper Emicizumab nicht angreifen können und dass bislang keine Antikörperbildung gegen den neuen Wirkstoff ­beobachtet wurde. Auch die lange Halbwertszeit und die Möglichkeit der subkutanen Gabe sind Vorteile. Die Therapie für Hämophilie-A-Patienten mit Inhibitoren gegen Faktor VIII ist besonders kostenintensiv. Daher ist es auch erfreulich, dass die einmal wöchentliche Therapie mit Hemlibra wirtschaft­licher ist als die bisherigen Standardtherapien für die Prophylaxe. In der HAVEN4-Studie sind auch Hämophilie-A-Patienten ohne Hemmkörperbildung eingeschlossen. Positive Ergebnisse vorausgesetzt, könnten über kurz oder lang dann vielleicht alle Betroffenen mit dem neuen Antikörper behandelt werden. Die vorläufige Einstufung lautet eindeutig Sprunginnovation.

 

Auch Bezlotoxumab ist eine Sprung­innovation. Es ist der erste Wirkstoff zur Prävention des Wiederauftretens einer Clostridium-difficile-Infektion (CDI) bei erwachsenen Patienten mit einem hohen Rekurrenzrisiko. Der ­monoklonale Antikörper bindet mit ­hoher Affinität an Clostridium difficile Toxin B und neutralisiert dessen Aktivität. Basis für die Einstufung sind die positiven Ergebnisse von zwei Studien, in denen die einmalige Infusion des Anti­körpers – zusammen mit der antibiotischen Standardtherapie – im Vergleich zur alleinigen Standardtherapie deutlich besser abgeschnitten hat. Als positiv ist ferner zu werten, dass die Verträglichkeit des Anti­körpers im Allgemeinen gut ist.

 

Auch der dritte neue Antikörper ist vorläufig als Sprunginnovation einzustufen. Denn bisher gab es keine zugelassene Therapieoption, die auf die zugrunde liegende Pathophysiologie bei der seltenen Erkrankung X-chromosomale Hypo­phosphatämie abzielt. Das hat sich mit der Markteinführung von Burosumab geändert. Unter Therapie mit dem Mittel verbesserten sich bei den behandelten Kindern Rachitis, ­Serum-Phosphat-Spiegel und die Phosphat-Reabsorption in der Niere. Derzeit ist der Antikörper nur »unter Auflagen« zugelassen. Der Hersteller muss also weitere Studien­daten nachreichen. Danach wird es einfacher sein, das Innovations­potenzial abschließend zu beurteilen.

 

Als Schrittinnovationen können der fünfte und sechste ­Neuling des Monats bezeichnet ­werden. Zwar gibt es schon seit ­Langem ­Kationenaustauscher für die Therapie der Hyperkali­ämie, etwa ­Natrium­polystyrolsulfonat. Die Akzeptanz bei Patienten ist aufgrund des schlechten Geschmacks und gastrointestinaler Nebenwirkungen oft nicht gut. Zudem sind die alten Präparate zwar schon seit Jahrzehnten im Einsatz, aber es mangelt an guten Studien, die Sicherheit und Wirksamkeit untermauern. Daher ist es gut, mit ­Patiromer eine neue Option zur Verfügung zu haben. Studienergebnisse ­zeigen, dass das natriumfreie Polymer wirkt. Aber auch das neue Präparat birgt ein Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen. Diese waren im Allgemeinen aber nur von leichter bis mittelschwerer Ausprägung.

 

Cariprazin ist ein neues atypisches Neuroleptikum zur Behandlung der Schizophrenie. Der genaue Wirk­mechanismus ist unbekannt. Aufgrund seines Profils bei der Modula­tion der Dopamin-Neurotransmission insbesondere über den D3-Rezeptor soll Cariprazin die negativen Symptome einer Schizophrenie besser lindern als andere Neuroleptika. Das untermauert eine Vergleichsstudie mit Risperidon. Ab der 14. Woche zeigte sich in dieser eine statistisch signifikante Differenz beim PANSS-Score für negative Symptome zugunsten des Neulings. Ohne Nebenwirkungen geht es aber auch bei Cariprazin nicht. Sie entsprechen den bei Antipsychotika zu erwartenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

 

Sven Siebenand,
stellvertretender Chefredakteur

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