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Phase I birgt immer ein Risiko

28.03.2006
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Arzneimittelstudien

Phase I birgt immer ein Risiko

von Christina Hohmann, Eschborn

 

Eine Arzneimittelstudie der Phase I endete in Großbritannien fast tödlich. Nun beginnt die Suche nach Fehlern und Ursachen. Auch Rufe nach Konsequenzen werden laut.

 

Am Montag, dem 13. März, begann das amerikanische Unternehmen Parexel im Auftrag der Würzburger Pharmafirma TeGenero die erste klinische Studie mit dem monoklonalen Antikörper TGN1412. Acht gesunde Freiwillige, die jeweils 2000 Pfund (etwa 2900 Euro) für ihren Dienst erhielten, hatte das Unternehmen für die Phase-I-Studie rekrutiert. Sechs der jungen Männer erhielten die Testsubstanz, zwei ein Placebo. Die Injektionen wurden den Probanden in Intervallen von zwei Minuten verabreicht, sagte einer der Teilnehmer aus der Placebogruppe. Nur wenige Minuten nachdem der letzte Verumproband eine Injektion erhalten hatte, begann der erste Teilnehmer über starke Kopfschmerzen und Fieber zu klagen. Kurz darauf entwickelten auch die restlichen Teilnehmer starke Schmerzen sowie Fieber und mussten sich erbrechen. Innerhalb von zwölf Stunden erlitten alle Verumprobanden einen Kreislaufzusammenbruch, alle lebenswichtigen Organe versagten, und die Patienten mussten auf die Intensivstation des Londoner Northwick Park Hospitals verlegt werden.

 

Vier der Probanden sind nach Angaben der behandelnden Ärzte mittlerweile aus dem Koma erwacht und auf dem Weg der Besserung. Zwei Männer befinden sich noch immer in kritischem Zustand. Sie erhalten Corticosteroide und Plasmapherese (Austausch des Blutplasmas), um die Testsubstanz aus dem Körper zu entfernen.

 

Sprecher von TeGenero haben sich bei den Angehörigen der Probanden entschuldigt. Diese verheerende Wirkung sei völlig unerwartet, die Tierversuche hätten keinerlei Hinweise auf solche schweren Reaktionen geliefert. Die ersten Untersuchungen am Menschen waren sehnlichst erwartet worden, denn der immunmodulatorische Wirkstoff sollte bei Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoider Arthritis und Multipler Sklerose eingesetzt werden. Für die Behandlung der seltenen Leukämieform B-CLL (B-cell chronic lymphopathic leukemia) hatte er sogar im März 2005 eine Anerkennung als Orphan Drug von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA erhalten.

 

Ein Superagonist

 

TGN1412, auch als CD28-Super-MAB bekannt, ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen das Oberflächenmolekül CD28 auf T-Zellen gerichtet ist. Dockt ein Molekül an CD28 an, aktiviert dies die Immunzelle, aber nur wenn die Zelle noch ein zweites Signal erhält. Gleichzeitig muss auch ein weiterer Rezeptor, der so genannte T-Zell-Rezeptor (TCR), aktiviert werden. Dies erfüllen Antigen-präsentierende Zellen: Sie besitzen den passenden Liganden für CD28, das B7-Molekül, und aktivieren gleichzeitig den TC-Rezeptor, indem sie ihm ein körperfremdes, zum Beispiel von Viren stammendes Antigen anbieten. Dass zwei Signale notwendig sind, um T-Zellen zu aktivieren, ist ein Sicherungssystem, um Fehler der Immunabwehr zu vermeiden. Diesen Schutzmechanismus umgeht die Testsubstanz TGN1412. Als »Superagonist« aktiviert sie T-Zellen allein durch ihre Bindung an CD28, ohne dass ein antigenspezifisches Signal nötig ist.

 

In Tierversuchen stimulierte der Antikörper TGN1412 hauptsächlich so genannte regulatorische T-Zellen, die das Immunsystem ausgleichen. Daher sollte die Substanz bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. TeGenero schreibt auf ihrer Website über TGN1412: »Eine deutliche Aktivierung und Vermehrung von T-Zellen durch CD28-SuperMAB in Tiermodellen führte zu einer Expression von anti-inflammatorischen Zytokinen wie Il-10, statt zu einem toxischen Zytokin-Sturm von pro-inflammatorischen Mediatoren wie andere Substanzen, die am TCR-Komplex ansetzen.«

 

In Untersuchungen an Ratten und Mäusen mit Rheumatoider Arthritis oder Multipler Sklerose reduzierte die Substanz die Symptome ohne nennenswerte Nebenwirkungen hervorzurufen. Für die Therapie von B-CLL war der Antikörper laut TeGenero an Hasen und Affen getestet worden. Auch diese Tiere hatten keine Auffälligkeiten gezeigt. Bei 2 von 20 Affen traten Lymphknotenschwellungen auf. Diese stellen aber laut Angaben von TeGenero keine Nebenwirkungen dar, sondern sind Teil der erwünschten immunmodulierenden Wirkung.

 

Suche nach Ursachen

 

Das Würzburger Unternehmen beteuert, alle Vorschriften eingehalten zu haben. Was genau für den Zwischenfall in London verantwortlich ist, versucht nun die britische Arzneimittelbehörde MHRA zu klären. Auch Scotland Yard hat die Ermittlungen aufgenommen, meldet die Deutsche Presseagentur dpa. Als Ursache wird unter anderem eine Verunreinigung des Wirkstoffs oder ein Fehler bei der Herstellung diskutiert. Dies hält der Produzent des Antikörpers, Boehringer Ingelheim, für ausgeschlossen. Das Unternehmen zählt zu den renommiertesten im Bereich der Herstellung monoklonaler Antikörper. Auch Dr. Christian Steffen, Leiter des Fachgebiets klinische Studien am Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), hält diese Möglichkeit für unwahrscheinlich. »Dann müsste die verunreinigende Substanz um ein Vielfaches wirksamer sein als der Wirkstoff«, sagte er gegenüber der PZ.

 

Eventuell könnte auch ein Dosierungsfehler für den missglückten Test verantwortlich sein. Allerdings hatten die Würzburger Forscher an Affen die 500fache Dosis getestet, ohne dass die Tiere unerwünschte Arzneimittelwirkungen entwickelten.

 

Die wahrscheinlichste Erklärung ist, dass die Substanz beim Menschen eine unvorhersehbare Wirkung zeigt: Anstatt das Immunsystem zu dämpfen, stimulierte sie es stark und rief einen Zytokinsturm hervor. Der Antikörper habe vermutlich eine antigen-unspezifische Aktivierung von Killer-T-Zellen ausgelöst, die wahllos Körperzellen zerstört haben, sagte Ken Campbell vom Leukaemia Research Fund in London gegenüber dem britischen Fachmagazin »New Scientist«. »Dies würde auch das Multiorganversagen erklären.« Ein Immunologe, der nicht genannt werden möchte, sagte dem Magazin: »Man muss kein Genie sein, um zu erkennen, was passiert, wenn man jede T-Zelle im Körper unspezifisch aktiviert.«

 

Ähnliche Bedenken hatte ein Wissenschaftler bereits ein Jahr vor Beginn der Phase-I-Studie geäußert: »Glücklicherweise kommt diese (Superstimulation) nicht natürlicherweise vor, denn auf diese Weise aktivierte T-Zellen hätten keinerlei Antigenspezifität und würden wahllos normales Gewebe angreifen«, schrieb Peter Linsley von Rosetta Inpharmatics im März 2005 in der Fachzeitschrift »Nature Immunology« (Band 6, Seite 231 bis 232). Er kommentierte die Veröffentlichung der Struktur von CD28 und den gegen sie entwickelten Antikörper TGN1412.

 

Doch die Untersuchungen an Tieren hatten keinerlei Hinweise auf diese katastrophale Überreaktion des Immunsystems gegeben. Ein Grund hierfür könnte sein, dass der Antikörper, der gegen das humane Protein CD28 gerichtet ist, bei Tieren einen schwächeren Effekt hat als bei Menschen, vermutet Dr. David Glover, ein Pharmaindustrie-Berater. Somit sei die in Tierversuchen ermittelte Dosierung für Menschen eventuell zu hoch gewesen.

 

Kontroverse um das Protokoll

 

Einen neuen Arzneistoff das erste Mal an Menschen zu testen, birgt immer ein Risiko. Doch dieses hätte minimiert werden können, wenn die Zeitabstände zwischen der Gabe der Testsubstanz an die einzelnen Teilnehmer größer gewesen wären. Zwar verstößt die Verabreichung alle zwei Minuten nicht gegen die geltenden Vorschriften für klinische Studien, entspricht aber nicht den Empfehlungen der Standardliteratur. Außerdem hatte die britische Arzneimittelbehörde das Studienprotokoll genehmigt, das allerdings vorsah, das Medikament innerhalb von zwei Stunden an alle Teilnehmer zu verabreichen und nicht innerhalb von 20 Minuten.

 

Auch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen, das in Deutschland für die Zulassung des monoklonalen Antikörpers zuständig ist, hatte das Protokoll genehmigt. Der erste Test an Menschen hätte auch in Deutschland stattfinden können, doch die Behörde arbeitete langsamer als ihr britisches Pendant.

 

Auch das PEI zeigte sich vom Ausgang des Phase-I-Studie überrascht. Anhand der Ergebnisse aus den Tierversuchen sei es undenkbar gewesen, dass der Antiköper solch eine verheerende Wirkung haben könnte, sagte Bernd Liedert vom PEI, der den Studienantrag mitbegutachtet hatte. Der Präsident des PEI, Johannes Löwer, fordert Konsequenzen: »Künftig werden wir vorschreiben, dass neue Wirkstoffe nur noch nacheinander an Menschen getestet werden«, sagte er der »Berliner Zeitung«. Diesen Vorschlag hält auch Dr. Christian Steffen, Leiter des Fachgebiets klinische Prüfungen, bei einzelnen Substanzen für sinnvoll. Nicht alle neuen Arzneistoffe seien völlig unbekannt, bei vielen handele es sich um einen neuen Vertreter einer bekannten Substanzklasse, sagte er gegenüber der PZ (lesen Sie dazu auch unser Interview). Nur bei wenigen Wirkstoffen sei es nötig, sie zunächst nur an einem Probanden zu testen. Dies wirft aber die Frage auf, wie kritische von unkritischen Substanzen zu unterscheiden sind und vor allem wie man Probanden findet, die einen Risikowirkstoff als Erstes testen wollen.

 

Ein spezieller Antikörper

 

Experten befürchten nun, dass durch das Desaster therapeutische Antikörper generell in Verruf geraten könnten. Keiner sollte den Nutzen von therapeutischen Antikörpern aus den Augen verlieren, erklärt Glover. Insgesamt 18 Arzneimittel dieser Art seien weltweit zugelassen. »Antikörper helfen und heilen Tausende von Menschen weltweit«, sagte Professor Dr. Chris Higgins, vom US-amerikanischen Medical Research Council. »Es wäre eine Katastrophe, wenn eine schwer wiegender Zwischenfall die Entwicklung weiterer Antikörper verhinderte.«

 

Bisher zugelassene Antikörper wie Trastuzumab gegen Brustkrebs und Adalimumab gegen Rheumatoide Arthritis seien sicher und effektiv, sagte Professor Dr. Gregory Winter. Diese schalten in der Regel einen unerwünschten Prozess ab. TGN1412 ist insofern eine Ausnahme als er einen - ausgesprochen effektiven - Prozess, die Aktivierung von T-Zellen, stimuliert. Bis mehr über die Ursachen des missglückten Arzneimitteltests bekannt ist, sollten keine weiteren Studien mit Wirkstoffen, die an CD28 ansetzen, durchgeführt werden«, so Glover.

 

Lesen Sie dazu auch: Interview - »Ein sehr sicheres System«

 

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