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miRNA im Liquor

Mögliche Gefäßschäden bei Parkinson-Erkrankung

Bei Parkinsonpatienten könnte die Blut-Hirn-Schranke defekt sein. Darauf weist der Nachweis bestimmter microRNAs  im Liquor der Patienten hin, berichten US-amerikanische Forscher jetzt in »Neurology Genetics« und stellen damit einen möglichen neuen Therapieansatz vor.
Theo Dingermann
16.11.2021  16:55 Uhr

MicroRNAs (miRNAs) sind kurze, hoch konservierte, nicht kodierende RNA-Moleküle, die als Regulatoren der Genexpression fungieren, wobei vor allem das Abschreiben bestimmter messenger-RNAs unterbunden wird. In einer Studie, die am Medical Center der Georgetown University in Washington DC durchgeführt wurde, untersuchten Wissenschaftler um Alan J. Fowler bei Patienten den Liquor von Patienten mit mittelschwerer Parkinson-Krankheit auf miRNAs, um ein Bild über die Genexpression zu gewinnen. 

Unter den im Liquor identifizierten miRNAs befinden sich solche, die Gene kontrollieren, die mit Ubiquitinierung, das heißt mit dem kontrollierten Proteinabbau, und mit Autophagie in Verbindung stehen. Ferner fand das Team miRNAs, die die Bildung von Kollagen modifizieren. Kollagen ist an der Synthese bestimmter Tyrosinkinase Discoidin-Domain-Rezeptoren (DDR) beteiligt. Diese sind im Striatum von postmortalen Parkinson-Patienten teilweise hochreguliert. Es ist bekannt, dass eine Aktivierung von DDR1 durch Kollagen die Mikroglia-Aktivität und bestimmte Matrix-Metalloproteasen (MMP) verändert, was zu einer Schädigung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) führt. Daraus könnte man ableiten, dass eine Hemmung der DDR1-Aktivität die Neuroinflammation bei Parkinson-Patienten abschwächt und die Autophagie sowie den vesikulären Transport im ZNS verbessert.

Für diese Hypothese spricht, dass sich die miRNA-Konzentrationen im Liquor bei den Patienten über zwölf Monate veränderten, was auf eine Beeinträchtigung der durch die miRNAs kontrollierten Wege beim Fortschreiten der Krankheit bei diesen Patienten hindeutet.

Nilotinib

Die hier publizierten Untersuchungen sind Teil einer Longitudinalstudie, die bereits seit 27 Monaten läuft, worauf eine Pressemitteilung zu der publizierten Studie der Georgetown University hinweist. In der ersten Phase der Studie waren die eingeschlossenen Patienten nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen eingeteilt worden. Die Patienten der Placebogruppe wurden konservativ behandelt, wohingegen die Patienten der beiden anderen Gruppen über zwölf Monate zusätzlich entweder 150 mg oder 300 mg Nilotinib erhielten.

Im zweiten Teil der Studie wurde ein adaptives Design angewandt, bei dem alle Teilnehmer eine dreimonatige Entwöhnungsphase durchliefen, bevor sie für weitere zwölf Monate entweder auf 150 mg oder 300 mg randomisiert wurden. Nach 27 Monaten erwies sich Nilotinib als sicher, und die Patienten, die Nilotinib erhielten, zeigten einen dosisabhängigen Anstieg von Dopamin, dem Molekül, das bei der Zerstörung von Nervenzellen verlorengeht.

In dem Teil der Studie, der jetzt veröffentlicht wurde, versuchten die Forscher den beobachteten Phänomenen durch Epigenomik auf die Spur zu kommen. Sie analysierten dazu umfassend die zentrale Genexpression der Patienten und korrelierten die Daten mit der klinischen Symptomatik.

Es zeigt sich, dass Nilotinib DDR1 hemmt. Dieser Rezeptor scheint die Funktion der Blut-Hirn-Schranke zu stören, die einen ordnungsgemäßen Transport von Molekülen in das Gehirn und aus diesem heraus sicherstellt. Wird DDR1 gehemmt, scheint sich die Transportfunktion der Blut-Hirn-Schranke wieder zu normalisieren. Zudem schien Nilotinib die Entzündung so weit zurückzudrängen, dass Dopamin, der Neurotransmitter, der durch den Krankheitsprozess abgebaut wurde, wieder produziert wurde.

»Nilotinib schaltet nicht nur das Entsorgungssystem des Gehirns ein, um schlechte, toxische Proteine zu beseitigen, sondern der Wirkstoff scheint auch eine geschädigte Blut-Hirn-Schranke zu reparieren«, erklärt Professor Dr. Charbel Moussa, Seniorautor der Studie, in der Pressemitteilung. Die Ergebnisse identifizieren ihm zufolge potenziell neue Zielstrukturen für therapeutische Interventionen bei der Parkinson-Krankheit. »Es zeigte sich, dass Nilotinib bei den Patienten, die die höhere Dosis von 300 mg erhielten, den motorischen und nicht-motorischen Funktionsabbau stoppte«.

Allerdings bleibt noch viel zu tun, um die attraktiven Hypothesen, die sich aus dieser Studie ableiten, zu verifizieren und entsprechende Lösungen in die Klinik zu translatieren.

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