Kontrollinstanz an höchster Stelle |
 | 26.03.2012 14:54 Uhr |
Von Michael van den Heuvel / Biologisch sinnvoll, pharmakologisch nicht immer erwünscht: Die Blut-Hirn-Schranke stoppt Fremdstoffe – auch Arzneistoffe – und pathogene Erreger. Bei einem Funktionsverlust der Barriere drohen schwere Krankheiten. Forscher suchen aber auch nach Strategien, um diese höchste Kontrollinstanz gezielt zu überwinden.
Um das zentrale Nervensystem vor Viren, Bakterien, Fremdproteinen, Zellen des Immunsystems sowie Entgleisungen des Elektrolythaushalts oder des pH-Werts im Blut zu schützen, hat der Körper wirksame Barrieren eingebaut: die Blut-Hirn- und die Blut-Liquor-Schranke. Erste Hinweise fand Paul Ehrlich (1854 bis 1915) bereits 1885. Er injizierte Versuchstieren saure Vitalfarbstoffe und wies diese später in allen Organen nach – außer in Gehirn und Rückenmark. Ehrlich erklärte seine Ergebnisse jedoch mit einer verschiedenen Affinität der Strukturen. Schließlich prägte Max Heinrich Lewandowsky (1876 bis 1918) nach eigenen Studien 1900 den Begriff »Blut-Hirn-Schranke« (BHS).
Verschlossen: Das Gehirn ist für viele Stoffe nicht erreichbar. Dafür sorgt die Blut-Hirn-Schranke.
Foto: Fotolia/Kheng Guan Toh
Bereits früh entdeckten Chemiker den entscheidenden Unterschied. Außerhalb des Gehirns penetrieren größere Moleküle aus dem Blut ins umliegende Gewebe, falls das Endothel der versorgenden Kapillaren Poren aufweist oder eine Basalmembran fehlt. Arzneistoffe verteilen sich meist gut zwischen Plasma und interstitiellem Bereich. Die Kapillaren der Blut-Hirn-Schranke werden allerdings von Endothelzellen hermetisch abgedichtet – und stoppen den Austritt der meisten Pharmaka in das Hirngewebe. Auch das Adergeflecht des Plexus choroideus – hier entsteht der Liquor cerebrospinalis – ist zum Liquorraum hin abgeschottet. Mittlerweile wurden im menschlichen Körper zahlreiche weitere Barrieren mit ähnlicher Funktion entdeckt, beispielsweise die Blut-Harn-, Blut-Hoden-, Blut-Thymus- oder Blut-Retina-Schranke. Die Blut-Luft-Schranke findet sich in den Alveolen. Besondere Bedeutung, auch für die Arzneitherapie, hat die Plazentarschranke.
Dreigliedriger Aufbau
Mikroskopisch besteht die Blut-Hirn-Schranke in den zerebralen Kapillaren aus drei Komponenten (Grafik 1): Endothelzellen, Astrozyten und Perizyten. Im Gegensatz zu anderen Kapillargefäßen schließt das Endothel hermetisch ab, ohne Kapillarspalten oder Fenestrierung. Die Endothelzellen sind von einer Basalmembran umgeben und haben an den Berührungspunkten dichte Verbindungen, Tight Junctions genannt. Diese verhindern den Austausch von Stoffen durch Zellzwischenräume oder durch die Zellen selbst. Perizyten sind besonders häufig an der Kontaktstelle von Endothelzellen zu finden; ihre Häufigkeit gilt als Maß für den transendothelialen Widerstand. Dieser ist bei BHS-Kapillaren 150-fach höher als bei sonstigen Kapillaren im Körper.
Grafik 1: Der Querschnitt durch eine zerebrale Kapillare zeigt den hermetischen Abschluss des Gefäßlumens durch Endothelzellen, Basalmembran, Peri- und Astrozyten
Wie Berliner Forscher am Zebrafisch nachweisen konnten, spielen Transmembranproteine aus der Claudin-Familie hier eine entscheidende Rolle. Sie kommen in den Tight Junctions vor und versiegeln Zellzwischenräume. Claudine sorgen für eine natürliche Barriere zwischen Hirnventrikel und Nervenzellen. Fehlen die Eiweiße etwa bei transgenen Tieren, wird die BHS durchlässig.
Astrozyten haben regulatorische Aufgaben: Anhand von Tierexperimenten konnte gezeigt werden, dass sie den hermetischen Abschluss von Endothelzellen im Bereich der BHS auslösen.
Transport durch die BHS
Als semipermeable Membran lässt die BHS lipophile niedermolekulare Stoffe sowie Gase passieren. Hingegen ist die Permeabilität für hydrophile Stoffe stark eingeschränkt. Um aber den Bedarf an Glucose, Aminosäuren und Nucleosiden zu decken beziehungsweise Stoffwechselendprodukte zu eliminieren, sind Transporter im Einsatz. Das trifft auch auf Lipoproteine, Insulin, Immunglobuline, Transferrin und ähnliche Stoffe zu (Grafik 2).
Grafik 2: Transportprozesse an der Blut-Hirn-Schranke
Kleine Moleküle wie Harnstoff oder Glycin können sogar Tight Junctions überwinden und parazellulär, sprich durch Zell-Zell-Verbindungen, entlang eines Konzentrationsgradienten nach innen gelangen. Für die meisten Stoffe bleiben nur transzelluläre Vorgänge mithilfe geeigneter Strukturen.
Speziell bei Wasser spielen Kanalproteine, sogenannte Aquaporine, die entscheidende Rolle. Sie sind in Membranen zu finden und erleichtern Wassermolekülen über passive Transportvorgänge die Migration. Triebkraft ist der osmotische Druck; die Regulation der Kanäle erfolgt durch Hormone oder elektrische Impulse. In diese Familie gehören auch Aquaglyceroporine, die für Glycerin, Monocarbonsäuren und Harnstoff durchlässige Kanäle bilden.
Andere Biomoleküle werden über spezielle Transporter eingeschleust; dazu zählen Glucose (GLUT1-Transporter), Aminosäuren (SLC-Transporter) und Monocarbonsäuren (MCT-Transporter). Die Energie beziehen solche Prozesse aus einem elektrochemischen Gradienten zwischen Außen- und Innenraum (sekundärer aktiver Transport).
Primäre aktive Transporter hingegen pumpen Stoffe unter ATP-Verbrauch aus dem Blut zum Gehirn (Influx) oder nach außen (Efflux). Effluxpumpen sind außerhalb des Gehirns bei zahlreichen Tumorzellen bekannt; dort sorgen sie für eine unerwünschte Ausschleusung der Zytostatika.
Einige Transporter arbeiten enantioselektiv. Ein Beispiel: Das Antiepileptikum Eslicarbazepinacetat wird in der Leber zum wirksamen Eslicarbazepin, (S)-Licarbazepin, gespalten, das die BHS leichter als das in geringer Menge entstehende (R)-Enantiomer passiert.
Mit dem Blutstrom ins Gehirn: Das gelingt nur wenigen Stoffen ohne Probleme. Auch viele Arzneistoffe scheitern an der Blut-Hirn-Schranke.
Foto: Superbild
Größere Moleküle wie Transferrin oder Low Density Lipoprotein (LDL) gelangen über Transzytose-Vorgänge durch die Schranke. Rezeptoren auf der Zellmembran erkennen die Stoffe im Blut und binden diese. In Vesikeln wandern die Moleküle auf die andere Seite der Epithelzelle (rezeptorvermittelte Transzytose) und werden dort freigesetzt. Sind elektrostatische Wechselwirkungen für die Adhäsion des Zielmoleküls an die Membranoberfläche verantwortlich, wird der Vorgang als adsorptionsvermittelte Transzytose bezeichnet (Grafik 2, rechts).
Pathologische Störungen
Verschiedene, meist schwere Erkrankungen sind mit Störungen der BHS verbunden. Relativ selten kommen Defekte im Erbgut vor. Betroffen sind vor allem Gene, die für Transporter codieren. Deren Mutation führt zu nicht funktionsfähigen Proteinen und damit zur Unterversorgung des Gehirns mit Folat, Biotin oder Glucose.
Viel häufiger als genetische Defekte sind Erkrankungen, bei denen eine Störung der BHS eine wichtige Rolle spielt. Bei Diabetes mellitus etwa nimmt die Barrierefunktion der BHS mit zunehmender Krankheitsdauer ab. Vor allem zeigen sich Schäden in Regionen des Mittelhirns – dort sind besonders viele Tight Junctions zu finden.
Manche Krebserkrankungen ziehen die BHS ebenfalls in Mitleidenschaft. Generell wird zwischen Tumoren unterschieden, die im Gehirn ihren Ausgang nehmen oder sich dort als Metastasen ansiedeln. Glioblastome, also besonders aggressive Gehirntumore, können entstehen, wenn verschiedene Suppressorgene mutieren und keine funktionsfähigen Proteine mehr herstellen. Neurologen beobachteten eine starke Vaskularisation dieser Geschwulst – entsprechende Zellen exprimieren den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), bekannt als Signalstoff der Vaskulogenese. Die neuen Kapillaren gleichen allerdings nicht mehr den physiologischen Vorbildern, denn deren Endothelzellen synthetisieren keine Claudine: In der Folge wird die BHS durchlässig.
Wandern Krebszellen allerdings bei der Metastasierung ein, besonders häufig bei Mammakarzinomen oder Melanomen, beginnt der Vorgang mit einer Anheftung an das Endothel. Tumorzellen exprimieren dazu an ihrer Oberfläche eigene Adhäsionsmoleküle. Nach der Bindung an spezielle Chemokinrezeptoren steht dem Transport durch die Endothelzellen nichts mehr im Weg.
Bei Patienten mit Multipler Sklerose führen Entzündungsbotenstoffe wie Zytokine zur Expression hoch spezifischer Adhäsionsmoleküle auf den Endothelzellen der BHS. Zudem werden Chemoattraktoren neu gebildet und an die luminale Seite der Kapillaren transportiert. Dort können Leukozyten aus der Peripherie binden und die Barriere para- und transzellulär passieren. Im Gehirn angelangt, greifen sie Myelinscheiden an. Die Folge sind Entzündungsherde in der Substantia alba von Gehirn und Rückenmark.
Münchener Wissenschaftler arbeiten momentan an einer neuen Strategie zur Behandlung der Multiplen Sklerose. Sie manipulieren T-Zellen, die sich gegen körpereigene Nervenzellen richten und diese zerstören. Genetisch umprogrammiert, stellen die Immunzellen den protektiven Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) her und transportieren dieses Protein als blinden Passagier durch die BHS. BDNF schützt Neuronen vor dem Untergang. Das passiert auch bei der Pharmakotherapie: Glatirameracetat scheint nicht nur die körpereigene Produktion entzündungshemmender Zellen anzukurbeln, sondern ebenfalls zu mehr BDNF zu führen.
Auch neurodegenerative Erkrankungen sind mit Schäden der BHS verbunden. Schon lange ist bekannt, dass eine Alzheimer-Demenz zu Defekten der Schranke führt. Doch sind dafür nicht – wie in älteren Arbeiten vermutet – Amyloid-Angiopathien ausschlaggebend. Kanadische Forscher entdeckten bei transgenen Mäusen, dass falsch gefaltete β-Amyloid-Proteine das Wachstum von Endothelzellen beschleunigen. Und in Gehirnschnitten verstorbener Alzheimer-Patienten fanden sich nahezu doppelt so viele Mikrogefäße pro Fläche wie bei gesunden Menschen. Diese Proliferation bleibt nicht folgenlos. Teilen sich Endothelzellen, dichten sie die BHS kurzzeitig nicht mehr hermetisch ab, und toxische Stoffe können nach innen strömen. Möglicherweise wird sogar die Entstehung der Plaques im Gehirn getriggert. Eventuell könnten Angiogenesehemmer wie Bevacizumab den Prozess aufhalten.
Infektionen im Gehirn
Dank der BHS haben die meisten Infektionserreger kaum Zutritt zum Gehirn. Dennoch können manche Bakterien alle Schutzmechanismen umgehen und eine Meningitis auslösen. Beispiele sind Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Neisseria meningitidis, Streptococcus agalactiae und pneumoniae.
Auch hier sind Entzündungsprozesse im Spiel. Nachdem Keime in den Blutkreislauf gelangt sind, binden sie an Endothelzellen der BHS. Ihre Toxine führen zur Ausschüttung diverser Zytokine und Enzyme, und das Endothel wird durchlässiger. In der Folge migrieren Zellen des Immunsystems ins Gehirn. Manche Bakterien wandern über transzelluläre Prozesse auch gezielt durch die Grenzfläche. Eine weitere Strategie ist die Produktion hoch spezifischer Hämolysine, die das Endothel perforieren. Nach der Passage kommt es zur Entzündung der Gehirn- und Rückenmarkshaut, ein lebensbedrohliches Krankheitsbild mit hoher Mortalität.
Vor Viren ist das Gehirn ebenfalls nicht sicher. Zytomegalie- oder HI-Viren gelangen zusammen mit dem umgebenden Medium über sich abschnürende Vesikel durch die BHS oder nutzen »trojanische Pferde«: Leukozyten transportieren sie ins Innere. Bei HIV scheint zudem ein inflammatorischer Prozess entscheidend zu sein, denn Genprodukte des Virus lösen Apoptosevorgänge aus. Die klinische Relevanz: Neurologen weisen bei Patienten trotz antiretroviraler Therapie immer wieder Gedächtnisstörungen nach. Dies liegt möglicherweise an infizierten Astrozyten, die Giftstoffe über Zell-Zell-Kanäle, sogenannte Gap Junctions, an Nachbarzellen weitergeben, und deren Untergang provozieren. Wenige infizierte Zellen können somit einen maximalen Schaden anzurichten. Blockierte man im Experiment die Gap Junctions, blieb der Zelltod bei den Nachbarn aus.
Andere Spezies wie das West-Nil-Virus induzieren die Expression des Tumornekrosefaktors α. Dieses Zytokin beeinträchtigt die Schutzfunktion der Tight Junctions.
Wie gelangen Arzneistoffe ins Gehirn?
Für Pharmakologen ist die BHS ein zweischneidiges Schwert. Viele Arzneistoffe sollen nicht in das Gehirn gelangen, denn das Risiko zentraler Nebenwirkungen wäre zu groß. Anders ist dies bei neurologischen und neurodegenerativen Krankheiten (Kasten). Eine erfolgreiche Behandlung scheitert oftmals daran, dass die Arzneistoffe die BHS nicht überwinden können.
Innovative Therapien an der und über die Blut-Hirn-Schranke könnten unter anderem helfen bei
Morbus Alzheimer,
Ataxie,
Amyotropher Lateralsklerose (ALS),
Chorea Huntington,
Depression,
Epilepsie,
fragilem X-Syndrom,
Gehirntumoren,
Infektionen und Entzündungen (Meningitis, Enzephalitis),
lysosomalen Speicherkrankheiten,
Morbus Parkinson,
Multipler Sklerose,
Schädel-Hirn-Traumata und
Schlaganfall.
Daher suchen Forscher schon seit Jahren nach Strategien, um Moleküle zum Wirkort Gehirn zu transportieren. Die Europäische Union fördert entsprechende Vorhaben; so erhält das Projekt »JUSTBRAIN« bis Anfang 2013 rund sechs Millionen Euro. Doch bereits in den letzten Jahren gab es Erfolge in Pharmakologie und Medizintechnik.
Eine Möglichkeit ist die direkte Verabreichung. Bei der intrathekalen oder intraventrikulären Applikation wird ein Wirkstoff direkt in den Liquor cerebrospinalis oder in die Hirnventrikel injiziert. Allerdings ist das Verfahren methodisch anspruchsvoll und setzt hohe Maßstäbe an Hygiene und Galenik. Zum Einsatz kommen nur spezielle Präparate, da etliche Hilfsstoffe, die in Lösungen zur intravenösen Gabe enthalten sind, nicht verwendet werden dürfen. Etabliert ist beispielsweise die intrathekale Chemotherapie bei Leukämien mit der Wirkstoffkombination von Methotrexat, Cortisol und Cytarabin.
Patienten empfinden diese Therapieform als äußerst unangenehm. Verbesserungen brachte die Medizintechnik über Ommaya- oder Rickham-Reservoirs. Chirurgen implantieren dabei kleine Behälter direkt unter die Kopfhaut, wobei ein Katheter bis in das Vorderhorn des Seitenventrikels reicht. Nach der OP lassen sich die Reservoirs von außen befüllen.
Es gibt aber auch Möglichkeiten, Arzneistoffe durch chemische Modifikation oder technologische Kniffe hirngängig zu machen.
Lipophilisierung und Derivatisierung
Eine Möglichkeit bietet die Veränderung des Moleküls durch Lipophilisierung bei ansonsten unverändertem Grundgerüst. Während beispielsweise Morphin (zwei Hydroxylgruppen) und Codein (eine Hydroylgruppe) noch relativ polar und damit schwer gehirngängig sind, kann der Diacetylester Heroin alle Barrieren überwinden (Grafik 3). Seine Aufnahme ist 25-fach höher als die von Morphin. Die Strategie der Lipophilisierung funktioniert nur für Pharmaka mit einer molaren Masse unter 500 Dalton. Bei größeren Molekülen ist eine Diffusion nicht mehr möglich. Wichtig für die perorale Bioverfügbarkeit ist eine ausreichende Resorption des modifizierten Moleküls aus dem Gastrointestinaltrakt, die mit zunehmender Fettlöslichkeit und damit verbundener Wasserunlöslichkeit in der Regel abnimmt.
Grafik 3: Durch Modifikation der Seitenketten nimmt die Lipophilie der Moleküle von Morphin über Codein zum Heroin deutlich zu.
Die chemische Modifikation führte in vitro und in Zellkulturen zu einem Erfolg in der HIV-Therapie. Zwei Moleküle Abacavir wurden mit einem Linker zum Dimer verknüpft. Über Transporter gelangte dieses Prodrug ins Gehirn. Am Ziel spaltete sich das Molekül und Abacavir erreichte zerebrale HIV-Herde.
Transportsysteme in der BHS werden bereits therapeutisch genutzt, zum Beispiel bei Morbus Parkinson. Die Krankheit führt zum Absterben von Nervenzellen in der Substantia nigra und damit zu Dopamin-Defiziten. Im Gegensatz zu Dopamin passiert die Vorstufe Levodopa die BHS mithilfe des Large Neutral Amino Acid Transporters (LAT1). Im Gehirn wird Levodopa dann zu Dopamin umgesetzt – und kann einen entsprechenden Neurotransmittermangel bei Parkinson-Patienten ausgleichen. Damit der Arzneistoff nicht schon in der Körperperipherie abgebaut wird, wird Levodopa mit Decarboxylase-Hemmstoffen wie Carbidopa oder Benserazid kombiniert.
Über rezeptorvermittelte Transzytose gelangen auch so große Moleküle wie Transferrin, Insulin oder Low Density Lipoprotein (LDL) durch die BHS. Entsprechende Rezeptoren binden die Makromoleküle an der Oberfläche, schleusen sie über Vesikel in die Endothelzelle ein und an der gegenüberliegenden Seite wieder hinaus.
Kleine Proteine bieten therapeutische Optionen bei der Alzheimer-Demenz: Anticaline sind synthetische Eiweiße mit Eigenschaften ähnlich wie Antikörper. Sie überwinden die BHS und verhindern die Zusammenballung und damit auch die Zytotoxizität der β-Amyloid-Proteine.
Chemokine: Signalproteine aus der Gruppe der Zytokine; steuern Wanderungsvorgänge, etwa bei der Migration von Immunzellen in Gewebe im Zuge entzündlicher Vorgänge
Claudine: Transmembranproteine, die in den Tight Junctions der Blut-Hirn-Schranke (BHS) vorkommen und für deren Barrierefunktion ausschlaggebend sind
Gap Junctions (»Verbindungsspalt«): Proteine, die Zellen miteinander verbinden und damit auch räumlich fixieren. Gap Junctions führen zum direkten Kontakt verschiedener Bestandteile des Zytoplasmas – eine Möglichkeit des Stoffaustauschs.
Plexus choroideus (wegen des Aussehens deutsch »wie eine Nachgeburt«): arteriovenöses Netzwerk in den Gehirnventrikeln; produziert die Gehirn- und die Rückenmarksflüssigkeit
Tight Junctions (»dichte Verbindung«): Verschluss von Zell-Zell-Zwischenräumen bei Epithelzellen der BHS; hoch wirksame Diffusionsbarriere
Auch elektrostatische Kräfte lassen sich nutzen. Beim kationischen Transport gelangen Pharmaka mit positiver Ladung, etwa Proteine mit einem isoelektrischen Punkt über pH 7, an die durch Glycoproteine negativ geladene Oberfläche der Endothelzellen. Dort werden sie via Transzytose durch die Barriere transportiert. Durch die chemische Modifikation mit Polyaminen lässt sich eine positive Ladung bei Arzneistoffen simulieren.
Oft kommen Effluxpumpen wie P-Glykoprotein oder Multidrug-Resistance-Proteine der Arzneimitteltherapie in die Quere, denn sie befördern Pharmaka wieder nach außen. Dies ist vor allem relevant, weil solche Vorgänge die Konzentration wirksamer Stoffe wieder verringern, trotz erfolgreicher Passage der BHS. Inhibitoren wie Ciclosporin und Verapamil blockieren die Ausschleusung. Diese haben allerdings selbst pharmakologische Effekte. Interessant sind daher moderne Hemmstoffe ohne zusätzliche Wirkung.
Kleine Teilchen, große Wirkung
Nanopartikel aus Polyacrylaten zeigten in präklinischen Studien zur BHS-Gängigkeit ebenfalls günstige Eigenschaften. Ein Trick ist dennoch nötig. Erst nach Funktionalisierung der Oberfläche lassen sich körpereigene Mechanismen zum Transport zweckentfremden. Generell eignen sich dafür alle Liganden, für die Pumpen oder Transporter vorhanden sind. Teilchen, die mit Polyethylenglycolen beschichtet waren, zirkulierten lang genug im Blutplasma. Die Nanopartikel selbst werden mit Arzneistoffen beladen.
Um geeignete Liganden an die Kügelchen zu binden, reichte ein simpler Trick. Verwendeten Forscher Polysorbat 80 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat), wurden aus dem Blutplasma Apolipoproteine adsorbiert. Nach der Migration in Richtung BHS erfolgte eine Bindung an LDL-Rezeptoren; die Wirkstofffreisetzung fand in Endothel und Gehirn statt. Im Tierexperiment behandelten Forscher Glioblastome mit Nanopartikeln, die Doxorubicin enthielten. Der Transport des Wirkstoffs durch die BHS war 60-mal höher als bei normaler intravenöser Applikation.
Foto: Fotolia/vege
Berliner Wissenschaftler verpackten Mitoxantron in Liposomen. Kurze Peptidfragmente wie das synthetische Angiopep steuerten diese molekularen Fähren in Richtung BHS. Über passende Rezeptoren gelang der Transport ins Gehirn, und die Tumormasse von Glioblastomen verringerte sich im Tierexperiment um 75 Prozent. Bei konventionellen Pharmakotherapien lag der Wert unter 45 Prozent. Die Strategie will eine Arbeitsgruppe aus Mainz nutzen, um Arzneistoffe gegen Morbus Alzheimer zum Wirkort zu befördern.
Die BHS gezielt öffnen
Trotz ihrer Barrierefunktion weist die Blut-Hirn-Schranke natürliche Lücken auf, zum Beispiel eintretende Gehirnnerven wie die Riechnerven. Experimentell ließen sich über diesen Weg via Nasenspray Proteine, DNA-Fragmente und sogar komplette Stammzellen in das zentrale Nervensystem einschleusen. Pharmakologen versuchen aber auch, die BHS kurzfristig zu öffnen, damit Arzneistoffe passieren können. Dies birgt immer die Gefahr, dass auch toxische Proteine aus dem Körper bis zum Gehirn gelangen und dort Schäden anrichten.
Für die gezielte Öffnung experimentieren Neurologen unter anderem mit Tensiden (Natriumlaurylsulfat) und Lösungsmitteln (Alkylglycerol-Derivate). Im Tierexperiment über die Halsschlagader appliziert, wurde die Barriere für bis zu zwei Stunden durchlässig; diverse Arzneistoffe gelangten zumindest bei Mäusen und Ratten in das Gehirn. Es ist davon auszugehen, dass die Tight Junctions kurzfristig ihre Funktion verlieren. Der genaue Mechanismus wird noch erforscht. Denkbar ist auch der Einsatz von Proteinen, die sich von bakteriellen Enterotoxinen, etwa aus dem Cholera-Erreger ableiten. Sie binden an Endothelzellen und senken deren Barrierefunktion drastisch.
Wurden hyperosmolare Lösungen verschiedener Zucker in hirnversorgende Schlagadern gespritzt, schrumpften Endothelzellen an der BHS. Die auftretenden Kräfte sorgten für eine partielle Durchlässigkeit der Tight Junctions, und Pharmaka konnten einströmen. Da auch Wasser passiert, sind Hirnödeme nicht auszuschließen.
Weiter entwickelt ist die Methode mit fokussiertem Ultraschall. Bei gleichzeitiger Kontrolle im MRT lassen sich Wirkstoffe sogar gezielt in bestimmte Gehirnareale transportieren. Kam es bei anfänglichen Experimenten noch zu Gewebeschäden durch dampfgefüllte Blasen infolge der hohen Energie, setzen moderne Verfahren auf eine schwächere, aber gepulste Leistung des Ultraschallgenerators. Gleichzeitig werden von außen mikroskopisch kleine Bläschen aus einer Albuminhülle, gefüllt mit Fluorkohlenwasserstoffen, zugeführt. Vieles deutet darauf hin, dass Scherkräfte die Tight Junctions durchlässig machen.
Forschern der New Yorker Cornell University ist es erstmals gelungen, bei Mäusen Adenosin-Rezeptoren zu aktivieren und die BHS pharmakologisch zu öffnen. Als geeignet erwies sich der als Diagnostikum zugelassene Wirkstoff Regadenoson. Makromoleküle, etwa Dextrane oder Antikörper gegen Beta-Amyloid, konnten daraufhin in das Gehirn einwandern.
Alle Veränderungen der BHS waren dosisabhängig und zeitlich beschränkt. Die Daten legen nahe, dass sich die Permeabilität dieser Grenzfläche über geeignete Moleküle modulieren lässt. Damit ist die Pharmazie ihrem großen Ziel, die BHS gezielt zu öffnen, ein Stück näher gekommen. /
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Michael van den Heuvel studierte an der Universität München Chemie mit den Schwerpunkten pharmazeutische und organische Chemie und schloss sein Studium mit dem Diplom ab. Nach einer journalistischen Ausbildung beim Klett-Verlag arbeitet er als Wissenschaftsjournalist in den Bereichen Pharmazie und Medizin.
Michael van den Heuvel, Neuherbergstraße 48, 80937 München, E-Mail: pharmajournalist(at)yahoo.de
