Nebenwirkung Diabetes |
 | 30.04.2012 11:56 Uhr |
Von Iris Hinneburg / Wenn der Glucosehaushalt bei bislang stoffwechselgesunden Menschen entgleist, kann dies an ihrer Medikation liegen. Bestimmte Arzneistoffe können eine Glucosetoleranzstörung oder einen manifesten Diabetes mellitus auslösen. Hier ist die Beratung des Apothekers gefragt.
Wer bei Diabetes mellitus an einen Typ-1- oder Typ-2-Diabetes denkt, liegt meist richtig. Denn mehr als 95 Prozent der diabetischen Erkrankungen lassen sich nach Angaben des Gesundheitsberichts Diabetes 2012 einem dieser beiden Typen zuordnen. Aber auch Medikamente und Chemikalien können den Glucosestoffwechsel massiv stören und sekundär eine diabetische Erkrankung auslösen. Laut Einteilung der American Diabetes Association wird dies als Typ-3e-Diabetes klassifiziert (Tabelle 1).
| Klasse | Bezeichnung und Merkmale |
|---|---|
| I | Typ-1-Diabetes: Zerstörung der Betazellen, absoluter Insulinmangel |
| II | Typ-2-Diabetes: Insulinresistenz, im weiteren Krankheitsverlauf zunehmende Insulinsekretionsstörung |
| III III.a III.b III.c III.d III.e III.f III.g III.h | Andere spezifische Typen des Diabetes mellitus; Ursachen: Genetische Defekte der Betazellfunktion, etwa verschiedene Formen des Maturity-onset diabetes of the young (MODY) Genetische Defekte der Insulinwirkung Erkrankungen des exokrinen Pankreas wie Pankreatitis Endokrinologische Erkrankungen, etwa Morbus Cushing Nebenwirkungen von Medikamenten oder toxische Wirkung von Chemikalien Infektionen wie eine kongenitale Rötelninfektion Immunvermittelte seltene Ursachen, etwa Bildung von Antikörpern gegen den Insulinrezeptor Andere genetische Syndrome, beispielsweise Down- oder Turner- Syndrom |
| IV | Gestationsdiabetes: Diabetes mellitus, der erstmals in der Schwangerschaft auftritt |
Viele, auch häufig eingesetzte Arzneistoffe können die Glucosetoleranz verschlechtern oder einen Diabetes auslösen. Wie häufig dies geschieht, lässt sich meist nicht genau bestimmen. Das liegt unter anderem daran, dass der Zusammenhang zwischen Medikation und Verschlechterung der Glucosetoleranz nicht immer erkannt wird. Medikamente können über vielfältige Mechanismen in den Glucosestoffwechsel eingreifen. Oftmals wird eine Insulinresistenz, definiert als vermindertes Ansprechen von Körperzellen auf Insulin, induziert oder verstärkt. Manche Arzneistoffe schädigen direkt die Insulin-produzierenden Betazellen des Pankreas, die in der Folge weniger Insulin bilden oder ausschütten. Oder die Leber produziert zu viel Glucose. Alle diese Prozesse münden in eine Hyperglykämie (Grafik).
Angriffspunkte von Arzneimitteln mit diabetogenem Potenzial (modifiziert nach 8)
Ob die Nebenwirkung Diabetes auftritt, hängt häufig von Dosierung und Anwendungsdauer, gelegentlich auch von der Applikationsform des Arzneistoffs ab. Bei vielen Patienten spielen individuelle Faktoren eine wichtige Rolle. Bei einer familiären Veranlagung oder Übergewicht steigt das Risiko, dass ein potenziell diabetogenes Medikament tatsächlich eine Störung des Glucosestoffwechsels auslöst. Allerdings ist nicht immer klar zu trennen, ob das Arzneimittel die eigentliche Ursache des Diabetes ist oder »nur« dazu beiträgt, eine bestehende Glucosetoleranzstörung zu demaskieren.
Je nach Krankheitsbild und Arzneistoff gibt es verschiedene Strategien für den Umgang mit der Nebenwirkung. In manchen Fällen lässt sich das Risiko durch geschickte Auswahl von Arzneistoff, Applikationsart oder Behandlungsdauer senken. Ebenso können Änderungen des Lebensstils die Manifestation eines Diabetes beeinflussen. Nicht jede leichte Hyperglykämie muss medikamentös behandelt werden. Allerdings weisen Fachleute darauf hin, dass bereits Vorstufen eines Typ-2-Diabetes wie erhöhte postprandiale Blutzuckerwerte (impaired glucose tolerance, IGT) und gestörte Nüchternglucosewerte (impaired fasting glucose, IFG) das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen erhöhen.
Insulinresistenz durch Glucocorticoide
Dass Glucocorticoide den Glucosestoffwechsel beeinflussen, zeigt sich eindrucksvoll beim Morbus Cushing. Wenn der Körper ein Übermaß an Cortisol produziert, leiden die Betroffenen neben weiteren Symptomen auch an erhöhten Blutzuckerwerten. Wird die Ursache – häufig ein hormonproduzierender Tumor – beseitigt, normalisieren sich auch die Glucosespiegel. Das gleiche Phänomen kann bei einer Therapie mit Glucocorticoiden auftreten (»Cushing-Syndrom«).
Glucocorticoide verschlechtern die Glucosetoleranz, indem sie die Verwertung von Glucose in peripheren Geweben wie der Muskulatur verringern (Tabelle 2). Gleichzeitig greifen sie in den hepatischen Stoffwechsel ein. Glucocorticoide hemmen in der Leber die Wirkung von Insulin und steigern damit die Gluconeogenese (2).
Ihre Wirkung auf den Glucosestoffwechsel steigt mit zunehmender (peroraler) Dosis und Anwendungsdauer. Bei Prednison, Prednisolon oder Fluocortolon setzt die Insulinresistenz etwa vier Stunden nach der Applikation ein und hält bis zu zehn Stunden an. Dexamethason kann den Blutzuckerspiegel sogar mehr als 24 Stunden beeinflussen (3).
Eine klinisch relevante Störung der Glucosetoleranz entwickelt sich meist nur nach systemischer Anwendung. Aus Studien ist bekannt, dass die langfristige inhalative Applikation hoch dosierter Glucocorticoide den Glucosestoffwechsel ebenfalls beeinflussen kann (4). Das gilt auch bei intraartikulärer Injektion von Glucocorticoiden; danach kommt bei bis zu 10 Prozent der Patienten zu einer Störung des Glucosestoffwechsels, die etwa drei Tage anhält. Zwei Fallberichte liegen über Auswirkungen der dermalen Applikation vor. Bei beiden Patienten, die an schwerer Psoriasis litten, wurden hoch potente Glucocorticoide hoch dosiert unter okklusiven Bedingungen angewendet (5).
In der Praxis sollte der Apotheker besonders bei Patienten aufmerksam sein, die längerfristig orale Glucocorticoide erhalten, etwa gegen rheumatische Erkrankungen. Hier sollte der Arzt den Blutzuckerspiegel zu Beginn der Therapie und regelmäßig im weiteren Verlauf überprüfen. Das gilt auch bei Low-dose-Therapien mit weniger als 7,5 mg Prednisolon-Äquivalenten (6).
Wird eine Störung des Glucosestoffwechsels entdeckt, wird diese wie bei einem Typ-2-Diabetes behandelt. Die Grundlage bilden Ernährungsumstellung und vermehrte Bewegung. Zusätzlich erhalten die Patienten Metformin, wenn keine Kontraindikationen bestehen. Reicht diese Basistherapie nicht aus, kommen weitere orale Antidiabetika oder Insulin hinzu.
Werden die Glucocorticoide abgesetzt oder deren Dosis reduziert, normalisiert sich bei etwa der Hälfte der Patienten die Stoffwechsellage. Bis dahin können aber einige Monate vergehen. Allerdings gibt es auch Patienten, bei denen der Diabetes mellitus bestehen bleibt (2). Wichtig für die Beratung: Werden Menschen mit Diabetes mit Glucocorticoiden behandelt, muss die Dosis der Antidiabetika nach den Blutzuckerspiegeln angepasst werden (3).
Krank nach Transplantation
Die diabetogenen Eigenschaften der Glucocorticoide machen sich besonders bei Patienten bemerkbar, die nach einer Organtransplantation immunsuppressiv behandelt werden. Etwa 15 bis 30 Prozent von ihnen leiden ein Jahr nach der Transplantation an einem Diabetes mellitus.
Auch die Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin und stärker noch Tacrolimus können die Glucosetoleranz verschlechtern. Dafür ist vermutlich eine ganze Reihe von Mechanismen verantwortlich, zum Beispiel eine direkte Toxizität auf Betazellen, eine verringerte Insulinsynthese und unzureichende Ausschüttung sowie eine verschlechterte Insulinempfindlichkeit.
Auch andere Immunsuppressiva, die nach Organtransplantationen eingesetzt werden, verringern die Glucosetoleranz. Dazu gehören der mTOR-Inhibitor Sirolimus und der monoklonale Antikörper Basiliximab, der sich gegen Interleukin-2 richtet. Behandelt wird ein Posttransplantationsdiabetes wie ein Typ-2-Diabetes (7).
Aufgepasst bei Hypertonie
Bei den Mitteln zur Behandlung der Hypertonie sind es vor allem Thiaziddiuretika und Betablocker, die den Glucosestoffwechsel beeinflussen (Tabelle 2).
| Arzneistoffe | Mechanismus (Auswahl) |
|---|---|
| Glucocorticoide | verringerte Glucoseverwertung in peripheren Geweben, gesteigerte Gluconeogenese |
| Immunsuppressiva: Tacrolimus, Ciclosporin | verschlechterte Insulinempfindlichkeit, verringerte Insulin- ausschüttung |
| Immunmodulatoren: Interferon alfa | Induktion spezifischer Autoimmunerkrankungen |
| Antihypertonika: Betablocker Thiaziddiuretika | verschlechterte Glucoseverwertung in peripheren Geweben verstärkte Insulinresistenz der Leberzellen, gesteigerte hepatische Gluconeogenese |
| Lipidsenker: Statine Nicotinsäure | verschlechterte Insulinsekretion, verstärkte Insulinresistenz verstärkte Insulinresistenz durch erhöhte Blutspiegel von freien Fettsäuren |
| Mittel zum Testosteronentzug | Zunahme des Körperfetts, vermehrte Insulinresistenz |
| Atypische Neuroleptika: Clozapin, Olanzapin | Verschlechterung der Insulinempfindlichkeit durch Gewichtszunahme |
| Antiretrovirale Arzneistoffe: Lopinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir Stavudin, Zidovudin | Hemmung der Glucoseaufnahme in periphere Gewebe, Förderung einer Lipodystrophie toxische Effekte auf Mitochondrien von peripheren Geweben, Förderung einer Lipodystrophie |
| Pentamidin | direkt betazelltoxisch |
Betablocker verringern über eine Blockade der β1-Rezeptoren die Auswurfleistung des Herzens. Wenn die Arzneistoffe auch an β2-Rezeptoren angreifen, verhindern sie die Erweiterung peripherer Blutgefäße. Beide Mechanismen sorgen dafür, dass periphere Gewebe schlechter durchblutet werden und Glucose schlechter verwerten können.
Bei kardioselektiven Betablockern, die vorwiegend β1-Rezeptoren blockieren, ist das diabetogene Potenzial weniger stark ausgeprägt als bei unselektiven Betablockern (8).
Thiaziddiuretika verstärken die Insulinresistenz der Leberzellen, vermutlich unter anderem durch eine Erhöhung der Blutspiegel von freien Fettsäuren, und stimulieren die Freisetzung von Glucose aus der Leber unabhängig vom Insulinspiegel. Auch Kaliumverluste als Nebenwirkung der Diuretika sollen zu einer hyperglykämischen Stoffwechsellage beitragen, da ein Kaliummangel die Sekretion von Insulin behindert. Diese Effekte werden vor allem bei höheren Dosierungen beobachtet, weniger bei niedrigen Gaben, etwa 12,5 bis 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag (8).
Die aktuelle Leitlinie zur Hypertoniebehandlung empfiehlt, das metabolische Risiko des Patienten bei der Auswahl des Arzneistoffs zu berücksichtigen. So sollen Patienten mit Risikofaktoren für einen Typ-2-Diabetes, zum Beispiel einem metabolischen Syndrom oder viszeraler Adipositas, möglichst nicht initial mit Thiaziden oder Betablockern behandelt werden. Eine Ausnahme bilden Komorbiditäten wie Herzinsuffizienz oder koronare Herzkrankheit, bei denen die Nutzen-Risiko-Bilanz für Thiazide und Betablocker günstiger ausfällt (9).
Risiko abwägen bei Lipidsenkern
Statine und Nicotinsäure (Niacin), die zur Senkung erhöhter Blutfettwerte eingesetzt werden, können ebenfalls die Glucosetoleranz verringern. Vor allem für schnell freisetzende Nicotinsäure-Präparate wird eine Verschlechterung der Insulinempfindlichkeit beschrieben, die sich vermutlich auf erhöhte Blutspiegel von freien Fettsäuren zurückführen lässt. Derzeit sind in Deutschland aber nur Retardformen im Handel, bei denen der Einfluss auf die Glucosetoleranz deutlich geringer ist.
Übergewichtige Menschen sind besonders gefährdet, einen Diabetes zu entwickeln. Abnehmen und mehr Bewegung senken das Risiko.
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Allerdings kann sich bei Diabetikern der HbA1c-Wert durch Nicotinsäure-Präparate leicht erhöhen (10). Die Fachinformationen weisen darauf hin, dass bei Patienten mit einem Prädiabetes oder einem manifesten Diabetes mellitus die Blutzuckerspiegel engmaschig zu überwachen sind. Es kann notwendig sein, eine Therapie zur Senkung der Blutglucosewerte zu beginnen oder zu intensivieren.
Aus Studien ist bekannt, dass Statine das Risiko für Störungen des Glucosestoffwechsels erhöhen können. Der genaue Mechanismus ist noch nicht vollständig erforscht. Statine könnten eine Insulinresistenz an den Muskelzellen bewirken, aber auch die Insulinsekretion aus den Betazellen verändern. Autoren einer Metaanalyse haben berechnet, dass die Gabe von Statinen über einen Zeitraum von vier Jahren mehr als fünf kardiovaskuläre Ereignisse pro 255 Patienten verhindert. Gleichzeitig tritt in der behandelten Gruppe ein zusätzlicher Fall von Diabetes auf. Vermutlich handelt es sich dabei um einen Klasseneffekt (11).
Je höher das Statin dosiert wird, desto stärker nimmt das kardiovaskuläre Risiko ab. Aber auch die Zahl der neu aufgetretenen Diabetesfälle steigt. Der Nutzen einer Hochdosistherapie bei Risikopatienten ist jedoch etwa dreimal höher als das Risiko für die Nebenwirkung (12).
Bei Patienten mit manifesten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder einem mittleren und hohen Risiko dafür scheint der Nutzen der Statine zu überwiegen. Wenn nur ein geringes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen besteht, sollte der Arzt die Möglichkeit einer Diabetes-Entstehung bei der Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigen. Besonders gefährdet sind ältere Menschen, bei denen der Blutzuckerspiegel unter einer Statin-Therapie überwacht werden sollte (11).
Metabolisches Risiko bei Testosteronentzug
Das Wachstum eines Prostatakarzinoms wird durch Testosteron gefördert. Die sogenannte Androgendeprivation oder »chemische Kastration«, bei der der Testosteronspiegel gesenkt oder die Testosteronwirkung blockiert wird, ist daher eine Therapieoption in verschiedenen Stadien der Erkrankung. Dazu werden Wirkstoffe aus unterschiedlichen Arzneistoffgruppen eingesetzt, zum Beispiel GnRH-Analoga wie Buserelin, Leuprorelin und Goserelin, GnRH-Antagonisten wie Abarelix und Degarelix oder Antiandrogene wie Bicalutamid und Flutamid.
Einige Arzneistoffe lösen einen Diabetes mellitus aus, indem sie die Betazellen zerstören. Dabei können sowohl autoimmune als auch direkt toxische Effekte eine Rolle spielen.
Fallbeispiel 1
Eine 42-jährige Frau mit chronischer Hepatitis C wird mit pegyliertem Interferon-αα und Ribavirin behandelt. Zwei Monate später bricht sie die Therapie ab, da sie unter vermehrtem Durst und Harndrang sowie Übelkeit leidet. Die Ärzte diagnostizieren einen Typ-1-Diabetes und verordnen Insulin.
Bei der Patientin werden Antikörper gegen die Glutamatdecarboxylase sowie gegen die Inselzellen gefunden, die vor Therapiebeginn nicht vorhanden waren. Beide Antikörperarten gelten als Marker für autoimmune Vorgänge beim Typ-1-Diabetes mellitus. Die Ärzte vermuten, dass die Behandlung mit Interferon-αα die autoimmune Zerstörung der Betazellen ausgelöst hat. Der Mechanismus ist nicht genau bekannt. Vermutlich sind verschiedene Vorgänge an den Autoimmunprozessen beteiligt, etwa eine erhöhte Expression von HLA-1-Antigenen und eine Stimulierung von zytotoxischen CD8+-T-Lymphozyten (20).
Fallbeispiel 2
Ein 29-jähriger HIV-positiver Mann wird wegen einer Atemwegsinfektion mit Pneumocystis carinii stationär mit Pentamidin-Infusionen behandelt. Im Lauf eines Monats entwickelt sich eine massive Hyperglykämie, die mit Insulin therapiert wird. Vermutlich wirkt Pentamidin direkt toxisch auf die Betazellen, da keine Autoantikörper gefunden werden (21). Der Mann war antiretroviral nicht vorbehandelt, da die HIV-Infektion erst bei der Behandlung der Atemwegsinfektion festgestellt wurde.
Die Androgendeprivation geht häufig mit metabolischen Nebenwirkungen einher. Physiologisch greift Testosteron in den Stoffwechsel des Fettgewebes ein und fördert den Aufbau fettfreier Körpermasse, zum Beispiel der Muskulatur. Indirekt hat das Hormon Auswirkungen auf die Insulinempfindlichkeit, indem es die Glucoseverwertung in der Muskulatur stimuliert. Diese Effekte fehlen beim Androgenentzug. Auch steigt der Anteil des Körperfetts, was die Insulinempfindlichkeit ebenfalls verringert.
Bei Männern unter Androgenentzug wurden erhöhte Insulinspiegel beobachtet, die auf eine Insulinresistenz hindeuten (13). Die Auswirkungen des Hormonentzugs beschränken sich nicht nur auf Laborparameter des Glucosestoffwechsels. Studien haben gezeigt, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse signifikant steigt. Bei der Entscheidung für oder gegen einen Androgenentzug sollte der Arzt den Patienten auch auf mögliche metabolische Folgen aufmerksam machen.
Einige Antidepressiva und Neuroleptika treiben das Gewicht massiv nach oben – und verschlechtern damit die metabolische Situation.
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Der Mann kann sein Risiko für Störungen des Glucosestoffwechsels selbst senken. Gewichtsreduktion, vermehrte körperliche Bewegung und angepasste Ernährung beeinflussen nicht nur den Blutzuckerspiegel günstig. Sie reduzieren auch weitere Faktoren des metabolischen Syndroms wie Bluthochdruck und Fettstoffwechselstörungen, die im Lauf des Androgenentzugs auftreten können (14).
Gewichtszunahme durch atypische Neuroleptika
Viele Arzneimittel zur Behandlung psychischer Erkrankungen können metabolische Nebenwirkungen haben. Im Vordergrund stehen atypische Neuroleptika und einige Antidepressiva (lesen Sie dazu auch Psychopharmaka: Medikamente als Dickmacher, PZ 37/2011). Störungen des Glucosestoffwechsels sind kein Klasseneffekt, sondern treten nur bei bestimmten Arzneistoffen auf (Tabelle 3). Einige Substanzen verschlechtern auch das Lipidprofil und erhöhen so zusätzlich das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (15).
Metabolische Störungen werden vor allem durch eine Gewichtszunahme gefördert. Patienten, die mit Olanzapin behandelt werden, nehmen durchschnittlich fünf Kilogramm Körpergewicht zu. Clozapin steigert das Gewicht in ähnlichem Ausmaß. Auf welche molekularen Vorgänge dies zurückzuführen ist und warum sich die einzelnen atypischen Neuroleptika in dieser Nebenwirkung unterscheiden, ist noch nicht vollständig geklärt. Diskutiert wird eine unterschiedliche Affinität zu Rezeptoren für Serotonin, Dopamin und Histamin, die an der Regulierung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. Möglicherweise verändern Neuroleptika auch den Leptin-Stoffwechsel. Dieses Hormon aus dem Fettgewebe ist für die Vermittlung von Sättigungssignalen im Hypothalamus zuständig. Die Gewichtszunahme kann eine Insulinresistenz und damit Störungen des Glucosestoffwechsels fördern.
| Wirkstoff | Gewichtszunahme | Auswirkung auf Glucosestoffwechsel |
|---|---|---|
| Clozapin | +++ | + |
| Olanzapin | +++ | + |
| Risperidon | ++ | ? |
| Quetiapin | ++ | ? |
| Amisulprid | - | - |
| Amitriptylin, Nortriptylin | +++ | ? |
| Tranylcypromin | ? | - |
| Mirtazapin | ++ | ? |
+++/++/+: (sehr) starker Einfluss; -: kein Einfluss; ?: nicht eindeutige Studienlage
Daneben soll Olanzapin auch die Glykogensynthese in der Muskulatur verringern. In-vitro-Studien lassen zudem vermuten, dass Olanzapin und Clozapin die Insulinfreisetzung aus den Betazellen direkt hemmen können (15).
Das diabetogene Risiko von Olanzapin oder Clozapin hängt von der Behandlungsdauer ab und steigt, wenn gleichzeitig andere antipsychotisch wirksame Substanzen verordnet werden. Frauen scheinen stärker gefährdet zu sein als Männer. Allerdings sind die Studienergebnisse nicht immer eindeutig (15).
Bei der Auswahl der antipsychotischen Wirkstoffe sollte der Arzt unbedingt das metabolische Risiko des Patienten berücksichtigen. Werden Olanzapin oder Clozapin – wegen ihrer guten Wirksamkeit – verordnet, müssen regelmäßig Körpergewicht und Bauchumfang bestimmt sowie Blutdruck, Blutzucker und Blutfette gemessen werden. Der Apotheker sollte den Patienten darauf hinweisen, dass er den Nebenwirkungen mit ausgewogener Ernährung und ausreichend Bewegung entgegenwirken kann. Für den Patienten ist es meist deutlich einfacher, einer Gewichtszunahme vorzubeugen als aktiv Gewicht zu reduzieren (16).
Der Wechsel auf ein Neuroleptikum mit geringeren metabolischen Nebenwirkungen kann den Glucosestoffwechsel wieder normalisieren. Allerdings ist nicht immer sicher, ob der Patient auf das neue Arzneimittel genauso gut anspricht. Deshalb bevorzugen manche Ärzte die aktive Behandlung der Nebenwirkungen. In der Regel kommt Metformin zum Einsatz, das die Insulinempfindlichkeit verbessern kann (16).
Antidepressiva begünstigen Diabetes
Zwischen Depression und Diabetes bestehen besondere Zusammenhänge. So haben Diabetiker ein erhöhtes Risiko, an einer Depression zu erkranken. Umgekehrt gehört Diabetes zu den Erkrankungen, die gehäuft bei depressiven Patienten auftreten. Zudem können Antidepressiva die Entstehung eines Diabetes begünstigen.
Daten aus Untersuchungen, wie stark verschiedene Antidepressiva den Glucosestoffwechsel beeinflussen, sind nicht immer konsistent. Das hängt vor allem damit zusammen, dass sich Essgewohnheiten und Bewegungsmuster der Patienten durch die antidepressive Therapie häufig verändern. Das erschwert die Beurteilung, welche der Effekte auf medikamentöse Nebenwirkungen zurückzuführen sind (15).
Einige Antidepressiva wie Amitriptylin, Tranylcypromin oder Mirtazapin können zu einer Gewichtszunahme führen (Tabelle 3). Das Risiko für die Entwicklung eines Diabetes scheint zu steigen, je höher die Substanz dosiert wird und je länger die Behandlung dauert (16). Bisher ist es noch nicht umfassend erforscht, welche molekularen Mechanismen die metabolischen Nebenwirkungen von Antidepressiva auslösen. Diskutiert wird eine Beteiligung von Transkriptionsfaktoren, TNF-α oder eine veränderte Dichte von β-Rezeptoren (15).
Diabetes durch Chemikalien stuft die ADA ebenfalls als Typ-3e-Diabetes ein. Vacor (Pyriminil) wurde in den 1970er-Jahren als Rattengift verwendet, später aber nahezu weltweit vom Markt genommen, als bekannt wurde, dass die Substanz toxisch auf humane Betazellen wirkt (23).
Die Stoffe Streptozotocin und Alloxan werden in der experimentellen Medizin genutzt, um bei Nagetieren einen Diabetes mellitus zu erzeugen. Beide Substanzen schädigen die Betazellen. Alloxan induziert die Bildung von zytotoxischen freien Sauerstoffradikalen und hemmt das Enzym Glucokinase, das in den Betazellen als Glucosesensor dient. Streptozotocin hat alkylierende Eigenschaften und sorgt so für DNA-Strangbrüche in den Betazellen (24).
Die Nationale Versorgungsleitlinie zur Behandlung der unipolaren Depression weist darauf hin, dass der Arzt regelmäßig das Gewicht des Patienten kontrollieren sollte, wenn er Arzneistoffe wie Amitriptylin oder Mirtazapin verordnet. Bei der Therapie von Diabetikern mit Depression spielen die metabolischen Nebenwirkungen der Antidepressiva eine wichtige Rolle. So werden für Diabetiker Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRI) bevorzugt, die eine Gewichtsreduktion erleichtern und den Insulinbedarf reduzieren. Substanzen, die zu einer Gewichtszunahme führen können, sollten nur eingesetzt werden, wenn eine zusätzliche Indikation besteht. Dazu gehört etwa die Schmerzbehandlung einer diabetischen Neuropathie, bei der trizyklische Antidepressiva wirksam sind (17).
Der Apotheker sollte dem Patienten dringend empfehlen, den Blutzuckerspiegel sorgfältig zu kontrollieren. So kann der Diabetiker rechtzeitig auf eine Erhöhung oder Verschlechterung der Insulinempfindlichkeit reagieren.
HAART: hoch aktiv und potenziell diabetogen
Patienten mit einer HIV-Infektion erhalten in der Regel eine Kombination von virushemmenden Medikamenten. Die hoch aktive antiretrovirale Therapie (HAART) kann jedoch zu metabolischen Nebenwirkungen führen. Dafür sind verschiedene Mechanismen verantwortlich, die jedoch in der Regel keine Klasseneffekte sind, sondern nur bei einzelnen Arzneistoffen vorkommen.
Einige Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir begünstigen eine Insulinresistenz, indem sie den Glucosetransporter GLUT-4 und damit die Glucoseaufnahme in peripheren Geweben hemmen. Indirekt wird eine Insulinresistenz durch die Entstehung einer Lipodystrophie gefördert. Bei dieser Fettverteilungsstörung verringern sich die subkutanen Fettdepots an Gesicht, Gesäß und Extremitäten. Dafür entsteht eine zentrale Adipositas mit Fettansammlungen an Nacken und Bauch, die mit Fettstoffwechselstörungen und einer Verschlechterung des Glucosestoffwechsels einhergeht. Die beiden Vorgänge treten auch unabhängig voneinander auf.
Neben Protease-Inhibitoren können auch einige nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) wie Stavudin und Zidovudin zu einer Lipodystrophie, vor allem zur Abnahme der subkutanen Fettdepots führen. Diese Substanzen wirken auch toxisch auf die mitochondriale DNA-Polymerase in Muskel- und Fettgewebe und fördern so die Entstehung einer Insulinresistenz.
Auch bei HIV-positiven Menschen beeinflussen individuelle Faktoren das Risiko für eine Glucosetoleranzstörung: familiäre Prädisposition, Übergewicht und höheres Lebensalter. Auch eine Koinfektion mit Hepatitis-C-Viren kann eine Insulinresistenz fördern, da die Virusinfektion unter anderem Entzündungsprozesse, die Signaltransduktion am Insulinrezeptor und den Lipidstoffwechsel beeinflusst (22). Unter einer antiretroviralen Therapie wird derzeit empfohlen, alle zwei bis drei Monate die Nüchternglucosewerte im Blut zu bestimmen. Bei erhöhten Werten ist ein oraler Glucosetoleranztest sinnvoll.
Die ersten Maßnahmen zur Reduktion des metabolischen Risikos sind Ernährungsumstellung und mehr Bewegung. Dabei kann der Apotheker den Patienten beratend unterstützen. Eine Nicotin-Entwöhnung kann bei Rauchern das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen weiter senken. Wenn die allgemeinen Maßnahmen nicht ausreichen, kann Metformin die Insulinempfindlichkeit wieder verbessern.
Ein Wechsel der antiretroviralen Substanzen ist nur möglich, wenn Therapieziele wie die Verringerung der Viruslast dadurch nicht gefährdet werden. Neuere Protease-Inhibitoren wie Atazanavir oder Darunavir haben einen deutlich geringeren Einfluss auf die Insulinempfindlichkeit als ältere Substanzen. Als Ersatz für Stavudin oder Zivudin kommt beispielsweise Abacavir in Betracht (18,19)
Fazit für die Apothekenpraxis
Wenn der Arzt Arzneimittel mit diabetogenem Potenzial verordnet, trägt die Beratung in der Apotheke zur Sicherheit der Arzneimitteltherapie bei. Das gilt besonders für Patienten mit Risikofaktoren wie familiärer Veranlagung für einen Diabetes mellitus, Übergewicht oder anderen Zeichen eines metabolischen Syndroms. Ein gutes Hilfsmittel zur Identifizierung von Risikopersonen ist der FINDRISK-Fragebogen der Deutschen Diabetes Stiftung.
Oftmals lässt sich das Risiko für eine Glucosetoleranzstörung durch Ernährungsumstellung und vermehrte Bewegung senken. Der Apotheker sollte die Patienten zum Rauchstopp motivieren, um das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen weiter zu verringern. Wichtig ist der Hinweis auf die regelmäßigen Kontrolltermine beim Arzt, damit Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels zeitnah erkannt werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus können diabetogene Medikamente die Stoffwechselsituation verschlechtern. Der Patient sollte dann in Absprache mit Arzt und Apotheker engmaschig den Blutzucker überwachen, um zeitnah reagieren zu können. /
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Iris Hinneburg studierte Pharmazie an der Philipps-Universität Marburg und wurde an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg promoviert. Nach Tätigkeiten in Forschung und Lehre in Halle und Helsinki (Finnland) arbeitet sie heute freiberuflich als Medizinjournalistin. Ihr Schwerpunkt ist die pharmazeutische Fortbildung. Sie ist die Autorin der Bücher »Beratungspraxis Diabetes mellitus« und »Beratungspraxis Schilddrüsenerkrankungen« und produziert die pharmazeutischen Podcasts »3 Minuten Fortbildung« und gemeinsam mit Elisabeth Thesing-Bleck »Die seniorengerechte Apotheke«.
Dr. Iris Hinneburg, Wegscheiderstraße 12, 06110 Halle (Saale), medizinjournalistin(at)gmx.net, http://medizinjournalistin.blogspot.com
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