Tops und Flops der letzten 20 Jahre |
 | 29.03.2010 10:49 Uhr |
Von Christian Ude und Manfred Schubert-Zsilavecz / Zahlreiche neue Arzneistoffe der letzten beiden Dekaden haben die Diagnose und Therapie bei vielen Erkrankungen nachhaltig verbessert. Jedoch haben sich einige Wirkstoffe als Misserfolg erwiesen oder konnten sich wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht am Markt halten. Ein Überblick.
Der Wunsch nach Innovationen zieht sich wie ein roter Faden durch nahezu alle Lebensbereiche. Dies gilt insbesondere für Medizin und Pharmazie. Das Ziel, mithilfe von innovativen Arzneimitteln das Leben zu verlängern und dessen Qualität nachhaltig zu erhalten, ist nach wie vor einer der stärksten Motoren für Forschung und Entwicklung in den pharmazeutischen Wissenschaften und der Pharmaindustrie.
Sprung- und Schrittinnovationen
In den letzten 20 Jahren wurden in Deutschland mehrere Hundert neue Arzneistoffe in die Therapie eingeführt. Nach den Kriterien der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (www.dphg.de) für die Beurteilung von Arzneimittelinnovationen gelten solche Arzneistoffe als Sprunginnovationen, die ohne Orientierung an bereits bekannten Wirkstoffen völlig neu entwickelt wurden und als erste Vertreter einer neuen Stoffklasse einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt markieren.
Echter Fortschritt oder Scheininnovation? Der Titelbeitrag beschreibt Tops und Flops der Arzneimittelforschung.
Foto: Zündstoff Antibiotika-Resistenz
Prominente Vertreter für Sprunginnovationen sind zum Beispiel Nifedipin (Calciumkanalblocker), Cimetidin (H2-Rezeptor-Antagonist), Propranolol (β-Adreno-zeptor-Antagonist), Lovastatin (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor), Captopril (Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyme, ACE), Omeprazol (Protonenpumpen-Hemmer, PPI) und Sumatriptan (Serotonin-5-HT1B/1D-Rezeptor-Agonist).
Oft ist es erst im Nachhinein auf der Basis breiterer therapeutischer Evidenz und Erfahrungen im Versorgungsalltag möglich, Sprunginnovationen sicher zu erkennen. Dies gilt insbesondere für Pharmaka zur Vermeidung von Krankheitskomplikationen, zum Beispiel bei arterieller Hypertonie, Hyperlipidämie oder Diabetes mellitus, bei denen sich die Studienendpunkte zunächst auf Surrogatparameter beschränken müssen. Erst längerfristig angelegte Studien können nachweisen, ob die angestrebte günstige Beeinflussung von Mortalität, Morbidität und Lebensqualität tatsächlich gelingt. Zum Zeitpunkt der Zulassung ist es vielfach kaum möglich, einen neuen Arzneistoff oder eine neue Darreichungsform wissenschaftlich zufriedenstellend zu bewerten.
Die DPhG stellt in ihrem Positionspapier darüber hinaus fest, dass Sprunginnovationen zwar die größte Innovationshöhe besitzen, aber nicht selten Schwächen aufweisen. Dies können zum Beispiel zu geringe Selektivität für die gewünschte Zielstruktur oder ungünstige pharmakokinetische Eigenschaften sein. Nachfolgende Wirkstoffe der zweiten oder dritten Generation einer Arzneistoffklasse, die das gleiche Wirkprinzip repräsentieren, können therapeutisch relevant verbesserte Eigenschaften haben – im Sinne einer Schrittinnovation. Nicht selten treten solche Schrittinnovationen sogar an die Stelle der Sprunginnovation, wenn Letztere unter breiterer Anwendung ungünstige oder sogar toxische Effekte zeigt, die zum Aussetzen oder Widerruf der Zulassung führen.
Bekannte Beispiele für Sprunginnovationen, die ihre Zulassung (zumindest zeitweise) verloren haben, sind Tolcapon (Catechol-O-Methyltransferase-Inhibitor, COMT-Hemmer) und Troglitazon (»Insulin-Sensitizer«), die beide wegen Lebertoxizität aus dem Handel genommen wurden. Nach erneuter Sicherheitsbewertung durch die europäische Zulassungsbehörde EMA ist Tolcapon seit dem 7. März 2005 wieder zugelassen. Wäre nicht parallel durch Schrittinnovationen Entacapon als Nachfolgepräparat eines COMT-Hemmers entwickelt worden, hätte es in dieser Arzneistoffklasse kein zugelassenes Arzneimittel mehr gegeben. Gleiches gilt für Pioglitazon und Rosiglitazon als Ersatz für den Insulin-Sensitizer Troglitazon.
Innovative Arzneiformen
Aus pharmazeutischer Sicht ist es wichtig festzuhalten, dass Sprunginnovationen nicht nur bei Arzneistoffen möglich sind, sondern bei einem eingeführten Arzneistoff auch hinsichtlich der Arzneiform. In den vergangenen Jahrzehnten haben neuartige Darreichungsformen erhebliche Therapiefortschritte ermöglicht. Beispiele sind die Einführung von Dosieraerosolen, Pulverinhalatoren, transdermalen therapeutischen Systemen, oralen Retardpräparaten oder parenteralen Depotsystemen wie Implantate oder bioabbaubare Mikropartikel.
Auf der Suche nach innovativen Arzneistoffen setzen Pharmaforscher moderne Methoden der Computertechnologie ein.
Foto: VFA/Martin Joppen
Wie bei den Arzneistoffen wurde auch bei den Arzneiformen manche Sprunginnovation durch Schrittinnovationen mit verbessertem Nutzen-Risiko-Verhältnis abgelöst. Beispielsweise wurden FCKW-haltige Dosieraerosole durch FCKW-freie Dosieraerosole oder Pulverinhalatoren ersetzt, und die frühen transdermalen Reservoirsysteme wurden inzwischen weitgehend von den robusteren und dünneren Matrixsystemen abgelöst.
Nach einem von Professor Dr. Klaus Fricke eingeführten Klassifizierungssystem werden »innovative (Arzneistoff-)Strukturen oder neuartige Wirkprinzipien mit therapeutischer Relevanz« als Arzneistoffe der Klasse A bezeichnet. Als Klasse B gelten Arzneistoffe mit »verbesserten pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien«. Somit handelt es sich hier um Verbesserungen oder Weiterentwicklungen von etablierten Wirkprinzipien. »Analogpräparate, die keinen oder einen nur sehr geringen oder sehr marginalen Unterschied zu bereits eingeführten Präparaten« zeigen, werden als Klasse C bezeichnet. Abschließend umfasst die Gruppe D alle Arzneimittel, die ein nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder einen unklaren therapeutischen Nutzen zeigen.
Die mit dem Innovationspreis der Pharmazeutischen Zeitung ausgezeichneten Arzneistoffe und Arzneimittel (Tabelle) sind nach den Kriterien der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft zweifelsfrei als Sprunginnovationen zu bewerten. Damit zählen sie sicherlich zu den »Tops« der Arzneimittelforschung und Entwicklung der letzten 20 Jahre.
Tops aus jüngster Zeit
Im November 2008 kam mit dem Oxazolidinon-Derivat Rivaroxaban, das große strukturelle Ähnlichkeit mit dem Antibiotikum Linezolid hat, der erste direkte, peroral applizierbare Faktor-Xa-Inhibitor auf den Markt. Das Medikament ist zugelassen zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei Erwachsenen nach geplanten Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen. Der hoch selektive und direkte Faktor-Xa-Inhibitor stellt zweifelsfrei einen echten Meilenstein in der Entwicklung dringend notwendiger innovativer Antikoagulanzien dar. Er reagiert direkt mit dem aktiven Zentrum des Gerinnungsfaktors. In der Folge wird sowohl der intrinsische als auch der extrinsische Weg der Gerinnungskaskade unterbrochen und damit die Bildung von Thrombin gehemmt.
| Jahr | Wirkstoff | Handelsname ®, Hersteller | Indikation, Stoffklasse |
|---|---|---|---|
| 2009 | Rivaroxaban | Xarelto, Bayer Vital | Antithrombotikum |
| 2008 | Raltegravir | Isentress, MSD Sharp & Dohme | Virustatikum, Integrase-Inhibitor |
| 2007 | HPV-Impfstoff | Gardasil, Sanofi Pasteur MSD | Impfstoff |
| 2006 | Erlotinib | Tarceva, Roche Pharma | Antineoplastisches Mittel, Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor |
| 2005 | Bevazicumab | Avastin, Hoffmann La Roche | Antineoplastisches Mittel |
| 2004 | Bortezomib | Velcade, Janssen-Cilag | Zytostatikum |
| 2003 | Enfuvirtid | Fuzeon, Hoffmann La Roche | HIV-Fusionshemmer |
| 2002 | Imatinib | Glivec, Novartis Pharma | Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor |
| 2001 | Trastuzumab | Herceptin, Hoffmann La Roche | Antineoplastisches Mittel |
| 2000 | Infliximab | Remicade, Essex Pharma | Immunsuppressivum |
| 1999 | Topiramat | Topamax, Janssen-Cilag | Antiepileptikum |
| 1998 | Tolcapon | Tasmar, Hoffmann La Roche | COMT-Hemmer |
| 1997 | Saquinavir | Fortovase, Hoffmann La Roche | Virustatikum, HIV-Proteinase-Inhibitor |
| 1996 | Losartan | Lorzaar, MSD Sharp & Dohme | Antihypertonikum, Angiotensin-II-Antagonist |
| 1995 | Abciximab | ReoPro, Lilly Deutschland | Thrombozyten-Aggregationshemmer |
Mögliche zukünftige Indikationen betreffen die Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, die Vorbeugung von venösen Thromboembolien bei stationär behandelten Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen sowie die Sekundärprävention des akuten Koronarsyndroms (ACS). Es bleibt zu hoffen, dass innovative Antikoagulanzien nach und nach die nicht unproblematischen Vitamin-K-Antagonisten vom Typ des Phenprocoumons ablösen werden.
Mit Raltegravir wurde ebenfalls 2008 der erste Integrase-Hemmer zur antiretroviralen Therapie mit dem PZ-Innovationspreis ausgezeichnet. Zugelassen ist das Medikament für vorbehandelte HIV-1-infizierte Erwachsene, die auf die etablierten antiretroviralen Arzneistoffe nicht mehr ansprechen. Wie üblich wird auch Raltegravir immer mit anderen Wirkstoffen kombiniert.
Die Integrase ist ein HIV-1-spezifisches Enzym, das den kovalenten Einbau der komplementären Virus-DNA in das Genom der humanen Wirtszelle katalysiert und damit die Vermehrung der viralen Erbsubstanz ermöglicht. Raltegravir hemmt das Enzym in nanomolarer Konzentration und verhindert damit letztlich die Virusreplikation. Integrase-Inhibitoren wirken also erst, wenn das Virus bereits die Wirtszelle infiziert hat. Im Verbund mit anderen antiretroviralen Arzneistoffen zeigte Raltegravir additive oder synergistische Effekte gegen HIV-1-infizierte T-Zellen.
Innovationen gibt es nicht nur bei Wirkstoffen, sondern auch bei den Darreichungsformen. Dazu zählen auch die transdermalen therapeutischen Systeme.
Foto: ABDA
Neben Raltegravir stellten auch der Protease-Inhibitor Saquinavir, der Ende des letzten Jahrhunderts eingeführt wurde, und der Entry-Inhibitor Enfuvirtid (Markteinführung 2003) Sprunginnovationen dar. Es ist somit der konsequenten Entwicklung von mehreren Wirkstoffklassen geschuldet, dass HIV-Patienten heute eine nahezu normale Lebenserwartung haben, wenn die Infektion im Sinne einer chronischen Erkrankung kontrolliert werden kann.
2008 wurde der Nobelpreis für Medizin an den deutschen Wissenschaftler Professor Dr. Harald zur Hausen für die Entdeckung der Papilloma-Viren als Auslöser von Gebärmutterhalskrebs verliehen. Diese bahnbrechenden Forschungsarbeiten haben die Entwicklung einer dringend notwendigen Impfung zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs ermöglicht.
Der tetravalente Impfstoff gegen humane Papillomaviren (HPV) kam im Oktober 2006 auf den Markt. Ungeachtet aller Kritik, vor allem aus nicht berufenem Munde, muss dieser als Meilenstein in der Entwicklung von Impfstoffen zur Sicherung der Gesundheit und Lebensqualität von Frauen angesehen werden. Indiziert ist die Vakzine zur Prävention von hochgradigen Dysplasien der Zervix und der Vulva, von Zervixkarzinomen und äußeren Genitalwarzen, die von den HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 verursacht werden. Die Typen 16 und 18 sind für einen Großteil der Fälle von Gebärmutterhalskrebs, die Typen 6 und 11 für die meisten Genitalwarzen verantwortlich. Die Viren werden durch Sexualverkehr übertragen. Zugelassen ist der Impfstoff für Frauen und Mädchen zwischen 16 und 26 Jahren sowie für Kinder und Jugendliche beider Geschlechter zwischen 9 und 15 Jahren.
Der rekombinant hergestellte Impfstoff basiert auf Virus-ähnlichen Partikeln des Hauptkapsidproteins L1 der HPV-Typen 6, 11, 16 und 18. Diese machen den Großteil des Virus aus, enthalten keine DNA, sind also nicht pathogen, rufen aber eine Antikörperantwort hervor. Schon im Oktober 2007 folgte die nächste HPV-Vakzine. Diese Suspension enthält die gereinigten L1-Proteine von HPV-16 und -18 sowie als Adjuvans ein Monophosphoryl-Lipid A (MPL), das die Immunantwort verstärken soll. Es ist davon auszugehen, dass bei konsequenter Impfung in mehreren Jahrzehnten eine signifikante Senkung des Auftretens von Gebärmutterhalskrebs zu beobachten sein wird.
Innovationen in der Onkologie
Imatinib, Bevazicumab und Trastuzumab sind belastbare Beispiele für innovative Wirkstoffe und -prinzipien für die Tumortherapie. Sie haben die bislang stark eingeengten Behandlungsoptionen für zahlreiche Tumorerkrankungen erheblich erweitert.
Der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib ist zur Therapie von Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) zugelassen. Der Arzneistoff ist ein maßgeschneidertes Therapeutikum, das gezielt eine Gruppe von Tyrosinkinasen blockiert, die unter anderem die unkontrollierte Produktion entarteter Leukozyten katalysieren. Die meisten CML-Patienten haben im Erbgut ein sogenanntes Philadelphia-Chromosom. Es entsteht, wenn die Enden von Chromosom 22 und 9 gegeneinander ausgetauscht werden. Dieser Austausch hat fatale Folgen, denn das Gen, das für die Tyrosinkinase ABL codiert, wird mit dem BCR-Gen fusioniert. So steigt die Aktivität der Kinase deutlich an. Die ABL-Kinase kurbelt die Zellteilung an und unterdrückt die Apoptose. Imatinib blockiert unter anderem die ABL-Kinase und verhindert so die unkontrollierte Vermehrung der entarteten Zelllinien. Neben der ABL-Kinase hemmt der Arzneistoff auch den PDGF-Rezeptor (Platelet Derived Growth Factor Receptor) und ein Enzym namens KIT.
Seit nunmehr 20 Jahren etablieren sich Biologicals – darunter monoklonale Antikörper, Fusionsproteine und therapeutische Peptide – in vielen wichtigen Indikationsbereichen. Einige dieser Arzneimittel haben Blockbuster-Status erreicht. Im Januar 2005 wurde der monoklonale Antikörper Bevacizumab in Kombination mit einer intravenösen Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarm- und Enddarmkrebs zugelassen.
Onkologische Forschung: In den letzten Jahren wurden mehrere sehr bedeutende Arzneistoffe gegen Tumoren entwickelt.
Foto: National Cancer Institute
Mit Bevacizumab wurde ein innovatives Wirkprinzip, die Antiangiogenese, in die Tumortherapie eingeführt. Der Antikörper richtet sich gezielt gegen den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), der vom Tumor produziert wird und eine Schlüsselrolle bei der Blutgefäßneubildung (Angiogenese) einnimmt. Bevacizumab bindet an den Wachstumsfaktor und verhindert so dessen Andocken an den VEGF-Rezeptor auf Endothelzellen benachbarter Blutgefäße. Der Tumor wird nicht mit Blutgefäßen versorgt, und bereits entwickelte Gefäße bilden sich zurück. Auf diese Weise kommt es zur Hemmung des Tumorwachstums und Eindämmung der Metastasierung.
Mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab kam 2001 eine aufsehenerregende Innovation auf den Markt, die die Notwendigkeit einer individualisierten Tumortherapie sehr anschaulich widerspiegelt. Die Trockensubstanz zur Herstellung einer Infusionslösung enthält einen rekombinanten humanisierten IgG1-Antikörper, der sich gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) richtet. Das Rezeptormolekül beschleunigt nach Interaktion mit dem Wachstumsfaktor die Teilungsrate von Krebszellen und deren Ablösung vom Zellverband. Die Antikörper spüren die Rezeptoren an der Zelloberfläche auf, docken dort an und leiten die Zerstörung der Krebszelle durch das Immunsystem ein.
Trastuzumab eignet sich ausschließlich für die Therapie von Brustkrebspatientinnen, deren metastasierende Tumoren das HER2-Protein überexprimieren. Daher ist eine sorgfältige Bestimmung des HER2-Status notwendig. Der Rezeptor wird von 25 bis 30 Prozent aller Mammakarzinome überexprimiert. Es ist gesichert, dass diese Patientinnen eine deutlich kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit haben.
Klassiker aus den 80er-Jahren
Neben den mit dem PZ-Innovationspreis ausgezeichneten Arzneistoffen (Tabelle) zählt zweifelsfrei eine ganze Reihe weiterer Moleküle zu den »Tops« der Arzneistoffentwicklung der letzten Dekaden. Beispielhaft sind die Wirkstoffe Captopril, Lovastatin, Sumatriptan, Omeprazol und Sildenafil genannt.
Die Entwicklung von Hemmstoffen des Angiotensin-Konversions-Enzyms (ACE) begann mit dem Nachweis, dass das Gift der brasilianischen Grubenotter Bothrops jararaca die Bradykinin-Wirkung potenziert. Aus dem stark blutdrucksenkenden Schlangengift wurde eine Fraktion isoliert, die als Bradykinin-potenzierender Faktor (BPF) bezeichnet wurde. Später erkannte man, dass BPF gleichzeitig das Angiotensin-Konversion-Enzym hemmt, und entdeckte die Identität der beiden Enzyme. Mit den Kenntnissen aus der Forschung mit Schlangengiften begann das rationale Design von hoch spezifischen ACE-Hemmern, das schließlich zur Marktzulassung von Captopril 1981 führte. Enalapril folgte zwei Jahre später. Heute sind ACE-Hemmer unverzichtbar in der Behandlung der arteriellen Hypertonie und der Herzinsuffizienz.
Ende der 1980er-Jahre kam mit dem Naturstoff-basierten Arzneistoff Lovastatin der erste klinisch relevante Vertreter der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren auf den Markt. Seitdem prägen die »Statine« nachhaltig die Therapie von Fettstoffwechselstörungen. Durch die Hemmung eines Schlüsselenzyms der Cholesterolbiosynthese kommt es zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterols. Mehrere große Studien haben gezeigt, dass der gezielte Einsatz dieser Wirkstoffklasse das Leben der Patienten verlängern kann.
Die Entwicklung von Sumatriptan vor rund 20 Jahren stellte einen Durchbruch in der Behandlung der Migräne dar. Heute sind Sumatriptan und Folgeverbindungen wie Naratriptan und Eletriptan fester Bestandteil der aktuellen Leitlinien zur Therapie von Migränekopfschmerzen. Darüber hinaus wurde mit Naratriptan ein erster Vertreter der Wirkstoffklasse der »Triptane« aus der Verschreibungspflicht entlassen.
Hochwirksame, aber sensible Arzneistoffe: Proteine und Peptide
Foto: VFA
Die zielführende Behandlung von Magensäure-assoziierten Erkrankungen stellte seit der Erstbeschreibung eines Magengeschwürs im Jahr 1799 eine pharmakotherapeutische Herausforderung dar. Nach den Wismutsalzen folgte bald das bis heute gebräuchliche Natriumhydrogencarbonat (Bullrich-Salz). Letzteres ist aufgrund der starken Gasentwicklung im Magen und des Rebounds der Säureproduktion mit teils erheblichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen behaftet. 1976 kam mit Cimetidin der erste Histamin-H2-Rezeptorantagonist zur Zulassung und erlangte aufgrund seiner überzeugenden klinischen Wirksamkeit innerhalb kürzester Zeit Blockbuster-Status.
Einen weiteren Meilenstein in der Arzneimittelentwicklung stellten die Hemmstoffe der H+/K+-Protonenpumpe der Parietalzellen des Magens dar. 1988 wurde mit Omeprazol der erste Vertreter der Protonenpumpenhemmer (PPI) zugelassen. Dieser und andere PPI sind heute unverzichtbar zur Behandlung und Vorbeugung von Magen-Darm-Ulcera, zur Therapie der Reflux-Ösophagitis und in der Eradikationstherapie von Helicobacter pylori.
Am 1. Oktober 1998 wurde mit dem klinischen Zufallsprodukt Sildenafilcitrat der erste relevante Vertreter aus der Wirkstoffklasse der PDE-5-Hemmer eingeführt. Sildenafil hat die Behandlung der erektilen Dysfunktion revolutioniert. Getragen von einem beispiellosen Medienecho war der Produktname nach nur sechs Wochen weltweit genauso gut bekannt wie der Name eines aus den USA stammenden Coffein-haltigen Getränks. Sildenafil ist seit einiger Zeit auch zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie zugelassen.
Flops und Marktrücknahmen
Neben den vielen erfolgreich in die Therapie eingeführten Arzneimitteln gab es in den letzten Dekaden eine ganze Reihe von mehr oder weniger großen Rückschlägen in der Arzneimittelentwicklung. Exemplarisch werden hier drei Stoffe aufgeführt.
Im Herbst 2006 wurde mit Rimonabant der erste klinisch relevante Cannabinoid-(CB)-1-Rezeptor-Antagonist zur Gewichtsreduktion zugelassen. Das Endocannabinoid-System ist ein physiologisches System, das im zentralen Nervengewebe und im peripheren Gewebe einschließlich des Fettgewebes vorkommt. Nach heutigen Erkenntnissen steuert es unter anderem die Energiebilanz, den Glucose- und Lipidstoffwechsel sowie das Körpergewicht. Ein überaktives System führt zum Aufbau von Fettreserven sowie hohen Blutzucker- und Blutfettspiegeln. Rimonabant sollte als selektiver Antagonist an CB1-Rezeptoren ein verstärktes Hungergefühl dämpfen (zentrale Wirkung) sowie in der Peripherie den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel verbessern.
Kritischer Blick aufs Rezept: Apotheker tragen gerade bei innovativen Arzneimitteln wesentlich zur Arzneimittelsicherheit bei.
Foto: TK
Bereits in den Studien, die zur Zulassung von Rimonabant in Europa führten (in den USA war der Wirkstoff nie zugelassen), zeigte sich, dass dieses Wirkprinzip mit nicht unerheblichen Nebenwirkungen behaftet ist. Rund 16 Prozent der Teilnehmer brachen die Therapie deshalb ab. Am häufigsten traten Übelkeit, Stimmungsveränderungen, depressive Störungen, Angst und Schwindelgefühl auf. Nach Zulassung des Arzneistoffs in Europa häuften sich Berichte über unerwünschte Wirkungen in unvertretbarem Maß, weshalb im Oktober 2008 die Marktrücknahme wegen der Gefahr psychiatrischer Störungen erfolge. Nach Einschätzung mancher Experten hätte Rimonabant gar nicht zugelassen werden dürfen.
Bei der Frage nach den großen Flops in der Arzneimittelentwicklung führt kein Weg an den selektiven COX-2-Inhibitoren (Coxibe) vorbei. Rofecoxib war der erste Vertreter dieser Wirkstoffklasse. 1999 wurde das Medikament mit einer geschickt eingefädelten Marketingstrategie und hohen Erwartungshaltungen auf den Markt gebracht. Die Hoffnung, dass mit den Coxiben endlich nebenwirkungsarme, insbesondere gut magenverträgliche Entzündungshemmer verfügbar sind, erwies sich angesichts der kardiovaskulären Nebenwirkungen als trügerisch. 2004 wurde Rofecoxib vom Markt genommen. Im Zuge einer wissenschaftlich begründeten Entglorifizierung der gesamten Wirkstoffklasse folgen weitere Marktrücknahmen, sodass heute nur noch wenige Coxibe wie Celecoxib und Etoricoxib therapeutisch verfügbar sind. Hier bleibt der schale Nachgeschmack, dass man diese Entwicklung schon früher hätte einschätzen können.
Ein besonders krasser Flop war die Entwicklung des ersten peroral verfügbaren Thrombin-Inhibitors Ximelagatran zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten nach einer Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation. Melagatran, die aktive Form des Prodrugs Ximelagatran, ist ein kompetitiver und reversibler niedermolekularer direkter Inhibitor der Serinprotease Thrombin. Bald nach Einführung des Wirkstoffs (2004) häuften sich Berichte über mögliche Leberschäden; daher wurde Ximelagatran im Februar 2006 wieder vom Markt genommen. Auch in diesem Fall gab es bereits im Vorfeld der Zulassung kritische Stimmen, die jedoch keine Beachtung erfuhren. /
Als Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft widme ich diesen Artikel dem scheidenden Chefredakteur der Pharmazeutischen Zeitung, Professor Dr. Hartmut Morck, der der DPhG von 1991 bis 1995 als Generalsekretär diente. Mit seiner kritischen Bewertung neuer Arzneistoffe hat Apotheker Morck Maßstäbe gesetzt.
Manfred Schubert-Zsilavecz studierte Pharmazie in Graz und wurde 1989 promoviert. 1993 habilitierte er sich für das Fach Pharmazeutische Chemie in Graz und erhielt 1997 den Ruf auf eine Professur an der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Seit 2001 ist Schubert-Zsilavecz dort Studiendekan des Fachbereichs Chemische und Pharmazeutische Wissenschaften. Er ist Vizepräsident der Universität und Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft sowie Wissenschaftlicher Leiter des ZL. Seine Forschungsgebiete umfassen Synthese und Struktur-Wirkungsbeziehungen von PPAR-Modulatoren, Entwicklung bioanalytischer Verfahren sowie Synthese und Strukturaufklärung von Naturstoffen.
Christian Ude studierte Pharmazie an der Universität Frankfurt und erhielt 2006 die Approbation als Apotheker. Seit Dezember 2006 arbeitet er als wissenschaftlicher Mitarbeiter im Arbeitskreis von Professor Schubert-Zsilavecz am Institut für Pharmazeutische Chemie der Goethe-Universität Frankfurt im Bereich Naturstoffanalytik. Seit 2007 absolviert er die Ausbildung zum Fachapotheker für Arzneimittelinformation.
Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz
Christian Ude
Johann-Wolfgang-Goethe-Universität
Biozentrum
Institut für Pharmazeutische Chemie
Max-von-Laue-Straße 9
60438 Frankfurt am Main
