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Diabetesforschung

Auf der Suche nach Targets

26.04.2011
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Von Hannelore Gießen, Garching / Die Pathophysiologie von komplexen chronischen Erkrankungen wie Diabetes ist längst noch nicht vollständig geklärt. Die Forschung beschreitet neue Wege, um Beteiligte im Krankheitsprozess und damit neue Targets für Therapien zu identifizieren.

Während die Genomforschung bei monogenetischen Erkrankungen wie Mukoviszidose enorme Fortschritte erzielt habe, seien die Erfolge bei komplexen Erkrankungen wie Diabetes noch mager, berichtete Dr. Corinna Barz vom Helmholtz-Zentrum in München auf dem 7. Forum Life Science Ende März in Garching bei München. Das Zusammenspiel von genetischer Prädisposition mit Umweltfaktoren besser zu verstehen, sei jedoch eine Voraussetzung, um neue Therapien zu entwickeln.

Ein Weg hierfür sind genomweite Asso­zi­ationsstudien (GWA), an denen derzeit viele Forschungszentren mit Hochdruck arbeiten. Ziel ist es, Assoziationen zwischen individuellen Genvarianten und Krankheiten aufzudecken. 90 Prozent aller Varianten im menschlichen Genom sind Abweichungen (Polymorphismen) einzelner Nucleotid-Bausteine (single nucleotid polymorphisms, SNPs). In ge­nomweiten Assoziationsstudien werden die SNPs von kranken mit denen von gesunden Menschen verglichen. Kommt ein SNP bei Patienten signifikant häufi­ger vor als in der Normalbevölkerung, ist dieser Genombereich mit der Erkran­kung assoziiert.

 

Im letzten Jahr haben Wissenschaftler des Helmholtz-Zentrums München analysiert, inwieweit die Konzentration von 163 Stoffwechselprodukten mit häufigen Genvarianten assoziiert war: Sie identifizierten neun SNPs, die mit Störungen im Kohlenhydratstoffwechsel korrelieren. Von zwei Genvarianten, dem Melatonin-Rezeptor MTRN1B und dem Glucokinase-Regulator GCKR, war bereits bekannt, dass sie mit einem erhöhten Diabetesrisiko assoziiert sind. Solche unterschiedlichen Metabolismus-Muster könnten in Zukunft genutzt werden, nicht nur um die Reaktion auf Ernährungseinflüsse sowie ein erhöhtes Krankheitsrisiko zu erkennen, sondern auch um das Ansprechen auf eine Therapie abzuschätzen.

 

Schutz der Betazellen

 

Einen anderen Ansatz stellte Professor Dr. Markus Stoffel von der Eidgenössischen Technischen Hochschule (ETH) Zürich vor: Sein Team forscht über bestimmte kurze Stücke der Ribonucleinsäure RNA, die als microRNA bezeichnet werden und im Körper zahlreiche Aufgaben erfüllen. Bereits vor sechs Jahren hatten die Wissenschaftler um Stoffel in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse die miR-375, eine microRNA, entdeckt, die nur in diesen Zellen vorkommt. Inzwischen hat die Forschergruppe herausgefunden, dass das Molekül nötig ist, um das Gleichgewicht zwischen Betazellen und Alphazellen aufrechtzuerhalten.

 

Betazellen spielen im Kohlenhydratstoffwechsel eine wichtige Rolle: Sie produzieren Insulin, das nach der Nahrungsaufnahme den Blutzuckerspiegel senkt, indem es die Einlagerung von Glucose in die Leber und andere Organe veranlasst. Der Gegenspieler von Insulin, das Hormon Glucagon, regt die Leber an, während Zeiten ohne Nahrungsaufnahme ihre Glucosevorräte umzubauen und freizusetzen. Fehlt nun miR-375, sterben Betazellen ab, während die Glucagonproduzenten, die Alphazellen, an Masse zulegen.

 

Die Wissenschaftler erkannten auch einen Zusammenhang zwischen diesem RNA-Stück und Diabetes vom Typ 2: Die Betazellen fettleibiger Mäuse enthielten mehr miR-375 als normalgewichtige Mäuse. Schalteten die Forscher das Gen aus, das für miR-375 codiert, erkrankten die dicken Tiere unmittelbar an Diabetes, weil ihre Leber ständig Glucose ins Blut pumpte, Muskeln und Fettzellen diese jedoch nicht aufnehmen konnten.

 

Synthetische RNA als Wirkstoff

 

Stoffels Arbeitsgruppe hat bereits ein Antagomir (ein Antagonist zur microRNA) entwickelt, um das Zuviel an microRNA bei Diabetes zu stoppen. Ein Antagomir ist ein synthetisches Stück RNA, das wie eine Matrize der entsprechenden microRNA ist und diese stilllegt. Bei Mäusen ist es so bereits gelungen, die bei Typ-2-Diabetes vermehrte Insulinsekretion zu bremsen.

 

MicroRNAs steuern ganze Netzwerke von Genen. Diese Art der Regulation ist im Lauf der Evolution weitgehend erhalten geblieben. Gelingt es, die microRNA gezielt zu beeinflussen, lassen sich möglicherweise Schaltkreise von Zellen und Organen verändern und somit bestimmte biologische Reaktionen oder Krankheitsabläufe modifizieren. Diese Eigenschaften machen die microRNAs als therapeutisches Konzept besonders interessant. /

 

 

Quelle:

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7. Internationaler Kongress mit Ausstellung »Forum Life Science 2011«, der Bayern Innovativ GmbH, an der Technischen Universität München-Garching

 

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