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Gerinnungshemmung

Edoxaban hemmt Faktor Xa

22.02.2011
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Von Maria Pues, Mainz / Für Patienten, deren Risiko einer Bildung von Blutgerinnseln erhöht ist, kann die Therapie mit Antikoagulanzien lebensrettend sein. Die Nachteile von Vitamin-K-Antagonisten sind bekannt. Neue Wirkstoffe sind in der Erprobung.

Eine der Substanzen, die derzeit in Studien getestet werden, ist Edoxaban. Daiichi Sankyo stellte sie im Rahmen eines Workshops an der Uniklinik Mainz vor. Bei Edoxaban handelt es sich um einen direkten Inhibitor des Gerinnungsfaktors Xa, eine vergleichsweise junge Arzneistoffgruppe. Zum Vergleich: Phenprocoumon (Marcumar®) hemmt in der Leber die Vitamin-K-abhängige Bildung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Aus diesem Mechanismus ergeben sich einige der Probleme der standardmäßig verwendeten Substanz: lange Wirklatenz, anhaltende Wirkung nach Absetzen und eine starke Abhängigkeit vom Vitamin-K-Gehalt der Nahrung. Bereits Appetitlosigkeit kann sich auf den Gerinnungsstatus des Patienten auswirken. Und: Andere Substanzen, andere Probleme – Heparin(oide) lassen sich zwar besser steuern, können aber nicht peroral appliziert werden.

Diese Probleme treten bei Edoxaban nicht auf, erläuterte Professor Dr. Christine Espinola-Klein, Uniklinik Mainz. Der Wirkstoff lasse sich peroral einnehmen und habe eine Bioverfügbarkeit von 45 Prozent. Dabei hat sich in Phase-II-Studien eine einmal tägliche Gabe als sinnvoll erwiesen. Eine zweimal tägliche Gabe kann die Blutungsneigung erhöhen, da bei erneuter Gabe noch ein nennens­werter Blutspiegel vorhanden ist. Die Wirkung tritt rasch ein und lässt aufgrund einer relativ kurzen Plasmahalbwertszeit von neun bis elf Stunden auch rasch wieder nach. Das vermindere Probleme bei Verletzungen und unerwarteten Operationen sowie den Planungsaufwand bei vorhersehbaren Eingriffen, so Espinola-Klein. Das breitere therapeutische Fenster mache zudem ein aufwendiges kontinu­ier­liches Monitoring wie unter Phenprocoumon über­flüssig. Die Wirkung von Edoxaban wird zudem durch Nahrungsmittel kaum beeinflusst. Eine Dosisanpassung bei verminderter Nierenleistung, die mit zunehmendem Alter erfahrungsgemäß häufiger auftritt, ist nicht erforderlich, da die Substanz zu zwei Dritteln über die Faeces und nur zu einem Drittel über die Niere eliminiert wird. Wechselwirkungen mit gängigen Arzneimitteln sind bislang nicht bekannt geworden. Sie könnten bei gemeinsamer Anwendung von starken p-Glykoprotein-Inhibitoren auftreten. Wechselwirkungen über die Cytochrom-P-Leber- enzyme haben sich bisher nicht gezeigt.

 

Klinische Daten vielversprechend

 

Mittlerweile hat die Testung des Edoxabans die Studienphase III erreicht. Zuvor wurde sie in Phase-II-Studien in der Thromboseprophylaxe nach Knie- und Hüftgelenksoperationen geprüft, davon in einer Studie mit 500 Teilnehmern ungewöhnlicherweise auch gegen Placebo, da in Japan nach Auskunft von Espinola-Klein Heparin nicht für diese Indikation zugelassen ist. Dabei zeigte sich eine Abnahme der Inzidenz für tiefe Venenthrombosen um 50 Prozent sowie die Abhängigkeit der Wirkung von der eingesetzten Dosis. Dosierungen von täglich 5, 15, 30 und 60 mg wurden dabei verwendet. In weiteren Studien erfolgte ein Vergleich mit Dabigatran (siehe dazu Dabigatran: Umdenken bei Thromboseprophylaxe) sowie eine Untersuchung bei Patienten mit Vorhofflimmern im Vergleich zu Warfarin. Dabei ging es vor allem um die Sicherheit der Substanz. Schlaganfall war daher ausdrücklich nicht Studienendpunkt. Die Studie diente auch zur Ermittlung geeigneter Dosierungen für die folgenden Phase-III-Studien.

 

Die Studien der Phase III sind noch in vollem Gange. Eine davon, die ENGAGE AF-TIMI 48, untersucht den Einsatz der Dosierungen 30 und 60 mg Edoxaban an Patienten mit mittlerem bis hohem Schlaganfall-Risiko. Die Studie läuft dreiarmig: Zwei Patientengruppen erhalten entweder einmal täglich 30 oder 60 mg Edoxaban, eine dritte Warfarin. Studienendpunkte sind Schlaganfall oder thromboembolische Ereignisse sowie das Auftreten von Blutungen. Die mittlere Behandlungsdauer soll etwa zwei Jahre betragen. Die Studie läuft bereits seit 2008 und soll im nächsten Jahr zum Abschluss kommen. In einer weiteren, der zweiarmigen HOKUSAI-VTE-Studie zur Indikation Venenthrombose, erhalten beide Gruppen zunächst Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin und anschließend entweder 60 mg Edoxaban oder Warfarin über einen Zeitraum von rund zwölf Monaten, abhängig vom Behandlungsstandard und von internationalen Leitlinien. / 

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