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ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Alendronat-70-mg-Tabletten im Vergleich

18.02.2010
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ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Alendronat-70-mg-Tabletten im Vergleich

Von Astrid Kaunzinger, Phillip Krüger, Petra Grötsch, Kerstin Bohlmann und Manfred Schubert-Zsilavecz

 

Das ZL hat 2007 eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Alendronat-70-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 16 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft. Im Rahmen dieser Reihenuntersuchung wurden die Identität, die Gleichförmigkeit der Masse, der Wirkstoffgehalt und das In-vitro Freisetzungsverhalten beurteilt.

 

Der Arzneistoff Alendronat ist ein synthetisches Pyrophosphatanalogon, das durch Einbau in die Hydroxylapatit-Kristalle der Knochen die osteoklastenvermittelte Knochenresorption hemmt. Der verschreibungspflichtige Wirkstoff ist in den Stärken 10 mg (täglich) und 70 mg (einmal wöchentlich) zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. Weitere Zulassungen bestehen für die 10-mg-Dosierung zur Behandlung und Prophylaxe bei Glucocorticoid-induzierter Osteoporose und der Osteoporose des Mannes.

PZ-Originalia

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Die einmal wöchentliche orale Gabe von 70 mg Alendronat kann als Fortschritt in der praktischen Anwendung von Bisphosphonaten gewertet werden. Pharmakokinetische Daten belegen, dass Alendronat in einer Dosierung von 10 bis 70 mg jeweils zu 0,5 bis 1 Prozent bioverfügbar ist. Etwa 50 Prozent des aufgenommenen Wirkstoffes wird in den Knochen eingebaut, die andere Hälfte wird innerhalb von sechs Stunden nahezu vollständig unverändert über die Niere eliminiert. Die Konzentration des in den Knochen gespeicherten Arzneistoffes ist bei täglicher Gabe von 10 mg oder wöchentlicher Gabe von 70 mg gleich. Auch die Raten der Zunahme der Knochendichte waren bei beiden Anwendungsformen vergleichbar. Eine Frakturstudie mit der Wochentablette wurde nicht durchgeführt.

 

Da die orale Bioverfügbarkeit von Bisphosphonaten generell sehr niedrig ist und durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme zusätzlich beeinträchtigt wird, ist die korrekte Einnahme dieser Wirkstoffklasse von großer Bedeutung. Für einen optimalen Therapieeffekt von Alendronat muss dieses 30 Minuten vor Nahrungsaufnahme (Frühstück) mit einem Glas Wasser in aufrechter Haltung eingenommen werden. Die häufigsten Nebenwirkungen der Bisphosphonate betreffen gastrointestinale Störungen (1-5), die durch korrekte Tabletteneinnahme oftmals vermieden werden können.

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.

Tabelle 1: Untersuchte Alendronat Fertigarzneimittel (70 mg Filmtabletten)

Nr. Handelsname Hersteller; Pharmazeutischer Unternehmer; Import, Umverpackung und Vertrieb Chargen-Nr. Haltbarkeit
1 Alendron betapharm Hersteller: betapharm Arzneimittel GmbH 1081019 11/2008
2 Fosavance Hersteller: Froost Iberica (Spanien); Pharm. Unternehmer: Merck Sharp & Dohme (U.K.) S5125 06/2008
3 Fosamax 70 mg Hersteller: Merck Sharp & Dohme (Italia); Pharm. Unternehmer: Emra-Med Arzneimittel GmbH R6762 11/2009
4 Fosamax Hersteller: Merck Sharp & Dohme (Italia); Pharm. Unternehmer: Msd Sharp & Dohme GmbH S5264 02/2010
5 Fosamax Hersteller: Merck Sharp & Dohme (Niederlande); Pharm. Unternehmer: kohlpharma GmbH NE36870 07/2009
6 Tevanate 70 mg Hersteller: Teva UK (U.K.); Pharm. Unternehmer: Gry-Pharma GmbH 0552020 05/2008
7 Alendronsäure-ct 70 mg Hersteller: Merckle GmbH; Pharm. Unternehmer: ct-Arzneimittel GmbH G32958 09/2008
8 Alendronsäure-ratiopharm 70 mg Tabletten Hersteller: Merckle GmbH; Pharm. Unternehmer: ratiopharm GmbH G35745 09/2008
9 Alendronsäure Awd 70 mg Tabletten Awd pharma GmbH & Co. KG 7C012A 03/2009
10 Alendronsäure Abz 70 mg Tabletten Hersteller: Merckle GmbH; Pharm. Unternehmer: Abz-Pharma GmbH G32958 09/2008
11 Alendronsäure Heumann 70 mg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG H6009D 08/2008
12 Alendron-Sandoz Hersteller: Salutas Pharma GmbH; Pharm. Unternehmer: Sandoz Pharmaceuticals GmbH 7U6010 11/2008
13 Alendronsäure Al 70 mg Tabletten Aliud Pharma GmbH & Co. KG 65103B 09/2008
14 Alendronsäure Stada 79 mg Tabletten Stada Arzneimittel AG 1964 10/2008
15 Alendron-Hexal Hersteller: Arrow Generics (U.K.); Pharm. Unternehmer: Hexal AG 7U6055 11/2008
16 Alendronsäure Merck Hersteller: McDermott Laboratories Ltd (Irland); Pharm. Unternehmer: Merck dura GmbH 123203D 01/2010

Die Analytik wurde nach der Monographie für »Alendronic acid Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 30) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur. 5.00) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte:

 

Identität

Gleichförmigkeit der Masse

Gehalt

In-vitro-Freisetzungsverhalten

 

Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph. Eur. 5.00, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung 20 einzelner Tabletten jedes Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Das in der Pharmakopoe festgelegte Akzeptanzkriterium (für Filmtabletten mit einer Durchschnittsmasse von mehr als 80 und weniger 250 mg: maximal zwei Einzelwerte mit einer Standardabweichung von ≥ 7,5 Prozent, für Filmtabletten mit einer Durchschnittsmasse von mehr als 250 mg: maximal zwei Einzelwerte mit einer Standardabweichung von ≥ 5 Prozent) wurde von allen untersuchten Präparaten erfüllt.

 

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Alendronic acid Tablets« der USP 30 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde nach Derivatisierung mittels9-Fluorenylmethylchloroformat in Boratpuffer mittels Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC) unter Verwendung eines Fließmittelsystems aus Natriumcitrat-Pufferlösung, Acetonitril und Methanol an einer Ionenaustauschsäule mit Styrene-divinylbenzencopolymer-Material als stationärer Phase quantifiziert. Bei isokratischer Elution wurde die Absorption der Proben im UV (266 nm) gegenüber ebenfalls derivatisiertem Referenzstandard gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 Prozent bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der USP 30 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 95,0 und 103,9 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (siehe dazu auch Diskussion der Ergebnisse, Tabelle 2).

Tabelle 2: Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung

Nr. Handelsname Chargen-Nr. Gehalt [%] der Deklaration Freisetzung nach 15 min [%] Freisetzung nach 30 min [%]
1 Alendron betapharm 1081019 97,7 96,6 99,7
2 Fosavance S5125 97,5 92,5 96,6
3 Fosamax 70 mg R6762 97,9 95,5 94,3
4 Fosamax S5264 98,2 94,3 95,9
5 Fosamax NE36870 96,1 93,7 95,4
6 Tevanate 70 mg 0552020 103,2 100,7 98,6
7 Alendronsäure-ct 70 mg G32958 96,3 95,0 100,3
8 Alendronsäure-ratiopharm 70 mg Tabletten G35745 97,3 96,2 98,7
9 Alendronsäure Awd 70 mg Tabletten 7C012A 95,0 99,1 102,3
10 Alendronsäure Abz 70 mg Tabletten G32958 98,2 95,0 100,6
11 Alendronsäure Heumann 70 mg H6009D 102,1 95,9 99,5
12 Alendron-Sandoz 7U6010 103,9 91,0 95,3
13 Alendronsäure Al 70 mg Tabletten 65103B 97,1 96,6 97,7
14 Alendronsäure Stada 79 mg Tabletten 1964 99,5 100,4 101,3
15 Alendron-Hexal 7U6055 101,9 100,5 101,8
16 Alendronsäure Merck 123203D 97,0 94,1 99,0

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Alendronic acid Tablets« der USP 30 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen, darf die in Wasser mittels einer Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 15 Minuten 75 Prozent der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Alendronat aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach Probenaufarbeitung und Derivatisierung wiederum mittels HPLC-UV (266 nm, Methode ähnlich Gehaltsprüfung). Zur Erstellung eines Freisetzungsprofils wurden nach 15 und 30 min Proben gezogen und deren Wirkstoffgehalt bestimmt. Nach 15 Minuten wurden bereits Wirkstoffgehalte zwischen 91,0 Prozent und 100,7 Prozent der Deklaration bestimmt. Nach Ablauf von 30 Minuten wurden Wirkstoffgehalte zwischen 94,3 Prozent und 102,3 Prozent der Deklaration bestimmt. Damit erfüllten alle Arzneimittel die Anforderungen der USP 30 (Messwerte siehe Tabelle 2 und nachfolgende Abbildungen).

Dissolutionsprofile verschiedener Alendronat-Präparate (Zuordnung siehe Legende)

Dissolutionsprofile verschiedener Alendronat-Präparate (Zuordnung siehe Legende)

Dissolutionsprofile verschiedener Alendronat-Präparate (Zuordnung siehe Legende)

Die Frage, ob ein oral applizierter Arzneistoff zuverlässig wirkt, ist nicht nur von dessen pharmakodynamischen Eigenschaften abhängig, sondern wird wesentlich davon beeinflusst, wie gut und schnell der Wirkstoff systemisch verfügbar ist.Für die Charakterisierung eines Arzneistoffes anhand seiner Löslichkeit in wässrigen Medien und seiner Permeabilität gibt das »Biopharmazeutische Klassifizierungssystem« einen wissenschaftlichen Rahmen.

 

Die chemische Struktur und physiko-chemischen Eigenschaften von Alendronat weisen auf eine gute Wasserlöslichkeit und schlechte Permeabilität hin, waserwartungsgemäß experimentell bestätigt werden konnte. Bei Transportversuchen (37 °C) wurden bei Aufgabe der maximalen Tagesdosis (70 mg) auf die apikale Seite des Kompartiments weniger als0,18 µg/ml (entsprechend 0,07 Prozent der aufgegebenen Menge) des Wirkstoffs auf der basolateralen Seite nachgewiesen. Alendronat kann daher als schlecht permeabel und gut löslich eingestuft werden.

 

Zusammenfassung

 

Die Reihenuntersuchung zeigt, dass alle untersuchten Präparate die Anforderungen der Arzneibücher erfüllen. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die 16 schnell freisetzenden Alendronat-Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind.

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet.

 

Die Firma AWD pharma weist darauf hin, dass » ... die von Ihnen benutzte Methode der Gehaltsbestimmung gemäß USP 30 nicht die vom BfArM vorgegeben, für dieses Produkt zugelassene Methode ist. So ist zum Beispiel die Probenvorbereitung unterschiedlich, sodass nach der von Ihnen gewählten Methode offensichtlich nicht der gesamte Wirkstoff gelöst wurde. ... Die von Ihnen durchgeführten Versuche können daher auf der Basis der Daten nach unseren standardisierten und zugelassenen Methoden nicht bestätigt werden. Da insofern möglicherweise die Gefahr einer Irreführung besteht, können wir der Publikation Ihrer Versuchsdaten so nicht zustimmen. Der von Ihnen ermittelte Gehalt an Alendronat in Alendronsäure AWD 70mg Tabletten, Ch-B. 7C012A, ist nicht zutreffend. ...«

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind. Wir möchten an dieser Stelle aber betonen, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen. Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen kann deshalb zu Ergebnissen führen, die von jenen der Hersteller abweichen.

Literatur

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Abdelmalek M.F., Douglas D.D., Alendronate-induced ulcerative esophagitis, Am J Gastroenterol 1996; 91: 1282-1283

de Groen P.C., Lubbe D.F., Hirsch L.J. et al., Esophagitis associated with the use of Alendronate, N Engl J Med 1996; 335: 1016-1021

Maconi G., Porro G.B., Multiple ulcerative esophagitis caused by alendronate, Am J Gastroenterol 1995; 90: 1889-1890

Naylor G., Davies M.H., Oesophageal stricture associated with alendronic acid, Lancet 1996; 348: 1030-1031

Sorrentino D., Trevisi A., Bernardis V. et al., Esophageal ulceration due to alendronate, Endoscopy 1996; 28: 529

 

Kontakt:

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V.

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn

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