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Drei Neulinge auf dem Markt

03.04.2012
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Von Brigitte M.Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand /Drei neue Arzneistoffe sind auf den Markt gekommen: Nomeges­trol ist ein neues Gestagen, das bei der oralen Kontrazeption zur Anwendung kommt. Der Tyrosinkinasehemmer Vandetanib ist eine neue Therapieoption zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms und mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib zieht erstmals die personalisierte Medizin in den Bereich der Hautkrebs-Behandlung ein.

Seit Kurzem ist ein kombiniertes orales Kontrazeptivum (KOK) mit einer neuartigen Gestagenkomponente auf dem Markt.

 

Nomegestrol

 

Zoely® (MSD) enthält als Gestagen Nomegestrolacetat, das sich von Progesteron ableitet. Zur Empfängnisverhütung wird es mit dem natürlichen Estrogen 17β-Estradiol kombiniert. Zoely ist ein Einphasen-Präparat: Jede Packung enthält 24 weiße Tabletten mit 2,5 mg Nomegestrolacetat plus 1,5 mg Estradiol als Hemihydrat sowie vier gelbe Placebotabletten.

Nomegestrol ist ein sehr selektives Gestagen mit starker Affinität zum Progesteronrezeptor. Es wirkt antigonadotrop und antiestrogen sowie mild antiandrogen. Es hat keinerlei Effekte an anderen Steroidrezeptoren, das bedeutet: keine estrogene, androgene, glucocorticoide oder mineralocorticoide Wirkung. Nach oraler Applikation wird es rasch und unabhängig von der Nahrung resorbiert; maximale Plasmaspiegel sind nach zwei Stunden erreicht. Nach Metabolisierung über verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme wird es renal und fäkal ausgeschieden. Nomegestrol hat eine sehr lange Halbwertszeit: im Steady-state sind es durchschnittlich 46 Stunden (28 bis 83 Stunden).

 

In dem Kontrazeptivum wird es kombiniert mit 17β-Estradiol. Dieses hat eine Bioverfügbarkeit von nur 1 Prozent und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt. Zwischen Estradiol, Estron und Estron-Sulfat besteht ein dynamisches Fließgleichgewicht. Estradiol wird rasch aus dem Kreislauf eliminiert. Im Verbund mit dem lang wirksamen Nomegestrol, das den Abbau von Estradiol beschleunigt, resultieren niedrige, aber konstante Estradiolspiegel im Blut und am Endometrium (lesen Sie dazu auch Kontrazeptiva: Neue Kombination, PZ 13/2012). Die kontrazeptive Wirkung beruht hauptsächlich auf der Ovula­tionshemmung und der Veränderung des Zervixsekrets.

Die Wirkung von Zoely wurde in zwei randomisierten unverblindeten Hauptstudien geprüft. Mehr als 4430 Frauen im Alter von 18 bis 50 Jahren erhielten ein Jahr lang (13 Zyklen) entweder das neue KOK oder eine »Pille« mit 3 mg Drospirenon plus 30 µg Ethinylestradiol. Hauptindikator war die Anzahl der Frauen zwischen 18 und 35 Jahren, die schwanger wurden, ausgedrückt als »Pearl-Index«. Damit wird die Rate der ungewollten Schwangerschaf- ten in 100 Frauenjahren, entsprechend 1300 Menstruationszyklen, angegeben. Der Pearl-Index lag in der ersten Studie bei 0,4 für Zoely und 0,8 für das andere KOK, in der zweiten Studie bei 1,2 versus 1,9. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Akne (15 Prozent der Frauen), Gewichtszunahme (9 Prozent) und Veränderungen der Blutung (11 Prozent). In klinischen Studien hatten 18 bis 32 Prozent der Frauen keine Abbruchblutung, was viele Frauen aber kaum stören dürfte.

Da es für Estradiol-haltige Kontrazeptiva noch keine epidemiologischen Daten gibt, gelten hier die Gegenanzeigen und Warnhinweise wie bei Ethinyl­estradiol-haltigen Präparaten. Das bedeutet beispielsweise, dass Frauen mit venösen oder arteriellen Thrombosen einschließlich Schlaganfall und Herzinfarkt (auch in der Vorgeschichte) oder erheblichen Risikofaktoren dafür die neue Pille nicht nehmen dürfen. Bei den Wechselwirkungen gilt, dass enzyminduzierende Arzneimittel die Wirkung stören können. Dies sind beispielweise zahlreiche Antiepileptika, Johanniskraut-Präparate, HIV-Protease-Inhibitoren und Rifampicin. Umgekehrt können KOK die Lamotrigin-Wirkspiegel senken.

 

Zur Verhütung nimmt die Frau eine Tablette, beginnend mit dem ersten Zyklustag, täglich ungefähr zur gleichen Zeit ein. Nach den 24 weißen wirkstoffhaltigen Tabletten folgen vier gelbe wirkstofffreie Tabletten. Dann beginnt die nächste Packung, auch wenn die Blutung ausgeblieben ist oder noch andauert. Hat die Frau eine Tablette vergessen, sollte sie deren Einnahme laut Fachinformation auf jeden Fall nachholen, auch wenn sie dann gleichzeitig zwei Tabletten einnimmt. Passiert dies in den ersten sieben Tagen des Zyklus, sollte sie bei Geschlechtsverkehr in den nächsten sieben Tagen zusätzlich ein mechanisches Verhütungsmittel anwenden. Hat sie eine Einnahme in den Tagen 8 bis 17 vergessen, braucht sie keine zusätzliche Verhütung.

 

Vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Medulläres Schilddrüsenkarzinom

In Europa erkranken jährlich etwa 48 000 Patienten an einem Schilddrüsenkarzinom. Die geschätzte Mortalitätsrate liegt bei 6300. Man unterscheidet vier Arten: Die papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinome kommen am häufigsten vor, die anaplastische und die medulläre Form sind weniger häufig. Zwischen 5 und 10  Prozent der Schilddrüsenkarzinome gehören zum medullären Typ. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) unterscheidet sich von den papillären und follikulären Typen, da dieses nicht aus der Schilddrüsenzelle selbst stammt, sondern aus spezialisierten »C-Zellen«, die sich zwischen den eigentlichen Schilddrüsenzellen befinden. Diese C-Zellen sind in erster Linie im oberen und mittleren Teil der Schilddrüse zu finden und produzieren Calcitonin, das als Marker des Krankheitsfortschreitens oder der Progression des MTC dienen kann.

Vandetanib

 

Mit Vandetanib (Caprelsa® 100 mg/ 300 mg Filmtabletten, AstraZeneca) ist seit Mitte März eine neue Therapieoption zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC, siehe Kasten) verfügbar. Der oral verfügbare Tyrosinkinasehemmer ist indiziert zur Behandlung des aggressiven und symptomatischen MTC bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Bei Patienten mit nicht bekanntem oder negativem RET-Mutationsstatus sollte möglicherweise eine geringere Wirksamkeit berücksichtigt werden, bevor die Entscheidung über eine individuelle Behandlung getroffen wird.

 

Vandetanib ist ein oraler Multityrosinkinase-Inhibitor mit zwei unterschiedlichen Wirkmechanismen. Die Blutversorgung des Tumors (Angioneogenese) und damit das Wachstum des Karzinoms werden unter anderem durch eine Hemmung des Rezeptors VEGF-2 (vascular endothelial growth factor receptor-2) unterbunden. Zudem werden die Überlebensdauer und das unkontrollierte Wachstum der Tumorzellen verringert, indem die Signalwege unter anderem der Rezeptoren EGF und RET blockiert werden.

Die empfohlene Tagesdosis beträgt einmal 300 mg. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosis­anpassung notwendig. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung muss möglicherweise auf 200 mg reduziert werden, bei schwerer Niereninsuffizienz wird die Therapie mit Vandetanib nicht empfohlen. Letzteres gilt auch für Patienten mit Leberfunktionsstörung.

 

Das pharmazeutische Personal kann Patienten mit Schluckbeschwerden raten, die Tablette in einem halben Glas kohlesäurefreiem Wasser zu dispergieren (circa zehn Minuten) und danach sofort zu trinken. Reste im Glas werden gegebenenfalls erneut mit einem halben Glas Wasser gemischt und getrunken.

 

Vor Therapiebeginn und danach sollte der Arzt in regelmäßigen Abständen das QTc-Intervall im EKG auswerten. Denn Vandetanib ist in der Dosierung von 300 mg mit einer erheblichen Verlängerung des QTc-Intervalls verbunden. Erstmalige QTc-Verlängerungen treten üblicherweise in den ersten drei Monaten der Behandlung auf, sie sind aber auch noch später möglich. Zu beachten ist, dass – bedingt durch die lange Halbwertszeit von 19 Tagen – Nebenwirkungen, einschließlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls, möglicherweise nicht schnell überwunden werden können.

Kontraindiziert ist Vandetanib bei Patienten mit einem QTc-Intervall von mehr als 480 ms. Die gleichzeitige Anwendung mit Wirkstoffen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, ist ebenfalls kontraindiziert oder wird nicht empfohlen, abhängig davon, ob es eine alternative Therapie gibt oder nicht. Kontraindiziert sind zum Beispiel arsenhaltige Arzneimittel, Cisaprid, Toremifen, Mizolastin sowie Moxifloxacin und Antiarrhythmika der Klasse IA und III. Nicht empfohlen wird zum Beispiel die Kombination mit Haloperidol, Amisulprid und Sulpirid. Last but not least ist der neue Wirkstoff auch in der Stillzeit kontraindiziert.

 

In einer placebokontrollierten Studie der Phase III wurden 331 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, hereditären oder sporadischen MTC untersucht. Es wurde eine 2:1-Randomisierung in eine Verum- und eine Placebogruppe vorgenommen, nach Progress war eine Open-Label-Behandlung mit Vandetanib möglich. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Das Ergebnis: Eine Tumorprogression war unter Verum signifikant weniger wahrscheinlich. Das PFS war unter Vandetanib mit einem PFS-Median von circa 30,5 Monaten versus 19,3 Monaten in der Placebogruppe signifikant verlängert. Die objektive Ansprechrate betrug in der Verumgruppe 45 Prozent. Im Placeboarm zeigte sich ein Ansprechen bei 13  Patienten (13 Prozent), wobei jedoch zwölf Patienten das Ansprechen erst in der Open-Label-Phase, also unter Vandetanib, hatten. Bisher fanden sich bei der Therapie des MTC mit anderen Zytostatika geringe Ansprechraten von weniger als 25 Prozent, sodass vor diesem Hintergrund die Studienergebnisse vielversprechend sind.Trotzdem wird in der Fachinformation ausdrücklich darauf hingewiesen, dass – im Hinblick auf mögliche Risiken dieser Therapie – die Behandlung mit Vandetanib auf Patienten mit einem symptomatisch-aggressiven Verlauf der Erkrankung beschränkt ist.

 

Wie bei anderen Tyrosinkinasehemmern, sind Nebenwirkungen häufig. Am häufigsten berichtet wurden Diarrhö, Hautausschlag, Übelkeit, Hypertonie und Kopfschmerzen. Unter Vandetanib können auch schwere Nebenwirkungen wie die Verlängerung des QTc-Intervalls auftreten. Wegen der Nebenwirkungen musste bei mehr als einem Drittel der Patienten die Dosierung von Vandetanib reduziert werden.

 

In Sachen Wechselwirkung ist unter anderem zu beachten, dass die gleichzeitige Anwendung von Vandetanib mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Johanniskraut und Carbamazepin vermieden werden sollte.

 

Alle mit Vandetanib behandelten Patienten müssen einen Patientenpass erhalten, der über die Vorsichtsmaßnahmen und über Symptome informiert, die eine frühzeitige Erkennung bedeutsamer Nebenwirkungen ermöglichen. Der Tyrosinkinasehemmer wurde »unter Auflagen« zugelassen. Dies bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden, insbesondere über das Ausmaß des Nutzens bei Patienten ohne RET-Mutation. Die europäische Zulassungsbehörde EMA wird jährlich neue verfügbare Informationen prüfen und – falls erforderlich – die Fachinformation des Präparates aktualisieren.

 

Vorläufige Bewertung: Schritt­innovation

 

Vemurafenib

 

Seit Mitte März ist das Hautkrebsmittel Vemurafenib (Zelboraf® 240 mg Filmtabletten, Roche Pharma) auf dem deutschen Markt. Zugelassen ist der sogenannte BRAF-Inhibitor als Monotherapie zur Behandlung Erwachsener mit einem nicht-resezierbaren oder metastasierenden Melanom, das eine BRAF-V600-Mutation aufweist. Vor der Therapie müssen die Patienten daher positiv auf diese Mutation getestet worden sein. Erstmals zieht damit die personalisierte Medizin in den Bereich der Hautkrebs-Behandlung ein.

 

Vemurafenib ist ein Serin-Threonin-Kinaseinhibitor, der selektiv die mutierte BRAF-V600-Kinase hemmt (siehe Abbildung). Dieses BRAF-Protein ist ein wichtiger Bestandteil des RAS-RAF- Signalweges, der am normalen Wachstum und Überleben der Zellen beteiligt ist. Mutierte Formen des BRAF-Proteins können bewirken, dass dieser Signalweg überaktiv wird, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führen kann. Solche Mutationen des BRAF-Proteins finden sich schätzungsweise bei etwa der Hälfte aller Melanome.

Die empfohlene Dosis ist 960 mg Vemurafenib (vier Tabletten à 240 mg) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1920 mg). Die Tabletten müssen als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Die erste Dosis muss morgens eingenommen werden und die zweite abends, ungefähr zwölf Stunden später. Dabei muss jede Dosis auf die gleiche Weise, entweder zu oder zwischen den Mahlzeiten, eingenommen werden. Die Behandlung sollte solange wie möglich fortgesetzt werden. Limitierend ist ein Fortschreiten der Erkrankung oder das Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen.

 

Hinsichtlich der Wechselwirkungen gibt es einiges zu beachten: Vemurafenib kann die Plasmaverfügbarkeit von vorwiegend über CYP1A2 metabolisierten Arzneimitteln erhöhen und die von vorwiegend über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln, einschließlich oraler Kontrazeptiva, verringern. Für derartige Arzneimittel sollten vor der gleichzeitigen Behandlung mit Vemurafenib Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Gabe mit Warfarin ist Vorsicht geboten und ein zusätzliches INR-Monitoring zu erwägen. Die Pharmakokinetik von Vemurafenib kann durch Arzneimittel, die P-Glykoprotein inhibieren oder beeinflussen, beeinträchtigt werden. Dazu zählen zum Beispiel Verapamil, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol und Ranolazin. Die gleichzeitige Gabe potenter Induktoren von P-Glykoprotein, der Glucuronidierung und/oder CYP3A4 wie Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut sollte vermieden werden.

Da in den klinischen Studien unter der Vemurafenib-Behandlung eine leichte bis schwere Lichtempfindlichkeit beobachtet wurde, sollten die Patienten während der Einnahme schützende Kleidung tragen und eine Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor sowie einen Lippenschutz (Lichtschutzfaktor ≥ 30) verwenden. Bei nicht tolerierbarer oder höherer Lichtempfindlichkeit werden Dosisanpassungen empfohlen.

 

Ebenfalls in Verbindung mit Vemurafenib sind schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, berichtet worden. Bei Patienten, bei denen eine schwere dermatologische Nebenwirkung auftritt, sollte die Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor dauerhaft abgebrochen werden. Verdächtige Hautläsionen sollten operativ entfernt werden. Eine Behandlung wird nicht empfohlen bei Patienten mit nicht behebbaren Störungen des Elek­trolythaushalts, Long-QT-Syndrom oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Vor der Behandlung mit Vemurafenib, nach einem Monat der Behandlung und nach einer Dosisänderung müssen bei allen Patienten EKG und Elektrolyte überwacht werden. Leberenzyme und Bilirubin sollen vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmäßig überwacht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens sechs Monate nach der Behandlung eine effektive Kontrazeption anwenden (Wechselwirkung beachten). Schwangere sollten den Arzneistoff nicht einnehmen, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus.

 

Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie NO25026 (BRIM-3). Verglichen mit dem derzeitigen Standard einer Chemotherapie mit Dacarbazin verlängerte Vemurafenib signifikant das Überleben bei schwerkranken Patienten mit metastasierendem Melanom. Zudem kam es zu einer schnellen Tumorremission und einer Verbesserung des progressionsfreien sowie des Gesamtüberlebens.

 

An der randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-III-Studie nahmen europaweit 675 Patienten mit nicht vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom im Stadium IIIC/IV teil. Sie hatten ein für die BRAF-V600-Mutation positives, nicht operiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes Melanom. Die Patienten bekamen entweder zweimal täglich 960 mg Vemurafenib (n = 337) oder 1000 mg/m2 Dacarbazin intravenös alle drei Wochen (n = 338). In der vorher festgelegten Zwischenanalyse wurde das Sterberisiko für Patienten, die Vemurafenib erhielten, verglichen mit den Dacarbazin-Patienten um 63 Prozent verringert. Zudem verlängerte der BRAF-Inhibitor signifikant das progressionsfreie Überleben von durchschnittlich 1,6 auf 5,3 Monate, was einer relativen Risikoreduktion von 74 Prozent entspricht, und ließ den Tumor erheblich schrumpfen: Die Ansprechrate bei den Patienten, die Vemurafenib erhielten, war mit 48 Prozent fast neunmal so hoch wie in der Chemotherapie-Gruppe (6 Prozent, p < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben betrug mit Vemurafenib 13,2 Monate gegenüber 9,6 Monaten für die Chemotherapie.

 

Die Liste der Nebenwirkungen ist lang. Allein zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die bei über 30 Prozent der Patienten auftraten, zählen Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Hautausschlag, Lichtempfindlichkeitsreak­tionen, Übelkeit, Alopezie und Juckreiz. Zudem entwickeln etwa ein Fünftel der Patienten ein kutanes Plattenepithelkarzinom, das jedoch erfolgreich operativ entfernt werden kann. / 

 

Vorläufige Bewertung: Sprung­innovation

Kommentar

Von allem etwas

Das neue synthetische Gestagen Nomegestrol(-acetat), das mit 2,5 mg kombiniert mit 1,5 mg Estradiol als Zoely® auf den Markt kam, hat gegenüber den ähnlich dosierten Kombinationskontrazeptiva keine Vorteile, sieht man von kürzeren Entzugsblutungen, die in der SAMBA-Studie gegenüber einer 3 mg Drospirenon-haltigen Pille beobachtet wurden, einmal ab. Es muss deshalb als Analogprodukt bewertet werden.

 

Die Wirkung des Multityrosinkinase- Inhibitors Vandetanib, der bei medullärem Schilddrüsenkarzinom zur Therapie zugelassen wurde, kann mit zwei Mechanismen beschrieben werden. Zum einem wird die Blutversorgung beziehungsweise die Angioneogenese durch die Hemmung des VEGF2-Rezeptors negativ beeinflusst. Zum anderen sollen die Signalwege der Rezeptoren EGF und RET blockiert werden und damit das unkontrollierte Wachstum verringert werden. Auch wenn die Mechanismen nicht neu sind, kann der Einsatz von Vandetanib bei der Schilddrüsenkarzinomtherapie gegenüber anderen eingesetzten Zytostatika als Fortschritt angesehen werden und als Schrittinnovation bewertet werden.

 

Nach Einführung von Ipilimumab im vergangenen Jahr zur Therapie von Melanompatienten ist mit Vemurafenib ein weiteres Zytostatikum für Hautkrebspatienten zugelassen worden. Dieses ist indiziert bei einem nicht resezierbaren oder metastasierenden Melanoms, das eine BRAF-V600-Mutation aufweist. Im Gegensatz zu Ipilimumab, das als Infusion gegeben wird und die Aktivierung der T-Lymphozyten dauerhaft stimuliert, ist Vemurafenib peroral applizierbar und greift als Serin-Threonin-Kinaseinhibitor spezifisch in den RAS-RAF Signalweg ein, der das normale Wachstum steuert. Bei 50 Prozent der Melanom-Patienten führt allerdings eine Mutation des BRAF-Proteins zu unkontrolliertem Zellwachstum. Die Hemmung des mutierten B-RAF-Proteins ist ein neue Therapieoption für Melanompatienten, die im Vergleich zu Dacarbazin zu deutlich besseren Ergebnisse führt. Vemurafenib kann deshalb als Sprunginnovation bewertet werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

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