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Neues vom enteralen Mikrobiom

14.02.2017
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Von Marion Eberlin, Harald Weigmann und Theo Dingermann /  Das enterale Mikrobiom spielt in der Physiologie und Patho­physiologie von Darmerkrankungen eine wichtige Rolle. Klinisch relevant ist vor allem, ob und wie sich eine gezielte Manipulation des Mikrobioms therapeutisch bei Obstipation, Diarrhö und entzündlichen Darmerkrankungen nutzen lässt.

Der menschliche Körper besteht aus geschätzt 10 bis 100 Trillionen Zellen. Eine mindestens genauso große Anzahl körperfremder Einzeller, überwiegend Bakterien, aber auch Pilze und Archaeen, lebt im oder auf dem menschlichen Körper. Man findet sie vor allem im Magen-Darm-Trakt und auf der Haut sowie in den Atemwegen, dem Urogenitaltrakt und dem Auge. Lange vermutete man, dass der Mensch bis zu zehnmal mehr körperfremde als eigene Zellen hat, aber neuesten Schätzungen zufolge ist das Verhältnis etwa 1:1 (1).

Der Begriff »Mikrobiom« beschreibt streng genommen die genetische Information dieser Zellen, wird aber auch allgemein auf die Gesamtheit dieser Organismen bezogen. Die Zusammensetzung, Funktion und Regulation des Mikrobioms sind Gegenstand aktueller Forschung, die zum Beispiel durch die National Institutes of Health in den USA im Rahmen des Human Microbiome Project intensiv gefördert wird.

 

Die Keimbesiedelung des gesunden menschlichen Körpers wurde bereits im 17. Jahrhundert mit der Entdeckung und Nutzung des Mikroskops beschrieben (2). Da sie im Regelfall keinen Krankheitswert hat, handelt es sich nicht um eine parasitäre Besiedelung, sondern um eine Symbiose. Das Mikrobiom des Darms erfüllt eine Vielzahl essenzieller Funktionen und verdrängt gleichzeitig pathogene Keime (3). So unterstützt es die Nahrungsverarbeitung und den Wirtsmetabolismus, indem es zum einen bei der Verdauung komplexer Polysaccharide hilft, die der menschliche Organismus selbst nicht verdauen kann und zum anderen Energiequellen wie kurzkettige Fettsäuren (Acetat, Butyrat und Propionat) sowie Gallensäuren und Cholinmetaboliten bereitstellt. Des Weiteren beeinflusst das Mikrobiom die Produktion von Magen-Darm-Hormonen wie Ghrelin, Leptin, GLP-1 und Peptid YY an, die zur Regulation des Appetits wie auch der Motilität und der Sekretionsfunktion des Darms beigetragen.

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Diese Wirkungen können sich direkt im Darmlumen entfalten, aber auch infolge einer Beeinflussung der Mukosa, des enteralen Nervensystems, des zentralen Nervensystems oder des Hormonsystems. Die Beeinflussung des enteralen und zentralen Nervensystems involviert die Bildung von Neurotransmittern wie Serotonin, Dopamin, Noradrenalin, GABA und Kynurensäure sowie deren Vorstufen. Hormonale Wirkungen jenseits der genannten Magen-Darm-Hormone ergeben sich durch Beeinflussung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse.

 

Das enterale Mikrobiom scheint eine zentrale Rolle bei verschiedenen Erkrankungen zu spielen, beispielsweise Fettleibigkeit und Diabetes. Eindrucksvoll belegen dies Studien an Nagetieren. So veränderte eine westliche Diät mit viel Fett und Kohlenhydraten die Zusammensetzung des enteralen Mikrobioms und favorisierte die Manifestation einer Fettleibigkeit; in keimfreien Tieren blieb dieser Effekt der Diät aus. Noch aussagekräftiger waren Experimente, in denen keimfreien Tieren das enterale Mikrobiom von normalgewichtigen, fetten oder untergewichtigen Tieren transplantiert wurde, wodurch sich der Phänotyp des Empfängers an den des Mikrobiomspenders anglich (3). In ähnlichen Studien an Mäusen veränderte die Behandlung mit verschiedenen künstlichen Süßstoffen das enterale Mikrobiom und verursachte eine Insulinresistenz (4). Eine enterale Antibiose verhinderte die Insulinresistenz, während eine Stuhltransplantation von mit Süßstoff behandelten Tieren bei den Empfängertieren eine Insulinresistenz induzierte.

Ein weiteres Beispiel ist der als Probiotikum eingesetzte Lactobacillus rhamnosus PL60, der konjugierte Linolsäure produziert. Sein Einsatz führte zu einer Verlangsamung der Gewichtszunahme und zur Reduktion der Masse weißen Fettgewebes, ohne die Nahrungsaufnahme zu beeinflussen (3). Große Kohortenstudien am Menschen zeigten, dass die Anwesenheit spezifischer enteraler Bakterien mit dem Body-Mass- Index sowie den Plasmalipiden assoziiert ist (5). Die Relevanz der Bildung von Transmittern und Hormonen deuten Studien an, in denen in keimfreier Umgebung aufgezogene Versuchstiere übersteigerte Antworten in Stress- Experimenten zeigten, die sich nach Darmbesiedlung mit bestimmten Bakterienarten wie Bifidobacterium infantis normalisierten (3). Basierend auf solchen Erkenntnissen gewinnt die Hypothese, dass eine gezielte Beeinflussung des enteralen Mikrobioms bei der Behandlung Stress-assoziierter oder metabolischer Erkrankungen nützlich sein könnte, viele Anhänger. Aussagekräftige klinische Studien stehen dazu aber noch aus.

 

Entwicklung des Mikrobioms im Darm

 

Bei jedem Menschen besteht das Mikrobiom aus einer Vielzahl verschiedener Einzellerspezies, die jedoch üblicherweise in relativ fixen Kombinationen, den sogenannten Enterotypen, vorkommen (6). Da Embryo und Fetus weitgehend keimfrei sind, etabliert sich das Mikrobiom erst mit der Geburt. Bei vaginaler Entbindung beginnt die Besiedlung mit der Aufnahme von Vaginalflora der Mutter. Erfolgt die Entbindung durch Kaiserschnitt, fehlt diese Primärexposition und das enterale Mikrobiom entwickelt sich anders (7). Dies kann Auswirkungen auf die Entwicklung des Immunsystems und die Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung von Allergien im späteren Leben haben. Interessanterweise lässt sich bei mit Kaiserschnitt entbundenen Kindern durch Exposition mit Vaginalflüssigkeit direkt nach der Entbindung die Besiedlung von Darm und Haut normalisieren (8).

 

Die weitere Ausprägung des Mikrobioms wird unter anderem durch das Wirtsgenom, also durch genetische Parameter des Wirts, beeinflusst (9). Auch soziale Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen. So wurde zum Beispiel am Schimpansen gefunden, dass soziale Interaktionen die Diversität des individuellen Mikrobioms fördern und einen wesentlichen Faktor für die Ausprägung des individuellen Enterotyps darstellen (10). Damit sorgen sie für eine gewisse Übereinstimmung des Enterotyps sowohl innerhalb einer Generation, als auch zwischen den Generationen. Mit Ende des dritten Lebensjahres haben sich beim Menschen enterale Mikrobiom-Enterotypen etabliert, wie sie auch beim Erwachsenen gefunden werden (11). Einmal etabliert, bleiben 60 bis 70 Prozent des Mikrobioms für den Rest des Lebens stabil, während sich 40 bis 30 Prozent durch körperliche Aktivität, Lifestyle, bakterielle Infektionen oder antibiotische Behandlung verändern. Insbesondere die Ernährung spielt eine zentrale Rolle bei der Ausprägung dieser variablen Teile des Mikrobioms (11).

 

Rolle der Ernährung

 

Von einer evolutionären Zeitskala aus betrachtet, ist es noch nicht lange her, dass der Mensch sich vom Jäger und Sammler zunächst zum Ackerbauern entwickelte und schließlich in der heutigen Lebens- und Esskultur westlicher Gesellschaften ankam. So offenbarte ein direkter Vergleich zwischen den als Jäger und Sammler lebenden BaAka und dem regional benachbarten, Ackerbau betreibenden zentralafrikanischem Volksstamm Bantu deutlich unterschiedliche Enterotypen (12).

Innerhalb westlicher Bevölkerungsgruppen zeigen sich Unterschiede in den Enterotypen von Omnivoren, Vegetariern und Veganern. Diese spiegeln sich auch im Plasmametabolom wider, also den Metaboliten, die durch Mikrobiota im Darm gebildet werden und dann im Plasma erscheinen (13). Einige Forscher schließen daraus, dass die gesundheitlichen Vorteile einer vegetarischen Ernährung wie eine verbesserte oxidative Balance, Lipidprofil und Glucosehomöostase vor allem durch Veränderungen des enteralen Mikrobioms verursacht werden (14). Unabhängig davon, ob primär eine omnivore, vegetarische oder vegane Ernährung verwendet wird, scheint der Verzehr einer mediterranen Diät die Zusammensetzung des Mikrobioms positiv zu beeinflussen (15).

 

Einfluss auf Darmmotilität

 

Das Mikrobiom scheint zudem eine wesentliche Rolle bei der Regulation der physiologischen Darmmotilität zu spielen. Das ergibt sich vor allem aus Studien an Mäusen, die einerseits verschiedene Ernährungsformen erhielten und denen andererseits das Mikrobiom von Menschen mit unterschiedlichen Ernährungsgewohnheiten transplantiert wurden (16, 17). Eine unterschiedliche Bildung nicht-konjugierter Gallensäuren könnte hier physiologisch relevant sein. Auch in umgekehrter Richtung scheint diese Wechselbeziehung zu bestehen, da motilitätshemmende Medikamente wie Opioide das Mikrobiom negativ beeinflussen können (18). Interessanterweise scheint dies ebenfalls mit Veränderungen der Gallensäurebildung verbunden zu sein. In der Diarrhö-Behandlung eingesetzte peripher wirkende Opiatrezeptoragonisten wie Loperamid können dabei auch die Balance zwischen dem physiologischen Mikrobiom und pathologischen Keimen stören, während nicht direkt in die Motilität eingreifende Antidiarrhoika, wie der Enkephalinasehemmer Racecadotril, diesen Effekt im Tiermodell nicht zeigen (19). Die humanphysiologische Relevanz dieser tierexperimentellen Befunde wird durch Studien an gesunden Frauen und Männern unterstrichen, in denen sich Zusammenhänge zwischen Stuhlkonsistenz und Zusammensetzung des Mikrobioms zeigten (20, 21). Hierbei war eine größere Artenvielfalt innerhalb des Mikrobioms bei Personen mit festerem Stuhl auffällig.

 

Das Mikrobiom chronisch obstipierter Patienten unterscheidet sich deutlich von dem Gesunder (17). Das Vorkommen häufig als Probiotika eingesetzter Bakterien aus den Gruppen Lactobacillus und Bifidobacter war dabei nicht vermindert (22). Diese müssen daher nicht substituiert werden. Allerdings basieren viele der genannten Studien auf Stuhlproben. Die darin gefundenen Populationen sind aber nicht unbedingt repräsentativ für die, die in der Mukosa anzutreffen sind, und die relativen Verhältnisse zwischen Stuhl- und Mukosaproben können sich zwischen Patienten mit Obstipation und Gesunden unterscheiden (23). Auch wenn die genauen Zusammenhänge zwischen Obstipation und Veränderung des enteralen Mikrobioms noch unklar sind, kann eine Veränderung des Mikrobioms bei chronischer Obstipation als gesichert angesehen werden. Basierend auf den Mediatoren und den Produkten der Fermentationsprozesse des Mikrobioms erscheint dieser Zusammenhang auch physiologisch plausibel.

Auch bei Patienten mit Diarrhö wurden Veränderungen des enteralen Mi­krobioms beschrieben. Allerdings waren die beobachteten konkreten Veränderungen nicht konsistent. Dies wird mit der Schwierigkeit begründet, Krankheitsbedingte Veränderungen von der normalen interindividuellen Variabilität abzugrenzen. Aufschlussreich war deshalb eine Longitudinalstudie mit Diarrhö-betontem Reizdarmsyndrom, auch wenn sie nur zwei Patienten umfasste (24). Während Phasen der Diarrhö kam es immer wieder zu schnellen und ausgeprägten Veränderungen des Expressionsmusters im Mikrobiom, die aber weder innerhalb eines Patienten noch zwischen Patienten konsistent waren. Die Zusammensetzung des Mikrobioms selber variierte aber nur wenig. Im Gegensatz zur chronischen Obstipation scheint bei einem Diarrhö-betontem Reizdarmsyndrom also nicht eine veränderte Zusammensetzung, sondern eine metabolische Instabilität des Mikrobioms vorzuliegen. Interaktionen zwischen Mikrobiom und Darmmotilität könnten erklären, warum auch schon bei kurzen Reisen in Länder mit anderen Ernährungsgewohnheiten Veränderungen der Stuhlgewohnheiten auftreten können.

 

Eine noch nicht geklärte Frage ist, ob primäre Veränderungen des Mikrobioms zu Veränderungen der Darmmotilität führen oder umgekehrt. Die erste Hypothese wird durch tierexperimentelle Befunde mit Stuhltransplantationen unterstützt (16, 17), die zweite durch solche mit Opiatbehandlung (18). Auch Studien an gesunden Probanden zeigen, dass eine osmotisch induzierte Diarrhö die Zusammensetzung des enteralen Mikrobioms verändert (25). Wahrscheinlich sind beide Hypothesen richtig, da es sich nicht um ein unidirektionales Verhältnis, sondern um eine dynamische Interaktion handelt (Abbildung). Eine Rolle des Mikrobioms als Regulator einer pathologischen Darmmotilität würde auch erklären, warum nach Magen-Darm-Infekten das Risiko für die Entwicklung eines Reizdarmsyndroms sechsfach erhöht ist (26).

 

Das Mikrobiom scheint letztlich auch eine wichtige Rolle in der Modulation entzündlicher Prozesse im Darm zu spielen (2). Verschiedene Studien haben eine Veränderung des Mikrobioms bei Zöliakie beschrieben, die durch Gluten-freie Diät moduliert wird (27). Auch hier wird die Frage diskutiert, was Ursache und Wirkung ist. Bei gesunden Kindern von Zöliakie-Patienten ließ sich zeigen, dass der Wirtsgenotyp zusammen mit Umgebungsfaktoren die Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflusst. Andererseits ähnelt die Veränderung des Mikrobioms durch künstlich induzierte osmotische Diarrhö bei gesunden Probanden dem Mikrobiom, das bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beobachtetet wird (25), ein weiteres Beispiel dafür, wie komplex die Regulation von Darmfunktionen und Mikrobiom auf­einander abgestimmt ist.

 

Therapeutische Ansätze

 

Auch wenn viele Details weiterer Forschung bedürfen, zeigt die verfügbare Datenlage eindeutig eine Rolle des Mikrobioms in der Physiologie und Pathophysiologie von Darmerkrankungen. Klinisch ist vor allem von Bedeutung, ob und wie sich eine gezielte Manipulation des Mikrobioms therapeutisch nutzen lässt. Kontrollierte Studien mit Probiotika bei Patienten mit chronischer Obstipation (17) oder mit akuter Diarrhö (28) haben bisher kein zuverlässiges Bild ergeben, vor allem weil die meisten Studien nur geringe Fallzahlen hatten. Somit spricht zunächst vieles dafür, für eine früh- beziehungsweise rechtzeitige Normalisierung des Stuhlgangs bei Obstipation beziehungsweise Diarrhö zu sorgen, auch unter Einsatz gut geprüfter Medikamente. Zu diesen zählen Bisacdoyl, Natriumpicosulfat und Macrogole, die gemäß aktueller Leitlinie gleichwertig als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der Obstipation eingestuft sind (29). In der Diarrhö-Behandlung könnten Medikamente eine Rolle spielen, die die Zusammensetzung der enteralen Flora möglichst nicht negativ beeinflussen wie Racecadotril (30). Aber auch hier sind weitere qualitativ hochwertige Studien mit großen Patientenzahlen erforderlich, um belastbare Therapieempfehlungen abgeben zu können. /

 

Literatur

 

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  3. Clarke G, Stilling RM, Kennedy PJ et al. Minireview: gut bicrobiota: the neglected endocrine organ. Mol Endocrinol 2014; 28: 1221-38.
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  30. Fischbach W, Andresen V, Eberlin M et al. A comprehensive comparison of the efficacy and tolerability of racecadotril with other treatments of acute diarrhea in adults. Front Pharmacol 2016; 3: 44.

Kontakt

Professor Dr. Theo Dingermann

Institut für Pharmazeutische Biologie, Biozentrum

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