Arzneimittelattacke auf die Nieren |
 | 05.03.2012 08:28 Uhr |
Von Hartmut Morck / Praktisch jedes Medikament kann die Nieren schädigen. Tückisch ist, dass dies zunächst keine Schmerzen oder sonstigen Probleme bereitet. Dabei kann die nephrotoxische Dauerattacke das Organ irreversibel schädigen. Welche Arzneistoffe sind hauptsächlich beteiligt, und welche Patienten sind besonders gefährdet?
Die Niere ist aufgrund ihrer physiologischen Aufgaben besonders anfällig für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Mit 120 bis 200 g pro Niere macht das Organ zwar gewichtsbezogen nur 0,4 Prozent des Körpergewichts aus, der Anteil am Herzzeitvolumen beträgt jedoch 20 bis 25 Prozent. Dies erklärt das sehr große Expositionspotenzial. Neben ihrer hohen Stoffwechselaktivität hat die Niere eine sehr große Endotheloberfläche, an der sich leicht Immunkomplexe anlagern können. Aufgrund ihrer physiologischen Tätigkeit werden im Tubulus und im Nierenmark bei der Urinkonzentrierung zudem hohe Belastungen mit Arzneistoffen erreicht (1).
Eine Hauptaufgabe der Niere ist die Harnbildung. Dieser komplexe Prozess erfüllt mehrere lebenswichtige Funktionen.
Exkretion: Ausscheidung harnpflichtiger Endprodukte des Stoffwechsels, zum Beispiel von Harnstoff und Harnsäure; Ausscheidung von Fremdstoffen, zum Beispiel Giften, Arzneistoffen und deren Metaboliten;
Konservierung: Filtration des Primärharns unter Rückhaltung von Blutzellen und Plasmaproteinen sowie Rückgewinnung wichtiger Substrate wie Glucose und Aminosäuren durch tubuläre Resorption;
Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushalts: geregelte Ausscheidung von Wasser und Elektrolyten wie Natrium- und Kaliumionen, die für die Konstanthaltung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (Isovolämie), der osmotischen Konzentration (Isotonie) und des Ionengleichgewichts (Isoionie) erforderlich ist;
Kontrolle des Säure-Basen-Haushalts: geregelte Ausscheidung von Protonen und Bicarbonat zur Aufrechterhaltung der pH-Homöostase (Isohydrie).
Zudem ist das Organ beteiligt am Abbau von Plasmaproteinen wie Albumin und Lysozym sowie von Peptidhormonen wie Insulin und Parathormon. Die Protease Renin wird von den Nierengefäßen gebildet; über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wird der Blutdruck maßgeblich reguliert. Nicht zu vergessen: die Synthese von Hormonen wie Calcitriol und Erythropoietin sowie die Gluconeogenese in den Nieren.
Harnbildung im Nephron
Die paarig angeordneten, bohnenförmigen Nieren liegen unterhalb des Zwerchfells beiderseits der Wirbelsäule retroperitoneal zwischen dem Bauchfell (Peritoneum) und der hinteren Bauchwand. Eine erwachsene Niere ist etwa 10 bis 12 cm lang und hat einen Querdurchmeser von etwa 5 bis 7 cm. Sie ist von einer derben bindegewebigen Kapsel überzogen. Im Inneren unterscheidet man die Rinde (Cortex renis) und das Mark (Medulla renis). Jede Niere wird von einer der Aorta entstammenden Arteria renalis mit Blut versorgt; die Nierenarterien zweigen sich zu einem feinen Kapillarnetz auf.
Schön anzusehen: Nierenglomeruli im Elektronenmikroskop. Man sieht die Kapillarknäuel (Glomeruli) und die versorgenden Blutgefäße. Normalerweise ist das Glomerulus von einer Epithelkapsel (Bowman-Kapsel) umgeben.
Foto: Superbild
Ort der Harnbildung ist das Nephron, das aus dem Nierenkörperchen mit dem Glomerulus (Knäuel aus Kapillargefäßen) und dem Tubulusapparat besteht. Im Glomerulus wird der Primärharn gebildet, und im Tubulusapparat findet durch Resorptions- und Sekretionsprozesse die Umwandlung in den Endharn statt. Alle Nierenkörperchen liegen in der Nierenrinde, der Tubulusapparat ragt bis in die innere Zone des Marks hinein. Jede menschliche Niere enthält etwa eine Million dieser harnbildenden Systeme.
Vom Ergebnis her gesehen, ist die Niere primär ein Resorptionsorgan. Rund 180 Liter Flüssigkeit laufen jeden Tag durch die Nieren, aber nur ein bis zwei Liter werden renal ausgeschieden. Dies erklärt, warum selbst kleine Veränderungen in der Regulation der Nierenleistung große Effekte haben können.
Nierenschädigungen verursachen in der Regel keine Schmerzen. Daher werden durch Arzneistoffe verursachte Nierenschäden häufig übersehen oder zu spät bemerkt – oft erst wenn ein akutes Nierenversagen eintritt. Nierenschäden lassen sich in der Regel nur am plötzlichen Kreatinin-Anstieg erkennen.
Treten Schmerzen im Bereich der Niere auf, liegt meist eine Nierenbeckenentzündung (Pyelonephritis) vor, die im Normalfall nur eine Niere betrifft. Auslöser sind häufig Harnsteine, die den Urinabfluss behindern und damit den Nährboden für Bakterien liefern. Typische Symptome sind dumpfe krampfartige Schmerzen in der seitlichen Bauchregion, verbunden mit Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit und Fieber. Nierenschmerzen können aber auch kardiale Gründe haben, zum Beispiel einen embolischen Niereninfarkt bei Patienten mit Vorhofflimmern.
Bei jedem Patienten mit akutem Nierenversagen ist zunächst abzuklären, wo die Ursache liegt. Man unterscheidet das prärenale (funktionelle), renale und das postrenale Nierenversagen. Häufigste Ursache des prärenalen Versagens ist der Schock. Postrenale Störungen entstehen beispielsweise infolge von Blasenentleerungsstörungen und Harnwegsobstruktion. Ist die Niere direkt betroffen, spricht man vom intrarenalen Nierenversagen. Um diese Form geht es im Folgenden.
Alle Arzneistoffe sind potenziell nephrotoxisch
Arzneimittel sind mit 30 Prozent die häufigste Ursache für ein akutes Nierenversagen. Im Prinzip kann jeder Arzneistoff Nierenschäden verursachen. Häufig sind sie allergisch und immunologisch bedingt. Sie können aber auch toxischer Natur sein, wenn nierengängige Arzneistoffe, zum Beispiel Zytostatika, zelltoxisch wirken, das heißt, die Membranen oder die Zellen in ihrem Stoffwechsel schädigen.
Völlig gesund: Das kolorierte Röntgenbild des Nieren- und Blasensystems zeigt keine pathologischen Befunde.
Foto: Superbild
Diagnostisch wird ein Nierenschaden häufig durch einen Anstieg des Serumkreatinins auf 300 μmol/l (Referenzbereich 44 bis 88 μmol/l) erkannt, der sich mit einer Nierensonografie oder einer Computertomografie bestätigen lässt. Nur selten ist eine Nierenbiopsie indiziert.
In der Regel werden Arzneimittel-induzierte Nierenschäden nicht direkt nach der Medikamenteneinnahme offensichtlich, obwohl sich die Schädigung mit einem ansteigenden Kreatininwert ankündigt. Anders sieht es bei einem akuten Nierenversagen aus, das innerhalb weniger Tage auftreten kann, beispielsweise nach der Einnahme von gefäßdilatierenden Substanzen wie Antihypertensiva, durch anaphylaktische Reaktionen sowie durch renalen Flüssigkeitsmangel infolge einer Diuretikatherapie oder gastrointestinalem Flüssigkeitsverlust.
Wird der Nierenschaden nicht rechtzeitig erkannt und behandelt, droht ein Organversagen bis hin zur Insuffizienz. Die Prävalenz der terminalen dialysepflichtigen Niereninsuffizienz liegt in den Industrieländern bei 500 bis 1000 pro einer Millionen Einwohner, in Deutschland bei 720 pro 1 Million. Das bedeutet, dass in Deutschland rund 60 000 Patienten dialysepflichtig sind.
Nach Dr. Tobias Öttl vom Universitätsspital Basel entstehen 70 Prozent der Nierenschäden dosisabhängig (3). Das heißt: Sie sind vorhersehbar, weil sie mit der pharmakologischen Wirkung der Substanzen erklärt werden können. Sie lassen sich daher durch Dosisreduktion vermeiden. 20 Prozent der Schäden sind nicht dosisabhängig und auch nicht mit der Wirkung der Substanzen erklärbar. Hier sind immunologische Reaktionen wie eine Überempfindlichkeit beziehungsweise allergische Reaktion, die Agranulozytose mit einer toxischen hochgradigen Verminderung der Granulozyten oder eine akute Porphyrie zu nennen. Letztere ist eine durch einen genetisch bedingten Enzymdefekt verursachte seltene Krankheit, bei der es zu einer typischen Rotfärbung des Urins kommt.
Eine Frage muss bei einer akuten Nierenschädigung immer zuerst gestellt werden: Welche Arzneimittel nimmt der Patient ein? Frieder Keller kommentiert diese Situation im Buch »Facharzt Nephrologie« (4) mit der Bemerkung: »Nephrotoxizität ist der Preis unserer modernen Arzneimittel. Es gibt aber im Grunde kein Medikament, auf das man nicht verzichten könnte oder für das nicht zumindest eine nierenunschädliche Alternative existiert«.
An fünf Orten – Gefäßen, Glomerulus, Tubuluszellen, Tubuluslumen und Interstitium – können Arzneimittel nephrotoxisch wirken (Tabelle).
| Wirkstoffe | Mechanismus, Krankheitsbild | Alternativen |
|---|---|---|
| Antibiotika | ||
| Rifampicin | akute interstitielle Nephritis | Rifabutin |
| Cotrimoxazol | Hemmung der Kreatinin-Sekretion | Gyrasehemmer |
| Aminoglykoside | tubuläre Proteinsynthese | andere Antibiotika |
| Penicilline | akute interstitielle Nephritis | andere Antibiotika |
| Cephalosporine | akute interstitielle Nephritis | andere Antibiotika |
| Amphotericin B | Tubulotoxizität am Na-Mg-Kanal | Voriconazol, Caspofungin |
| Antivirale Substanzen | ||
| Foscarnet | Tubulotoxizität | andere Virustatika |
| Cidofovir | Tubulotoxizität | andere Virustatika |
| Indinavir | akute interstitielle Nephritis | andere Virustatika |
| Analgetika | ||
| NSAR | akute interstitielle Nephritis | Paracetamol, Metamizol |
| Paracetamol | Glutathion-Hemmung | Metamizol |
| Antihypertensiva | ||
| ACE-Hemmer, AT1-Blocker | Senkung der Nierendurchblutung | andere Antihypertensiva |
| Lipidsenker | ||
| Statine, Fibrate | tubuläre Obstruktion | eventuell Ezetimib |
| Immunsuppressiva | ||
| Ciclosporin und Tacrolimus | Vasokonstriktion, interstitielle Fibrose, Vaskulopathie etc. | Mycophenolat, Sirolimus, Everolimus, Prednisolon |
| Mesalazin | interstitielle Nephritis | Azathioprin, Prednisolon |
| Diuretika | ||
| Furosemid | immunologische Reaktion | Torasemid |
| Zytostatika, Zytokine | ||
| Cisplatin, Carboplatin | Tubulotoxizität | andere Zytostatika |
| Mitomycin | thrombotische Mikroangiopathie | andere Zytostatika |
| Interferon | Glomerulonephritis | andere Zytostatika |
| Imatinib | Tubulotoxizität | andere Zytostatika |
| Naturheilmittel | ||
| Chinesische Kräuter | interstitielle Nephritis (durch Aristolochiasäure verursacht) | weglassen |
| Psychopharmaka | ||
| Lithium | Diabetes insipidus, interstitielle Nephritis | andere Psychopharmaka |
nach (3, 4, 5, zusammengeführt und bearbeitet von Morck). Aufgeführt sind Arzneistoffe, die klinisch durch Nierenschäden aufgefallen sind. Die Auflistung ist nicht abschließend, vielmehr wird sie bei neuen Meldungen fortgeschrieben. Die genannten Alternativen sind Empfehlungen. Jeder Arzt muss selbst entscheiden, welche Alternative er bei Nierenschäden einsetzt.
Daran sind vier Mechanismen beteiligt: vaskuläre, Tubulus-toxische, Tubulus-obstruktive und immunologisch interstitielle. Inwieweit die ausgelösten Nierenschäden reversibel sind, hängt von deren Grad ab. Das heißt für die Praxis: Bei der Medikation mit Arzneistoffen, die bekanntlich Nierenschäden auslösen können, sollte eine kontinuierliche Kontrolle der Nierenfunktion stattfinden, um irreversible Schäden beziehungsweise eine Dialysepflicht zu vermeiden.
Angriff auf die renalen Blutgefäße
An den renalen Blutgefäßen können zum Beispiel Ciclosporin und Tacrolimus eine präglomeruläre Vasokonstriktion auslösen. Dadurch kommt es zu einem Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR), die angibt, wie viel Kreatinin die Niere pro Zeiteinheit aus dem Blut in den Urin transportieren kann (siehe Kasten). Ein Abfall der GFR bedeutet, dass ausscheidungspflichtige Stoffe nicht schnell genug ausgeschieden werden und im System kumulieren, was toxische Folgen haben kann.
Iatrogen bedingte Nierenschäden verursachen keine Schmerzen oder Beschwerden. Nur ein plötzlicher Anstieg des Kreatininwerts im Blut ist verdächtig.
Foto: AOK
Den gleichen Effekt haben ACE-Hemmer und Sartane (AT1-Hemmer), die postglomerulär infolge einer Vasodilatation einen Perfusions- und GFR-Abfall verursachen können. Um dieses Risiko zu vermeiden, sollte die GFR während der Therapie regelmäßig bestimmt werden, um die Dosierung der Arzneimittel anzupassen.
Gefährlicher, aber glücklicherweise seltener sind durch Ciclosporin, Tacrolimus und Mitomycin ausgelöste thrombotische Mikroangiopathien. Klinisch können diese mit einer intravaskulären Hämolyse, einer Thrombopenie und verschiedenen Organmanifestationen einhergehen und zum Nierenversagen führen. Häufig ist eine intensivmedizinische Intervention mit Plasmaaustausch notwendig.
Prostaglandine, vor allem PGE2, PGF2 und PGI2 (Prostacyclin), aber auch Thromboxan spielen eine zentrale Rolle in der Regulation der Nierenfunktion. Sie gelten als Garanten für eine ausreichende Nierenperfusion. Während die Prostaglandine eine renale Vasodilatation und Steigerung des renalen Blutflusses verursachen, bewirkt Thromboxan eine Vasokonstriktion, drosselt den Blutfluss und damit die GFR. Das bedeutet: Ebenso wie an den peripheren Gefäßen gibt es in der Niere einen funktionellen Antagonismus von Prostacyclin und Thromboxan. Die vasodilatierenden Prostaglandine wirken in der Niere den vasokonstriktorischen Effekten von Thromboxan, Angiotensin II, Noradrenalin und Vasopressin entgegen.
Die Stimulation der Prostaglandinsynthese durch die Cyclooxigenasen – und in der Folge die Vasodilatation – ist besonders wichtig bei Volumenmangel infolge von Diarrhö oder Erbrechen und bei sinkendem renalen Blutfluss, zum Beispiel bei Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose. Nimmt der Patient COX-Hemmer wie nicht-steroidale Antirheumatika oder Analgetika (NSAR) ein, wird die Nierenfunktion eingeschränkt. In der Folge steigen die Vorlast und der Blutdruck, es bilden sich Ödeme und eine Hyperkaliämie. Inzwischen ist nachgewiesen, dass die kardioprotektive Wirkung von ACE-Hemmern und Sartanen durch gleichzeitige Gabe von COX-Hemmern abgeschwächt werden kann.
Alte Patienten, deren Nierenfunktion physiologisch eingeschränkt ist, und Patienten mit bestehendem Nierenleiden oder nephrotoxischer Comedikation sind besonders gefährdet. In solchen Fällen sollte die Dosis der COX-Hemmer reduziert oder alternativ auf Paracetamol oder Metamizol zur Analgesie ausgewichen werden. Die häufig noch vertretene Annahme, dass selektive COX-2-Hemmer Vorteile für die Niere hätten, hat sich nicht bestätigt, im Gegenteil. Da die COX-2 nierenprotektiv wirkt, kann deren Hemmung einen Schaden eher noch provozieren. Dies wurde besonders bei einer postoperativen Analgesie mit COX-2-Hemmern klinisch deutlich.
Als Maß für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der Niere dient die Kreatinin-Clearance. Diese sagt aus, wie viel Kreatinin (als stellvertretender Marker für andere Stoffe) die Niere pro Zeiteinheit vom Blut in den Urin transportieren kann. Die Normwerte hängen vom Alter und Geschlecht ab. Die Clearance sinkt mit jeder Lebensdekade ab (um etwa 5 ml/min/1,73 m2). Als Faustregel gilt: Ein 70-jähriger Mann hat, im Vergleich zum 30-jährigen, normalerweise eine Abnahme der GFR um etwa 25 Prozent. Die Kreatinin-Clearance wird nicht gemessen, sondern errechnet. Meist erfolgt dies nach der mathematischen Formel von Cockroft und Gault, in die Serum-Kreatinin, Alter des Patienten, Geschlecht (Korrektur mit einem Faktor) und Körpergewicht einfließen. Eine Alternative bieten die MDRD-Formeln in einer vereinfachten oder erweiterten Form (MDRD: modification of diet in renal disease). Mit diesen Werten lässt sich die Nierenfunktion in etwa abschätzen.
Die arzneimittelbedingten Effekte an den Nierengefäßen vermindern die Durchblutung der Nieren, was zu einem akuten Nierenversagen eskalieren kann. Im frühen Stadium werden weniger als 500 ml pro Tag ausgeschieden. Später hört die Urinausschüttung ganz auf, mit der Folge von Bein-, Lungen- und Hirnödemen. Unter Umständen kann eine Urämie entstehen. Allgemeine Symptome sind Schwäche, Bewusstseinsstörungen, Juckreiz und ubiquitäre Entzündungen. Erst in der Spätphase kommt es zu einer massiven Urinausscheidung. Die Prognose für die Patienten ist im frühen Stadium gut, im späten Stadium bei einer 50-prozentigen Letalität schlecht. Deshalb ist es wichtig, die Schädigung beziehungsweise die Abnahme der Nierenfunktion durch Kontrolle von Kreatinin-Clearance oder GFR möglichst früh zu erkennen. Die Therapie eines möglichen manifesten akuten Nierenversagens hat zum Ziel, die Flüssigkeits- und Elektrolytbalance durch Zufuhr von Kochsalz und Flüssigkeit oder durch Gabe von Erythropoietin wiederherzustellen oder beizubehalten, bevor eine Dialyse notwendig wird.
Glomerulus
Schäden im Glomerulus (Glomerulonephritiden) sind selten und meistens immunologisch und durch Immunglobulin-Ablagerungen gekennzeichnet. So kann es unter der Therapie mit Penicillamin zu einer Proteinurie und zum Abfall der GFR kommen. Dagegen provoziert Interferon eine rapid progressive Glomerulonephritis, bei der sich die eingeschränkte Nierenfunktion durch eine Therapie mit hoch dosiertem Prednisolon, Cyclophosphamid und Mesna nicht mehr normalisieren lässt.
Tubuluszellen sind sensibel
Tubuluszellen reagieren besonders sensibel auf zytotoxische Substanzen wie Cisplatin und Foscarnet. In der 1996 veröffentlichten, in Madrid durchgeführten Studie von Liano wurde eine akute Tubulusnekrose (ATN) bei 45 Prozent der 748 eingeschlossenen Patienten mit akutem Nierenversagen diagnostiziert. Die hohe Inzidenz der ATN wird darauf zurückgeführt, dass die Obstruktion einer verhältnismäßig kleinen Zahl von Zellen im Sammelrohr zu einem Filtrationsstopp in vielen Nephronen führt. Dazu kommt eine durch exogene Stoffe verursachte Endothelschädigung, die schwere Störungen des mikrovaskulären Blutflusses auslösen kann. In der Folge kommt es zu einer verminderten renalen Durchblutung, einer renalen Hypoxie und zur tubulären Ischämie, was wiederum die GFR vermindert.
Akute Glomerulonephritis im Lichtmikroskop mit nekrotischen Veränderungen im Glomerulus (rot) und vielen Entzündungszellen
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Aminoglykoside provozieren bei einer parenteralen Applikation länger als vier Tage eine intrazelluläre Zerstörung der lysosomalen Phospholipidstrukturen. Zur Prävention der Aminoglykosid-Nephrotoxizität kann die tägliche Einmalgabe beitragen. Die proximal tubuläre Aufnahme des Aminoglykosids ist sättigbar. Eine höhere Einmaldosis erhöht daher nicht die Toxizität. Generell ist eine engmaschige Blutspiegelkontrolle zu empfehlen.
Eine relativ häufige Ursache für iatrogen bedingtes, akutes Nierenversagen sind Iod-haltige Röntgenkontrastmittel. Diese führen über eine Aktivierung von freien Sauerstoffradikalen zur Bildung von Phospholipidperoxiden, was Zellwandschäden mit anschließender Apoptose provoziert. Um diese Schäden zu vermeiden, sollten vor der Gabe des Kontrastmittels mindestens 500 ml 0,9-prozentige Natriumchlorid-Lösung infundiert werden. Der damit verbundene Verdünnungseffekt vermindert die Toxizität der Kontrastmittel und verhindert eine Minderperfusion der Niere. Auch die Gabe von antioxidativ wirksamen Substanzen, zum Beispiel von Acetylcystein (ACC) mit einer Dosierung von zweimal 600 mg peroral am Vortag oder intravenös 1200 mg unmittelbar vor Applikation der Kontrastmittel, kann deren Zytotoxizität vermindern.
Als neue Alternative wird inzwischen auch Mesna (Mercapto-Ethan-Sulfonat-Natrium) empfohlen. Zwei Stunden vor der Kontrastmittelgabe sollen zunächst 500 ml 0,9-prozentige Natriumchlorid-Lösung gegeben und unmittelbar vor und während der Kontrastmittelgabe 1600 mg Mesna in 500 ml Natriumchlorid-Lösung infundiert werden. Diese Prophylaxe soll wirksamer sein als ACC oder alleinige NaCl-Lösung.
Weitere Stoffe, die die Tubuluszellen schädigen, sind die schon bei den Gefäßschädigungen erwähnten NSAR, Ciclosporin, Tacrolimus und Amphotericin B.
Einengung im Tubuluslumen
Schäden im Tubuluslumen entstehen in der Regel durch Obstruktionen. Klassisches Beispiel ist Aciclovir, das bei zu schneller intravenöser Gabe und zu hohen Dosierungen im Tubulus kristallisiert und ausfällt.
Eine Verstopfung der Niere durch Myoglobin ist dann zu erwarten, wenn es unter der Therapie mit Statinen oder Fibraten als Cholesterolsenker zu einer Rhabdomyolyse kommt. Das Krankheitsbild wird auch als Verstopfungsniere bezeichnet. Auch Sulfonamide und Methotrexat wirken tubulo-obstruktiv.
Schäden im Interstitium
Alle Arzneimittel, die allergische Reaktionen auslösen, können eine interstitielle Nephritis verursachen, die die Folge einer T-Zell-vermittelten Hypersensitivitätsreaktion ist. Charakterisiert wird die interstitielle Nephritis durch lymphozytäre Infiltrate im Interstitium (Zellzwischenraum), die mikroskopisch nachweisbar sind (6). Auch bei der Gabe von Bisphosphonaten wird inzwischen eine interstitielle Nephritis diskutiert (Roter-Hand-Brief März 2010 zu Zole- dronsäure).
Die nachweisbare Nierenfunktionsverschlechterung ist in der Regel reversibel. Typischerweise kommt es wenige Tage bis im Mittel etwa zwei Wochen nach Einnahme der auslösenden Substanz zur Verschlechterung der Nierenfunktion mit geringer Proteinurie und auffälligem Urinsediment. Gehäuft wird dies bei den NSAR beobachtet. Daneben sind Aciclovir, Sulfonamide, Rifampicin, Penicilline wie Methicillin, Penicillin G und Ampicillin, Allopurinol, Thiazide, Interferon sowie Lithium und Aristolochia clematis, aber auch Diuretika, H2-Blocker, Protonenpumpenblocker und Allopurinol zu nennen. All diese Arzneistoffe können eine interstitielle Nephritis verursachen.
Analgetika-Nephropathie
Die bisherige Darstellung zeigt, dass die NSAR einen großen Anteil an Arzneimittel-bedingten Nierenschäden haben. Daher hat man den Begriff Analgetika-Nephropathie (AN) geschaffen. Der chronische Prozess ist gekennzeichnet durch eine renale Papillennekrose, die in eine chronische interstitielle Nephritis übergeht. Die Genese der Nierenschädigung nach Gabe von NSAR wurde im Kapitel »Angriff auf die renalen Blutgefäße« bereits erklärt.
1953 beschrieben der Arzt Otto Spühler und der Pathologe Hans-Ulrich Zollinger erstmals eine chronische interstitielle Nephritis, die mit dem langjährigen Gebrauch des Analgetikums Saridon® (Phenacetin 250 mg, Isopropylantipyrin 150 mg, Coffein 50 mg und Pyrithyldion 50 mg) in Zusammenhang gebracht werden konnte. Ähnliche Arbeiten mit dem gleichen Ergebnis folgten. Es kristallisierte sich heraus, dass Phenacetin der gemeinsame Verursacher der AN sein könnte. Aufgrund dieser Annahme wurde Phenacetin aus den Präparaten herausgenommen – in Schweden und Kanada gesetzlich erzwungen, in Deutschland freiwillig.
In der Folge nahm die Inzidenz der AN allmählich ab. Dennoch ist bis heute nicht bewiesen, ob Phenacetin alleine für deren Häufung verantwortlich gemacht werden kann, denn in Tierexperimenten war es schwierig, mit Phenacetin oder Paracetamol alleine eine Nephropathie zu provozieren. Dies gelang erst mit der Kombination von Phenacetin und Acetylsalicylsäure oder mit ASS alleine. Kritiker machen bis heute ASS-haltige Schmerzmittel für die AN verantwortlich. In Kombination mit Paracetamol und Coffein soll das Risiko noch potenziert werden. Die abschließende Klärung der Kausalität einer AN steht noch aus.
In Deutschland ist die Inzidenz der AN seit der Rücknahme von Phenacetin aus den Analgetika Mitte der 1970er-Jahre stark rückläufig. 1996 lag die Prävalenz bei circa drei Prozent; das sind etwa 2400 Patienten.
Die Vermutung, dass ASS bei den Nierenschäden eine wesentliche Rolle spielen könnte, wirft die Frage auf, ob auch unter der Sekundärprophylaxe mit 100 mg ASS täglich Nierenschäden auftreten können. Bisher liegen keine Beweise vor, dass die Dauereinnahme von niedrig dosierter ASS die Niere schädigen könnte. Wird trotzdem ein Nierenschaden unter der Einnahme diagnostiziert, sollten primär die Grund- oder Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck oder Diabetes dafür verantwortlich gemacht werden.
Diuretika und chinesische Heilkräuter
Diuretika wie Furosemid und Thiazide gehören bei Bluthochdruck zur Basistherapie. Obwohl diese Stoffe über die Niere wirken und eine Wasserausschwemmung aus den Ödemen einleiten sollen, können sie auch Nierenschäden verursachen. Diese sind in der Regel allergischer und immunologischer Art und führen häufig auch zu Symptomen auf der Haut, zum Beispiel Juckreiz, Urtikaria, Purpura (kleine Einblutungen der Haut) und Exanthemen.
Als Alternative zu Furosemid bietet sich Torasemid an, bei dem zwar leichte Erhöhungen des Kreatininwerts beobachtet werden, aber keine Nierenfunktionsstörungen aufgrund allergischer oder immunologischer Reaktionen. Die unter Furosemid und Thiaziden beobachteten Nierenschädigungen können also nicht als Gruppeneffekt der Diuretika angesehen werden.
Bekanntlich bergen auch Phytopharmaka Risiken; dies gilt auch für Arzneimittel der traditionellen chinesischen Medizin. Diese Problematik sei nur anekdotisch erwähnt: In einer Studie aus Taiwan wurden Anwender chinesischer Heilkräuter zwischen 1985 und 2000 registriert. Dabei war unter den 6500 einbezogenen Verwendern eine signifikant höhere Mortalitätsrate durch urologische Krebsarten und ein erhöhtes Risiko für chronische Nierenschäden als unter der Nichtanwendern zu verzeichnen. Die Analyse ergab, dass die Komplikationen wahrscheinlich auf die in den Kräutern enthaltene Aristolochiasäure zurückgehen. /
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Herdegen, Th., Niere unter Arzneistoff-Beschuss. Vortrag beim Pharmacon Meran 2011. Pharm. Ztg. 156, Nr. 23 (2011) 2042.
Öttl, T., Renale UAW von Arzneimitteln – eine Übersicht. Vortrag am Universitätsklinikum Basel, 13. April 2011; Handout unter: www.spitalpharmazie-basel.ch/pdf/Handout_Renale-UAW.pdf
Risler, T., Kühn, K., Facharzt Nephrologie. Urban & Fischer 2008.
Schwarz, A., Systematik der Nephrotoxizität. Wiss. Verlagsges. Stuttgart 2001.
Kliem, V., et al., Durch Nephrotoxine verursachte tubulointerstitielle Nephropathien. In: Koch, K.-M. (Hrsg.), Klinische Nephrologie. Urban & Fischer 2000, S. 240-259.
Hartmut Morck studierte von 1966 bis 1969 Pharmazie in Marburg und war nach seiner Promotion zunächst in einer öffentlichen Apotheke tätig, bevor er die Arzneimittelinformationsstelle bei der ABDA aufbaute. Von 1988 bis 2010 war er Chefredakteur der Pharmazeutischen Zeitung. Seit 2002 ist er Honorarprofessor im Fachbereich Pharmazie der Philipps-Universität Marburg und beschäftigt sich hauptsächlich mit der Bewertung neuer Arzneistoffe und mit Themen aus der Versorgungsforschung. Seit 2010 ist er geschäftsführender Gesellschafter der cui bono health-consulting GmbH, einem Beratungsinstitut für Arzneimittelumfeldanalysen, mit Sitz in Wiesbaden, vormals Berlin.
Professor Dr. Hartmut Morck, Bierstadter Straße 62, 65189 Wiesbaden, E-Mail: hartmut.morck(at)cuibono-healthconsulting.com
