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Infektionserkrankungen

Genmücken im medizinischen Einsatz

19.03.2014
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Von Jasmin Andresh / Stechmücken sind nicht nur lästig, weil sie stechen. Sie übertragen auch eine ganze Reihe von ernsthaften Infektionserkrankungen. Nun sollen genetisch veränderte Mücken dabei helfen, ihre eigene Art zu dezimieren, um die Zahl der Erkrankungen beim Menschen zu senken.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erkranken jährlich etwa 50 bis 100 Millionen Menschen an Dengue-Fieber und mehr als 200 Millionen an Malaria, beides Erkrankungen, die durch Stechmücken übertragen werden. 

Jedes Jahr sterben etwa 630 000 Men­schen an Malaria, 60 000 Betroffene an Leish­ma­ni­ose, 30 000 Menschen an Gelb­fie­ber und an Dengue-Fieber 12 500. Die klei­nen Blutsauger zu bekämpfen oder sich vor ihren Stichen zu schützen, ist ein müh­sa­mes Unterfangen. Impfungen sind nicht immer verfügbar. Daher versuchen For­scher weltweit einen neuen Ansatz: mit Mücken gegen Mücken vorzugehen. Der­zeit arbeiten Bio­tech­no­logen mit Asia­ti­schen Ti­ger­­mücken (Überträger des Chi­kungunya-, West-Nil- und Dengue-Fiebers), Gelb­fie­ber­mücken (Dengue-Fieber, Gelbfieber und weitere Virus­er­kran­kun­gen) und asiatischen Buschmücken (West-Nil-Virus sowie verschiedene Arten von En­ze­pha­li­tis-Viren). Sie schleusen in das Erbgut der Tiere artfremde Gen­se­quen­zen ein und implementieren damit Ei­gen­schaf­ten, die auch an die Nachkommen vererbt werden.

 

Selbstmordgen eingekreuzt

 

Die britische Biotechfirma Oxitec ist Vorreiter und hat Gelbfiebermücken genetisch so verändert, dass sie auf einem nur für Weibchen relevanten DNA-Abschnitt ein Selbstmordgen tragen. Diese Tiere züchtet man in großen Mengen und setzt dann auf einen Schlag ausschließlich die nicht stechenden Männchen frei. Diese paaren sich mit den wilden Vertretern ihrer Art und kreuzen so das Gen in die Population ein. Alle weiblichen Nachkommen aus dieser Zusammenkunft sind dem Tod geweiht, denn die ihnen vererbte Sequenz aktiviert über eine Genkaskade einen Tötungsmechanismus. Dabei wird ein bestimmtes Protein im Übermaß produziert, bis die Tiere an ihrem entgleisten Stoffwechsel sterben. Diesen Prozess können die Forscher durch Zufügen bestimmter Stoffe ins Zuchtgewässer blockieren. Das ist wichtig, da in der Zuchtphase noch alle Weibchen benötigt werden. Im Freisetzungsgebiet sind diese Substanzen im Gewässer nicht enthalten, weshalb der Mechanismus während der Larvalentwicklung automatisch abläuft, sodass die weiblichen Tiere sterben, bevor sie zur Fortpflanzung kommen. Die Folge: Die Wildpopulation im Freisetzungsgebiet sinkt. Das, so hoffen die Wissenschaftler, reduziert die Gefahr für Menschen, gestochen zu werden. Die Methode wird von ihren Entwicklern »Release of insects carrying a dominant lethal gene« (RIDL) genannt. Die Bezeichnung hat sich Oxitec schützen lassen, daher nutzen konkurrierende Forschergruppen die Abkürzung RDL.

 

Vorteile der Methode

 

Der Vorteil der transgenen Insekten­bekämpfung ist zum einen, dass sie ungiftig für Mensch und Umwelt ist – im Gegensatz zu den üblicherweise angewandten Insektiziden. Zum anderen ist sie nicht vom Verhalten der Menschen abhängig, wie beispielsweise sich mit Repellenzien zu schützen, ab der Dämmerung unter Moskitonetze zu gehen oder regelmäßig jegliche Wasser- und damit Brutstätte um die Behausungen zu zerstören.

 

Der Wegbereiter für die transgene Methode war die Sterile Insektentechnik (SIT), die seit Mitte des letzten Jahrhunderts mit Erfolg eingesetzt wird. Dafür werden erregerfreie Insekten einer Überträgerspezies gezüchtet und durch Bestrahlung unfruchtbar gemacht. Die freigelassenen Tiere paaren sich mit den Wildweibchen, die dadurch aber nicht befruchtet werden. Das reduziert die Anzahl der Nachkommen. Mit der SIT gelang es beispielsweise, den Erreger der Schlafkrankheit, die Tsetse- Fliege, auf der afrikanischen Insel Sansibar auszurotten. Doch die Methode wurde für Fliegen entwickelt und ist bei Mücken ineffektiv. Die Bestrahlung schwächt die Moskitos zu sehr, sodass zu viele Tiere schon beim Aussortieren oder spätestens auf dem Transport sterben. Daher setzt man für Stechmücken inzwischen auf das Einschleusen von artfremden Genen.

 

Unbekannte Risiken

Kritiker warnen allerdings vor nicht abschätzbaren Risiken der neuen Methode. Christoph Then ist Geschäftsführer von Testbiotech, einem Institut für unabhängige Risiko- und Begleitforschung in der Biotechnologie. Der Veterinärmediziner sagt: »Die Grenzen des Wissens müssen klarer benannt werden.« Er gibt zu bedenken, dass eine Risikobewertung für selten auftretende unerwünschte Ereignisse lange Beobachtungszeiten braucht.

 

Tatsächlich besteht wenig Erfahrung mit der Freisetzung der Organismen. Die wenigen verfügbaren Daten beruhen auf Feldversuchen des Marktführers Oxitec: Das Unternehmen setzte in den vergangenen Jahren Milliarden seiner Genmücken aus, das erste Mal 2009 auf den Cayman Islands, einem britischen Überseegebiet in der Karibik. Die ansässige Bevölkerung wurde wegen fehlender Gesetzgebung in den betroffenen Ländern darüber nicht informiert. Erst als die Forscher ihren Erfolg auf einem Fachkongress publik machten, erfuhr die Öffentlichkeit davon. Das sorgte für starke Kritik von Nichtregierungs-Organisationen wie Testbiotech oder GeneWatch (1). Was die Wirksamkeit der Methode angeht, meldet das Unternehmen, dass sich in den Versuchsgebieten die Zahl der Dengue-übertragenden Insekten auf den Cayman's um 80 Prozent und bei späteren Versuchen in Brasilien um 90 Prozent reduziert hätte. Negative Auswirkungen sind bislang nicht bekannt geworden.

 

Unabhängige Wissenschaftler distanzierten sich von dem Vorgehen. Ernst Wimmer forscht an der Georg-August-Universität Göttingen an genveränderten Mücken und fürchtet, dass ein verfrühter Einsatz die Technik verbrennt – durch mangelnde Akzeptanz in der Öffentlichkeit oder, schlimmer noch, durch Resistenzbildung. Denn Oxitec hatte nur einen Tötungsmechanismus eingebaut; Wimmer ist dabei, zwei unabhängige Mechanismen zu entwickeln. Nur so könne man Resistenzen verhindern.

 

Viele Angstszenarien von Gentechnikgegnern sieht er jedoch als widerlegt: Die veränderten Mücken paaren sich nur mit ihren wildlebenden Artgenossen – so kann es keine Kollateralschäden unter Nutzinsekten geben. Und auch immer weiter ausbreiten können sie sich nicht, da sie aufgrund der Genveränderung früh sterben. Giftig seien die Mücken auch nicht, sagt Wimmer, da es nur zu einer Überproduktion eines harmlosen Proteins komme. Fressfeinde würden die Substanz im Darm abbauen.

 

Rückholbarkeit von Genen

 

Bislang verhindert man bewusst, dass sich die transgenen Tiere in der Natur halten können, denn das gewährleistet eine gewisse Kontrolle. Andererseits verursacht es Kosten und Mühe, da der natürliche Bestand zwar dezimiert wird, sich aber immer wieder erholen kann. In solchen Kontrollprogrammen muss daher der Anstieg der Wildpopulation stetig mittels Fallen überwacht werden. Bei starker Vermehrung der Tiere müssen neue Genmücken freigesetzt werden.

 

Anders wäre das bei Ausrottungsprogrammen: Hier würden fortwährend transgene Zuchtmücken freigelassen, bis die gesamte Wildpopulation vernichtet ist. Eine weitere Möglichkeit, die Geninsekten einzusetzen, sind Präventivprogramme, doch sie werden selten eingesetzt, da sie in der Praxis zu teuer sind. Hierbei wird ein Gebiet durch ständiges Aussetzen von gezüchteten gesunden Individuen dauerhaft so überschwemmt, dass einzeln auftretende infizierte Mücken zahlenmäßig unterlegen sind.

 

Falls sich doch unerwünschte Folgen zeigen sollten und sich das Gen ungewollt verbreitet, arbeiten Forscher an einer Art Notbremse. Dann sollen Tiere zum Einsatz kommen, die sogenannte selbstsüchtige Gene in die Population einbringen. Diese sorgen dafür, dass nur Nachkommen überleben, die das Gen ebenfalls tragen. Die der Kontrolle entronnenen Genmücken sollen so aussterben. Das System nennt man MEDEA (Maternal effect dominant embryonic arrest), nach einer griechischen Tragödie, in der eine gleichnamige Königstochter in Eifersucht ihre eigenen Kinder tötet. Wimmer berichtet, dass sein Team jüngst zeigen konnte, dass diese Methode funktionieren kann (2).

 

Mit dieser Entwicklung greift er einer weiteren Idee voraus, dem »population replacement«, bei dem ein neues Gen dauerhaft in der Natur etabliert werden soll. »Vor einer solchen Anwendung sind wir aber noch weit entfernt«, sagt Wimmer.

 

Monitoring

 

Biochemiker Mark Schetelig vom Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Ökologie beschäftigt sich mit der Risikoabschätzung und Evaluation von transgenen Insekten. »Wenn Sie heute fragen, welches System das beste ist, kann das keiner beantworten«, sagt er. Hierfür müsste man erforschen, wie sich die Zuchttiere in der Umwelt verbreiten und ob sie sich gegen den Wildbestand durchsetzen können. Erkenntnisse erhofft er sich durch Markierungsgene. Diese lassen die Genmücken Fluoreszenzproteine produzieren und machen sie so identifizierbar. Diese Methode könnte die bisher verwendete Markierung der Larven mit roten Stäuben ersetzen, die eine gesundheitliche Belastung für die Arbeiter in den Zuchtbetrieben und angesichts von Milliarden Tieren einen Kostenfaktor darstellt.

 

Ein weiteres praktisches Problem ist die verlässliche Trennung der Geschlechter (sexing). Schetelig will auch diese optimieren. Seine Arbeitsgruppe Molecular Biocontrol erhält hierfür dieses Jahr 18 Millionen aus öffentlichen Fördertöpfen. Die bislang übliche Handauslese ist bei vier Milliarden Mücken pro Zuchtgeneration sehr aufwendig. Verlässliches sexing ist zudem im Umgang mit Kritikern von Bedeutung. Immer wieder äußern diese die Befürchtung, die Stiche der genetisch veränderten Organismen könnten eine Gefahr bergen, beispielsweise Allergien auslösen. Forscher sehen allerdings keinen Grund zur Annahme, dass dies wahrscheinlicher ist, als beim Stich einer normalen Mücke. Das verlässliche Aussortieren erhöht auch die Effektivität, denn freigesetzte Zuchtweibchen würden die Paarungsrate der Genmännchen mit den wilden Weibchen senken.

 

Hier wird an einem weiteren Ansatz gearbeitet: Forscher können bereits gezielt nur weiblichen Tieren Stummelflügel wachsen lassen. Diese Weibchen haben eine herabgesetzte Fitness. Auch wenn sie in Freiheit gelangen, würden sie früh sterben und zudem als Paarungspartnerin verschmäht werden.

 

Verbindliche Regeln

 

Insgesamt sind die Möglichkeiten, die sich in der Biotechnologie eröffnen, immens. Die beschriebenen Genveränderungen sind nur ein Teil dessen, was möglich ist. Viele weitere Ansätze sollen die Technik sicherer und effektiver machen. Doch selbst Forscher mahnen an, dass bisherige ethische Standards und Gesetze nicht ausreichen. Eine Gruppe von Forschern des Max-Planck-Instituts für Evolutionsbiologie in Plön hat nun im Fachjournal »PLoS Neglected Tropical Diseases« mehr Transparenz sowie verbindliche Regeln gefordert (3). Es bleibt zu hoffen, dass der Gesetzgeber einen entsprechenden Rahmen schafft, falls ethische Bedenken Einzelne nicht aufzuhalten vermögen. /

 

Literatur

  1. Genetically-modified insects: under whose control? (www.testbiotech.org/sites/default/files/Briefing%20genetically%20engineered%20Insects.pdf)
  2. Wimmer, E. A., Insect Biotechnology: Controllable Replacement of Disease Vectors. Current Biology, 2013 (23): R453-R456.
  3. Reeves R. G., et al., Scientific Standards and the Regulation of Genetically Modified Insects. PLoS Negl Trop Dis (2012): doi:10.1371/journal.pntd.0001502

Von Sven Siebenand / Die Europäische Kommission hat für die Kombinationstherapie aus Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) eine erweiterte Zulassung ausgesprochen.

 

Wie Hersteller Novartis meldet, ist das Kinase­hemmer-Doppel nun auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt. Damit steht für diese Form des Bronchialkarzinoms erstmals eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung.

 

Etwa 1 bis 3 Prozent der Lungenkrebs-Patienten erhalten die Diagnose BRAF-V600-positives NSCLC. Bislang war die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib nur bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation zugelassen.

 

Die Zulassung bei Lungenkrebs basiert auf den Ergebnissen einer offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie. An dieser nahmen 93 unbehandelte oder mit Chemotherapie vorbehandelte NSCLC- Patienten im Stadium IV mit BRAF-V600E-Mutation teil. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate. Diese lag in beiden Patientengruppen bei mehr als 60 Prozent. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fieber, Übelkeit, Erbrechen, peripheres Ödem, Diarrhö, trockene Haut, verminderter Appetit, Schwäche (Asthenie), Schüttelfrost, Husten, Müdigkeit, Ausschlag und Dyspnoe.

 

Dabrafenib und Trametinib hemmen verschiedene Kinasen aus der Familie der Serin/Threonin-Kinasen – nämlich BRAF beziehungsweise MEK1/2 – im sogenannten RAS/RAF/MEK/ERK-Signal­transduktionsweg. Dieser spielt eine Rolle bei NSCLC, beim Melanom sowie bei einer Reihe weiterer Tumoren. Dabrafenib zusammen mit Trametinib verlangsamt das Tumorwachstum effektiver als jede der Substanzen für sich alleine. Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib wird in einem laufenden klinischen Studienprogramm noch bei anderen Tumoren untersucht. /

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