Pharmazeutische Zeitung online
Innovative Arzneiformen

Galenischer Erfindungsreichtum

22.03.2017
Datenschutz bei der PZ

Von Annette Mende, Rostock / Arzneistoffe auf bestmögliche Weise an den Wirkort zu bringen – das ist die Aufgabe der pharmazeutischen Technologie. Beim Fortbildungstag der Apothekerkammer Mecklenburg-Vorpommern in Rostock wurden einige Kniffe vorgestellt, die Galeniker dazu anwenden.

Auf Platz 1 der am häufigsten angewendeten Arzneiformen steht unangefochten die Tablette. »Im Jahr 1900 kam mit Aspirin® 500 mg die erste Ta­blette in den deutschen Handel«, informierte Professor Dr. Sandra Klein von der Universität Greifswald. 1950 war Aspirin bereits das meistverkaufte Schmerzmittel, heute gilt es als das bekannteste Arzneimittel schlechthin. Obwohl die Aspirin-Tablette also schon so lange und so breit eingesetzt wird, bietet auch sie noch Raum für Innova­tion. Das zeigt die 2014 von Hersteller Bayer auf den Markt gebrachte Weiterentwicklung der klassischen 500-mg-Tablette.

Diese zeichnet sich dadurch aus, dass der Wirkstoff mikronisiert wurde und Natriumcarbonat zugesetzt wurde. Beides dient der besseren Löslichkeit der Acetylsalicylsäure, die deprotoniert vorliegen muss und deshalb im stark Sauren schlecht löslich ist. Ver­glichen mit der Vorgängertablette kommt es dadurch zu einem deutlich schnelleren Wirkeintritt. Ein Überzug aus Carnaubawachs schützt die Tablette vor Feuchtigkeit und verbessert die Schluckbarkeit. »Diese neue Formulierung ist wirklich sinnvoll«, urteilte Klein. Die Frage sei nur: Braucht man sie wirklich? Wer einen schnellen Wirkeintritt wünsche, könne alternativ auch zu einer Brausetablette greifen.

 

Zerfall in Sekunden

 

»Ein langsamer Wirkeintritt, eine schlechte Schluckbarkeit und ein schlechter Geschmack sind häufige Probleme bei oraler Applikation«, sagte Klein. Diese könnten insbesondere bei Kindern und alten Menschen die Adhärenz gefährden. Eine Möglichkeit, diese Hürden zu umgehen, stellen orodispersible Formulierungen dar. Die Bezeichnung »Schmelztabletten« für orodispersible Tabletten (ODT) hält die Technologin für ungünstig, denn die Tabletten schmelzen ja nicht, sondern sie zerfallen.

 

Das geschieht innerhalb weniger Sekunden, weshalb ODT meist eingesetzt werden, wenn ein schneller Wirkeintritt gewünscht ist. Als Beispiele nannte Klein das Neuroleptikum Risperdal® Quicklet® (Risperidon), das Antialler­gikum Aerius® (Desloratadin) und das Migränemittel AscoTop® (Zolmitriptan).

Die Tablettierung von ODT erfolgt bei geringem Pressdruck, um eine poröse Struktur der fertigen Tablette zu gewährleisten. Dadurch sind ODT oft so fragil, dass sie nicht aus dem Blister gedrückt werden dürfen. Das Apothekenteam sollte Patienten gegebenenfalls darauf hinweisen, stattdessen die Folie abzuziehen und die Tablette vorsichtig und mit trockenen Händen aus der Verpackung zu entnehmen.

 

Gängige Herstellungsmethoden sind etwa die Sprühtrocknung mit anschließender Verpressung, das sogenannte Molding, bei dem angefeuchtete Pulver verpresst werden, und die Lyophilisation. »Typische Bestandteile von ODT sind quervernetzte Polymere, die als Sprengmittel dienen«, sagte Klein. Diese könnten bis zu 20 Prozent der Tablette ausmachen, weshalb sie bei Kontakt mit Wasser sehr schnell zerfällt. Teilweise fänden sich auch Konservierungsmittel für halbfeste Zubereitungen in ODT, zum Beispiel Parabene in Zofran® Schmelztabletten (Ondansetron) – ein Hinweis auf die Herstellungstechnologie, bei der zunächst eine Lösung hergestellt und diese dann eingetrocknet werde.

 

Tablette aus 3D-Drucker

 

Die meisten ODT werden auf die Zunge gelegt. Das gilt jedoch nicht für Minirin® Lyophilisat zum Einnehmen (Desmopressin), das bei Kindern und Erwachsenen zur Behandlung der Nykt­urie angewendet wird. Dieses Präparat ist zur sublingualen Anwendung bestimmt, damit der Arzneistoff über die Mundschleimhaut aufgenommen wird und nicht über den Gastrointestinaltrakt. Desmopressin ist ein Protein, das bei peroraler Applikation zerstört würde. »Auf der Verpackung fehlt aber zurzeit ein Hinweis auf die sublinguale Anwendung«, bedauerte Klein.

 

Auch die 2016 in den USA zugelassene Levetiracetam-haltige Tablette Spritam® ist eine ODT. Sie sorgte seinerzeit als erste zugelassene Tablette aus dem 3D-Drucker für Aufsehen. Spritam wird mit der sogenannten ZipDose®-Technologie produziert. »Dabei breitet man ein Pulverbett über eine große Fläche aus, tropft gezielt ein Bindemittel auf spezielle Punkte, an denen man Tabletten generieren möchte, und wiederholt diesen Vorgang immer wieder, sodass sich schichtweise eine Tablette aufbaut«, erklärte Klein. Die Zulassung von Spritam habe gezeigt, dass die Zulassungsbehörde FDA sich gegenüber 3D-Druckverfahren geöffnet habe, es werde aber noch eine ganze Weile dauern, bis Nachfolger kommen.

 

Arzneimittel per Strohhalm

 

Orodispersible Arzneiformen sind auch für Säuglinge und Kleinkinder eine Option. »In der Pädiatrie will man weg von instabilen Sirupzubereitungen und oralen Lösungen mit vielen Konservierungsmitteln«, sagte Klein. Orodispersible Granulate (ODG) sind hier eine Möglichkeit. So habe beispielsweise die Firma Grünenthal zusammen mit der Universität Düsseldorf vor einigen Jahren eine innovative Kinder-Arzneiform entwickelt: einen mit winzigen, Wirkstoff-haltigen Pellets gefüllten Plastikstrohhalm. Das Kind saugt ein Getränk seiner Wahl durch den Strohhalm und nimmt so gleichzeitig das Arzneimittel auf. »Als Clarosip® war der Strohhalm eine kurze Zeit mit einem Clarithromycin- Granulat befüllt auf dem Markt, verschwand dann aber leider wieder, weil er zu teuer war«, sagte Klein. Die sogenannte XStraw® Technologie wurde vom Verpackungsspezialisten Harro Höflinger aufgekauft, der sie nun auch anderen Herstellern anbietet.

Dasselbe Schicksal wie Clarosip ereilte Risperidon Hexal® SF. Es war 2010 der erste in Deutschland zugelassene orodispersible Film (ODF), wurde dann aber wieder vom Markt genommen, weil er Stabilitätsprobleme hatte. »Möglicherweise hat hier auch der Preis eine Rolle gespielt«, vermutet Klein. ODF sind ein- oder mehrschichtige Polymerfilme, die sich bei Kontakt mit Speichel auflösen. »Ihre Herstellung ähnelt der von transdermalen Pflastern: Eine wirkstoffhaltige Lösung wird auf eine Folie ausgegossen oder ausgezogen. Nach Antrocknen wird der Film vom Backinglayer abgezogen, kleingeschnitten und verpackt«, erklärte Klein.

 

Ein Vorteil von ODF ist, dass sie an der Mundschleimhaut festkleben, also nicht aspiriert oder ausgespuckt werden können – Letzteres kann etwa bei dementen oder schizophrenen Patienten wichtig sein. Auch eine buccale Anwendung des Wirkstoffs ist mit ODF möglich, wie etwa im Fentanyl- haltigen Buccalfilm Breakyl®, der bei Durchbruchschmerzen verwendet wird. Deutlich populärer als hierzulande sind ODF in den USA, wo sie schon seit Längerem als Darreichungsform etwa von Munderfrischern gebräuchlich sind. Momentan forschen viele Firmen mit ODF, weshalb Klein sich sicher ist: »Davon werden wir sehr viel mehr sehen.«  /

Die weitere Berichterstattung zum Fortbildungstag in Rostock finden Sie in der nächsten PZ (13/2017, online ab 29. März).

Mehr von Avoxa