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Fünf neue Präparate im Januar

05.02.2014
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Der Jahreswechsel hat dem deutschen Arzneimittelmarkt gleich fünf neue Arzneistoffe beschert. Die Neulinge decken ein breites Indikationsspektrum ab von Asthma und COPD über Brustkrebs, Anästhesie, Radiotherapie bis hin zur Hämophilie A.

Die Spinalanästhesie gehört zu den rückenmarksnahen Anästhesieverfahren und dient in der Regel zur Betäubung größerer Körperbereiche. Zu den typischen Einsatzbereichen zählen Operationen am Unterbauch, an der Leiste, am Damm oder an den Beinen. Auch Kaiserschnitte erfolgen mittlerweile größtenteils unter Spinalanästhesie.

 

Chloroprocainhydrochlorid

 

Seit Januar ist ein weiteres Lokalanästhetikum gelistet: Chloroprocainhydrochlorid (Ampres® 10 mg/ml Injektionslösung, Meduna) ist indiziert bei Erwachsenen zur Spinalanästhesie, wobei die Dauer des chirurgischen Eingriffs 40 Minuten nicht überschreiten sollte. Die Zulassung erhielt das Präparat bereits im März 2013.

Chloroprocain ist ein Lokalanästhetikum vom Ester-Typ. Es blockiert die Bildung und Weiterleitung von Nerven­impulsen, vermutlich indem es den Schwellenwert für die elektrische Reizung des Nervs erhöht, die Ausbreitung des Nervenimpulses verlangsamt und den Anstieg des Aktionspotenzials abbremst. 

Seine Wirkung setzt innerhalb von Minuten ein und kann bis zu 100 Minuten andauern. Die Dosierung muss je nach körperlichem Zustand des Patienten sowie dessen zusätzlicher Medikation individuell festgelegt werden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 50 mg.


Nebenwirkungen anderer Anästhetika vergleichbar

 

Als Kontraindikationen gelten eine Allergie gegen den Wirkstoff, PABA (Paraaminobenzoesäure)-Ester und andere Lokalanästhetika vom Ester-Typ sowie schwere kardiale Erregungsleitungsstörungen und schwere Anämie. Unabhängig davon müssen allgemeine und besondere Gegenanzeigen für die Technik der Spinalanästhesie berücksichtigt werden (dekompensierte Herzinsuffizienz, hypovolämischer Schock). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit fortgeschrittenen Leber- oder Nierenschäden. Gleiches gilt für ältere Menschen, da bei ihnen unerwartet ein arterieller Blutdruckabfall auftreten kann. Patienten, die mit Klasse-III-Antiarrhythmika wie Amiodaron behandelt werden, sollten EKG-überwacht werden. Bei Personen mit der Stoffwechselerkrankung Porphyrie sollte Chloroprocain nur bei zwingenden Gründen verabreicht werden, da der Arzneistoff potenziell eine Porphyrie-Attacke auslösen kann. Wichtig für den Arzt: Er muss darauf hinweisen, dass das Arzneimittel großen Einfluss auf die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit hat. Schwangere und gebärfähige Frauen, die keine Verhütungsmittel benutzen, dürfen den neuen Arzneistoff nicht bekommen.

 

Bei den Wechselwirkungen sollten zwei Dinge beachtet werden. Zum einen hemmt der PABA-Metabolit von Chloroprocain die Wirkung von Sulfon­amiden. Zum anderen kann die gleichzeitige Einnahme von Vasopressoren und mutterkornartigen oxytoxischen Arzneimitteln eine schwere persistierende Hypertonie oder einen Schlaganfall auslösen.

 

Die Nebenwirkungen ähneln denen anderer Lokalanästhestika vom Ester-Typ in dieser Indikation. Zu den häufigsten zählen Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen, Parästhesie, Schwindelgefühl sowie Angst und Unruhe.

 

vorläufige Bewertung: Analogprodukt


 

<typohead type="1">Radium-223- dichlorid

Mit Radium-223-dichlorid (Xofigo® 1000 kBq/ml Injektionslösung, Bayer) steht seit Januar erstmals eine Radiotherapie für Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen und ohne bekannte viszerale Metastasen beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom zur Verfügung. Radium-223-di­chlorid wird nach intravenöser Gabe aufgrund seiner Calcium-ähnlichen Eigenschaften in neu gebildete Knochengewebe innerhalb von Knochenmetastasen und deren Randzonen eingebaut. Das radioaktive Isotop des Erdalkalimetalls ist nicht stabil, sondern zerfällt über eine mehrstufige Kaskade mit einer Halbwertszeit von 11,4 Tagen und emittiert dabei hauptsächlich a-Partikel. Die emittierte Alphastrahlung zeichnet sich durch eine hohe Energieübertragung auf minimaler Wegstrecke aus. 

Daraus ergeben sich zwei Vorteile: Zum einen verursacht die Strahlung durch den hohen Energietransfer meistens irreparable DNA-Doppelstrangbrüche und wirkt zelltötend auf Knochenmetastasen. Zum anderen wird das Knochenmark aufgrund der geringen Reichweite der Alphastrahlung von zwei bis zehn Zelldurchmessern (maximal 100 µm) im Vergleich zu Betastrahlern nur gering belastet. Zum anderen ist dadurch der Schaden an angrenzendem gesundem Gewebe begrenzt.

 

Das Arzneimittel wird als langsame Injektion mit der Dauer von üblicherweise einer Minute intravenös verabreicht. Die Injektionen werden im Abstand von vier Wochen wiederholt, bis insgesamt sechs Gaben erfolgt sind. Pro Kilogramm Körpergewicht ist eine Aktivität von 50 Kilobecquerel (kBq) empfohlen. Geliefert wird Radium-223-dichlorid als gebrauchsfertige Injektionslösung. Die radioaktive Konzentration beträgt 1000 kBq/ml zum Referenzdatum. Wird das Präparat an einem anderen Tag appliziert, ist die Aktivität eine andere. Daher muss für die Berechnung des zu injizierenden Volumens auch ein Zerfallsfaktor zur Korrektur der Radioaktivitäts-Konzentration berücksichtigt werden. Für die Therapie mit Radium-223-dichlorid ist eine Umgangsgenehmigung erforderlich.

 

Vorab hämatologische Untersuchung

 

Dosisanpassungen bei älteren, nieren- oder leberinsuffizienten Patienten sind nicht notwendig. Vor Behandlungsbeginn und vor jeder Dosisgabe von Radium-223-dichlorid sollte der Arzt aber bei allen Patienten eine hämatologische Untersuchung durchführen. Der Grund: Bei Patienten, die das Mittel erhielten, wurde von Knochenmarksuppression, insbesondere Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie und Panzytopenie, berichtet. Patienten mit nachweislich eingeschränkter Knochenmarkreserve, zum Beispiel nach einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie und/oder externer Strahlentherapie, dürfen nur mit Vorsicht behandelt werden.

Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie mit mehr als 900 Männern, die ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom und symptomatische Knochenmetastasen hatten. In Abständen von jeweils einem Monat erhielten die Patienten – zusätzlich zur best supportive care (BCS) – bis zu sechs Radium-223-dichlorid-Injektionen oder Placebo. Ab der ersten Injektion wurden sie drei Jahre lang nachbeobachtet. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Dabei zeigte sich für die Behandlung mit Xofigo und BCS ein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo und BCS von 3,6 Monaten (14,9 versus 11,3 Monate). Bei den Patienten, die das Radioisotop erhalten hatten, dauerte es auch länger, bis Zeichen und Symptome eines Fortschreitens der Erkrankung, etwa Frakturen oder Knochenschmerzen, auftraten.

 

Vorsicht bei Darmerkrankungen

 

Nebenwirkungen traten in der Studie unter Radium-223-dichlorid und unter Placebo ähnlich häufig auf. Sehr häufig waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen sowie Thrombozytopenie.

 

Aufgrund der Ausscheidung von Xofigo über den Stuhl kann die radioaktive Strahlung zu einer Verschlimmerung akut entzündlicher Darmerkrankungen führen. Radium-223-dichlorid sollte daher bei Patienten mit akut entzünd­lichen Darmerkrankungen nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden.

 

Bei Patienten, die Bisphosphonate und Radium-223-dichlorid erhalten, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Osteonekrosen des Kiefers nicht ausgeschlossen werden. Da Wechselwirkungen mit Calcium und Phosphat möglich sind, wird dazu geraten, eine zusätzliche Zufuhr dieser Substanzen und/oder von Vitamin D einige Tage vor Beginn der Behandlung mit Radium-223-dichlord zu unterbrechen.

 

Aufgrund der potenziellen Auswirkungen der radioaktiven Strahlung auf die Spermatogenese sollten Männer angewiesen werden, während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

 

vorläufige Bewertung: Sprunginnovation


 

<typohead type="1">Trastuzumab Emtansin

Seit Anfang 2014 ist Trastuzumab Emtansin (Kadcyla® Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzen­trats, Roche) für die Zweitlinien-Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms auf dem deutschen Markt. Das Medikament ist zugelassen als Einzelsubstanz zur Behandlung von Frauen mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor Trastuzumab und ein Taxan einzeln oder in Kombination erhalten haben.

Dualer Wirkmechanismus

 

Trastuzumab Emtansin (T-DM1) ist das erste Antikörper-Wirkstoff-Konjugat in der Brustkrebs-Therapie. Es setzt sich zusammen aus dem monoklonalen Anti-HER2-IgG1-Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) und dem Maytansin-Derivat DM1, das in vitro 20- bis 200-mal zytotoxischer wirkt als Taxane und Vinca-Alkaloide. Die Moleküle sind kovalent verbunden über den stabilen Thioether-Linker MCC. Die MCC-Brücke soll die systemische Freisetzung von DM1 verhindern und die zielgerichtete Abgabe verstärken. Dass das Konzept funktioniert, zeigten sehr niedrige Spiegel von freiem DM1 im Plasma.

 

Der Namensbestandteil »Emtansin« bezeichnet den MCC-DM1-Komplex. An jedes Molekül Trastuzumab sind durchschnittlich 3,5 DM1-Moleküle konjugiert. Durch diese Bindung erreicht das Zytostatikum selektiv Tumorzellen, die HER2-Rezeptoren überexprimieren. Nach Bindung von Trastuzumab an HER2-Rezeptoren wird das Konjugat in die Zelle aufgenommen und dort lysosomal abgebaut. Dabei werden zytotoxische Katabolite, hauptsächlich Lysin-MCC-DM1, freigesetzt.

 

T-DM1 vereint die Wirkmechanismen von Trastuzumab und DM1. Der Antikörper blockiert selektiv die HER2-vermittelte intrazelluläre Signalkaskade und induziert eine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität. DM1 bindet in der Tumorzelle an Tubulin und löst letztlich die Apopotose aus.

 

Die empfohlene Dosis von T-DM1 beträgt 3,6 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen. Die Initialdosis soll über 90 Minuten hinweg infundiert werden. Wenn die Frau dies verträgt, können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusion gegeben werden. Arzneimittel zur Behandlung allergisch-anaphylaktischer Reaktionen sowie eine Notfallausrüstung sollten immer bereitstehen.

 

Auf Transaminasen achten

 

Sicherheit und Wirksamkeit des Konjugats wurden in der randomisierten Phase-III-Studie »EMILIA« im Vergleich zur Kombination Capecitabin plus Lapatinib untersucht. An der Studie nahmen 991 Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom teil. Alle waren mit Trastuzumab und einem Taxan vorbehandelt. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Hier war T-DM1 der Chemotherapie signifikant überlegen. Das PFS war deutlich länger (9,6 versus 6,4 Monate), ebenso das OS (30,9 versus 25,1 Monate). Die objektive Ansprechrate (sekundärer Endpunkt) lag bei den Patientinnen unter T-DM1 bei 43,6 Prozent im Vergleich zu 30,8 Prozent unter der Kombitherapie.

In einer randomisierten offenen Phase-II-Studie wurde die Wirkung von Kadcyla im Vergleich zu Trastuzumab plus Docetaxel bei 137 Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die noch keine Chemotherapie zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Primärer Endpunkt war das PFS. Im Arm mit Trastuzumab plus Docetaxel betrug es median 9,2 Monate im Vergleich zu 14,2 Monate unter T-DM1.

 

Die Rate an unerwünschten Ereignissen war in der Phase-III-Studie in beiden Gruppen hoch. Mehr als 10 Prozent der Frauen brachen die Capecitabin- Lapatinib-Therapie wegen Nebenwirkungen ab; in der Antikörper-Gruppe waren es knapp 6 Prozent. Während Diarrhö und Hand-Fuß-Syndrom unter der Chemotherapie am häufigsten waren, fiel der Anstieg der Transaminasen AST und ALT unter T-DM1 auf.

 

Laut Fachinformation wurde die Sicherheit des Konjugats insgesamt bei 884 Brustkrebspatienten in Studien untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (meist Schweregrad 1 oder 2) waren Blutungen einschließlich Nasenbluten, erhöhte Transaminasen, Fatigue, Muskel- und Skelettschmerzen sowie Kopfschmerzen. Die häufigsten Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Fatigue, erhöhte Transaminasen, Anämie, Hypokaliämie, Muskel- und Skelettschmerzen sowie Neutropenie.

In-vitro-Studien zeigten, dass DM1 hauptsächlich über CYP3A4 und in geringem Maß über CYP3A5 verstoffwechselt wird. Auch wenn es keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen gibt, sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer (Beispiele: Ketocon­azol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Ritonavir, Telithromycin und Voriconazol) mit Trastuzumab Emtansin vermieden werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und ein halbes Jahr nach Abschluss der Therapie sicher verhüten. Dies gilt auch für männliche Patienten und ihre Partne­rinnen.

 

vorläufige Bewertung: Sprunginnovation


 

<typohead type="1">Turoctocog alfa

Mit Turoctocog alfa (NovoEight®, 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E. und 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Novo Nordisk) kam im Januar ein neuer rekombinanter humaner Blutgerinnungsfaktor VIII auf den Markt. Er ist zugelassen zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A. Diese bilden von Geburt an keinen oder nur wenig Faktor VIII. Dadurch ist die Gerinnungskaskade unterbrochen und es kommt bei den Patienten spontan oder infolge von Verletzungen zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln und inneren Organen. Turoctocog alfa gleicht diesen Mangel vorübergehend aus und senkt die Blutungsneigung. Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit muss der Faktor jedoch alle zwei bis drei Tage intravenös gespritzt werden.

Hämophilie A ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Deshalb sind nahezu ausschließlich Männer betroffen. In Deutschland leiden etwa 3000 Patienten an der schwersten Form der Hämophilie A, bei der Faktor VIII im Blut fast gänzlich fehlt. Unbehandelt erleiden diese Patienten früh schmerzhafte Gelenkblutungen und haben eine gegenüber Gesunden deutlich verkürzte Lebenserwartung. Die lebenslange Substitution des fehlenden Faktors ist daher die Standardtherapie. Sie wird in der Regel schon im Alter von zwölf Monaten begonnen, da die Blutungsgefahr mit zunehmender Mobilität des Kleinkinds steigt.

 

Turoctocog alfa ist ein gereinigtes Protein mit 1445 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von etwa 166 kDA. Es wird unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie in einer Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters produziert. Verglichen mit dem natürlichen Faktor VIII hat Turoctocog alfa eine verkürzte B-Domäne. Auf die Wirkung hat diese Modifikation keinen Einfluss.

 

Injektionen alle zwei bis drei Tage

 

Für Turoctocog alfa gilt ebenso wie für andere Blutgerinnungsfaktoren, dass die Therapie unter Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie erfahrenen Arztes begonnen werden sollte. Während der Dosisfindung und bis der Patient selbst beziehungsweise seine Eltern die Injektionstechnik erlernt haben, erfolgt die Therapie in der Arztpraxis/Hämophilieambulanz. 

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht alle zwei Tage oder 20 bis 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei Mal pro Woche. In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.

 

Eine Bedarfsbehandlung mit Turoctocog alfa kann bei akuten Blutungen oder vor (geplanten) Operationen erfolgen. Die Berechnung der benötigten Dosis beruht auf dem Erfahrungswert, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) von Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Dabei wird nur bei lebensbedrohlichen Blutungen und vor größeren chirurgischen Eingriffen eine Faktor-VIII-Aktivität angestrebt, die 100 Prozent des Normbereichs beträgt. Bei kleineren Eingriffen, zu denen beispielsweise auch Zahnextraktionen zählen, reicht eine Faktor-VIII-Aktivität von 30 bis 60 Prozent des Normbereichs.

 

Lagerung sechs Monate bei Raumtemperatur

 

Vor der Anwendung von NovoEight muss das weiße oder leicht gelbe Pulver in der als Lösungsmittel mitgelieferten Kochsalzlösung rekonstituiert werden. Die Packung enthält dazu neben der Durchstechflasche mit dem Pulver auch einen Adapter sowie eine Fertigspritze mit dem Lösungsmittel. Die fertige Lösung ist zur unmittelbaren Anwendung bestimmt; sie kann bei Raumtemperatur (³ 30 °C) maximal vier Stunden beziehungsweise im Kühlschrank (2 bis 8 °C) für höchstens 24  tunden aufbewahrt werden. Die Injektion erfolgt intravenös über zwei bis fünf Minuten. Vor der Rekonstitution kann das Arzneimittel, das eigentlich im Kühlschrank aufzubewahren ist, einmalig für bis zu sechs Monate bei Raumtemperatur gelagert werden.

 

Für die Zulassung ausschlaggebend waren drei offene, nicht kontrollierte multizentrische Studien des Studienprogramms Guardian, an denen insgesamt 213 Patienten mit schwerer Hämophilie A teilnahmen. 63 davon waren Kinder unter zwölf Jahren. Turoctocog alfa erwies sich als wirksam und sicher: Während einer akkumulierten Exposition an mehr als 54 000 Tagen (entsprechend 342 Patientenjahren) entwickelte kein Teilnehmer sogenannte Hemmkörper, also gegen Faktor VIII gerichtete neutralisierende Antikörper. Diese Komplikation tritt üblicherweise in etwa einem Drittel der Fälle ein.

 

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Faktor VIII lassen sich Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A mit einer Substitution des Gerinnungsfaktors alle zwei bis drei Tage nicht gänzlich verhindern. So erlitten auch die Teilnehmer der Zulassungsstudien Blutungsepisoden, und zwar Jugendliche ab zwölf Jahren durchschnittlich 5,55 jährlich, Erwachsene 6,68 jährlich und Kinder unter zwölf Jahren 5,33 jährlich. Wurde Turoctocog alfa zur Stillung spontaner Blutungen eingesetzt, war die Behandlung in 90,3 Prozent der Fälle mit ein bis zwei Infusionen erfolgreich. Die Hämostase bei Operationen gelang in allen 14 Fällen.

 

Häufig, also bei bis zu 10 Prozent der Behandelten, kam es zu Reaktionen an der Injektionsstelle und erhöhten Leber­enzymwerten. Gelegentlich auftretende Nebenwirkungen (in 1 bis 0,1 Prozent der Fälle) waren unter anderem Ausschläge, Fieber und Muskelschmerzen. Wie bei allen Fremdproteinen muss auch bei Turoctocog alfa mit Überempfindlichkeitsreaktionen und allergischen Reaktionen gerechnet werden. Insgesamt schätzt die europäische Arzneimittelbehörde EMA das Sicherheitsprofil von NovoEight als vergleichbar mit anderen Faktor-VIII-Präparaten ein.

 

vorläufige Bewertung: Analogprodukt

 

 

<typohead type="1">Vilanterol

Mit Fluticason und dem lang wirksamen Beta-2-Rezeptoragonisten (LABA) Vilanterol kam im Januar eine neue Kombination zur Behandlung von Patienten mit Asthma und COPD auf den Markt. Relvar® Ellipta® (92 µg Fluticasonfuroat/22 µg Vilanterol und 184 µg Fluticasonfuroat/22 µg Vilanterol einzeldosiertes Pulver zur Inhalation, GlaxoSmithKline) ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren mit Asthma, deren Erkrankung trotz anderer Corticosteroide und kurz wirksamen Beta-2-Agonisten zur Inhalation nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Zudem darf die neue Kombination bei COPD-Patienten mit einem forcierten exspiratorischen Volumen (FEV1) < 70 Prozent angewendet werden, die trotz regelmäßiger Therapie Exazerbationen in der Vorgeschichte aufweisen. Laut Hersteller ist es die erste inhalative Fixkombination aus Corticosteroid und LABA mit einer 24-Stunden-Wirkung zur einmal täglichen Anwendung.

 

Eine Inhalation täglich

 

Corticoide und LABA werden beim Management von Asthma und COPD häufig kombiniert. Fluticason ist ein synthetisches, dreifach fluoriertes Corticosteroid mit starker antiphlogistischer Wirkung. Wie andere Vertreter dieser Gruppe bindet es an Rezeptoren verschiedener Arten von Immunzellen und senkt dadurch die Aktivität des Immunsystems, wobei der genaue Wirkmechanismus von Fluticason auf die Asthma- und COPD-Symptome unbekannt ist. 

Vilanterol ist ein selektiver lang wirksamer Beta-2-Agonist, dessen Wirkung zumindest teilweise auf einer Stimulation der Adenylatcyclase beruht. 

Die daraus resultierenden erhöhten Spiegel von cyclischem Adenosinmonophosphat (AMP) bewirken eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und helfen somit, die Atemwege offen zu halten und dem Pateinten das Atmen zu erleichtern. Zugleich wird die Freisetzung von Mediatoren der allergischen Sofortreaktion, insbesondere aus den Mastzellen unterdrückt.

 

Das neue Kombinationspräparat ist als Pulver zur Inhalation in einem tragbaren Inhalator erhältlich. Jede Inhalation enthält eine Festdosis des Arzneimittels. Relvar Ellipta 92/22 µg kann sowohl zur Behandlung von Asthma als auch von COPD angewendet werden, während Relvar Ellipta 184/22 µg nur zur Therapie von Asthma angewendet werden darf. In dieser Indikation können beide Dosierungen je nach vorheriger Behandlung als Anfangsdosis verwendet werden. Wurde mit dem Inhalator der niedrigeren Stärke begonnen, kann zur höheren gewechselt werden, wenn die Erkrankung nicht hinreichend kontrolliert werden konnte. Die empfohlene Dosis ist in beiden Indikationen eine Inhalation täglich. Sie sollte jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen. Wichtig für die Beratung: Auch bei Symptomfreiheit muss die tägliche Inhalation beibehalten werden. Falls eine Dosis vergessen wurde, ist die nächste am nächsten Tag zur üblichen Zeit anzuwenden. Nach der Inhalation sollten die Patienten den Mund ausspülen. Sofern sie das Präparat im Kühlschrank aufbewahren, muss es vor der Anwendung über mindestens eine Stunde wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

 

Potenzielle Pneumonie im Blick haben

 

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen. Gleiches gilt für solche mit eingeschränkter Leberfunktion, da bei ihnen das Risiko für systemische steroidbedingte Nebenwirkungen erhöht sein kann. Bei mäßiger und schwerer Einschränkung des Organs beträgt die Höchstdosis 92/22 µg. Ebenfalls Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Lungentuberkulose sowie mit chronischen oder unbehandelten Infektionen. Während der Behandlung können asthmabedingte Nebenwirkungen und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Therapie dennoch fortzusetzen und den Arzt aufzusuchen, sofern die Symptome weiter bestehen oder sich verschlimmern. Wie bei anderen inhalativen Therapien kann ein paradoxer Bronchospasmus mit sofortiger Zunahme des Giemens auftreten. Dieser muss sofort mit einem kurz wirksamen inhalativen Bronchodilator behandelt und Relvar Elliptar abgesetzt werden. Der Patient muss untersucht und möglicherweise eine alternative Behandlung begonnen werden. Bei Asthma- und COPD-Patienten wurde eine Zunahme von Pneumonien, bei Letzteren teils mit tödlichem Ausgang beobachtet. Ärzte sollten daher auf eine potenzielle Entwicklung besonders achten. Da bei Diabetikern ein Anstieg des Blutzuckers beobachtet wurde, sollte dies bei einer Verordnung berücksichtigt werden. Nicht angewendet werden sollte die neue Kombination bei Patienten mit Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactase-Malabsorption.

Da Betablocker die Wirkung abschwächen können, sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Gleiches gilt für die gleichzeitige Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir, da Fluticasonfuroat und Vilanterol einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus durch dieses Enzym unterliegen. Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika kann die Nebenwirkungen der Behandlung verstärken. Schwangere sollten das neue Präparat nur einnehmen, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt. Da ein Risiko für das gestillte Neugeborene nicht ausgeschlossen werden kann, muss entweder die Behandlung oder das Stillen unterbrochen werden.

 

Umfangreiches Studienprogramm

 

Die Zulassung in der Indikation Asthma beruht auf drei Phase-III-Studien mit über 3200 Patienten (HZA 106827, HZA 106829, HZA 106837). In zwei der Studien wurde Relvar Ellipta in beiden Konzentrationen mit einer Monotherapie mit Fluticasonfuroat (184 µg täglich), Fluticasonpropionat (500 µg zweimal täglich) oder Placebo verglichen. Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war eine Veränderung des FEV1. Relvar Ellipta 92/22 µg verbesserte das durchschnittliche FEV nach zwölf Wochen Behandlung im Vergleich zu Fluticasonfuroat um 36 ml; verglichen mit Placebo um 172 ml. 

 

In der höheren Dosis von 184/22 µg verbesserte es nach 24 Wochen Behandlung das FEV1 um 193 ml (Fluticasonfuroat) beziehungswiese um 210 ml (Fluticasonpropionat). Die dritte Studie verglich das neue Präparat in der niedrigeren Konzentration mit einer Monotherapie mit Fluticasonfuroat (92 µg täglich). Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur ersten schweren Asthmaexazerbation. Das Ergebnis: Die Rate schwerer Exazerbationen war im Vergleich zur Fluticasonfuroat-Monotherapie um 25 Prozent reduziert.

 

Salmeterol/Fluticason­propionat ebenbürtig

 

Die Zulassungsdaten zur Indikation COPD beinhalten vier Hauptstudien mit insgesamt mehr als 5500 Probanden. Zwei Studien verglichen verschiedene Konzentrationen von Relvar Ellipta mit einer Monotherapie Vilanterol, Fluticasonfuroat oder Placebo. Hauptindikator für die Wirksamkeit war auch in diesem Fall die Veränderung des FEV1. Nach 24 Wochen Behandlung erhöhte Relvar Ellipta 92/22 µg den FEV1-Talwert im Vergleich zu Vilanterol um 46 ml; verglichen mit einer Fluticasonfuroat-Monotherapie um 148 ml.Zwei weitere Studien verglichen drei verschiedene Konzentrationen von Relvar Ellipta mit einer Vilanterol Monotherapie. Primärer Endpunkt war die Senkung der Anzahl mittelschwerer und schwerer COPD-Schübe, welche die Patienten während der einjährigen Behandlung erlitten. Die Kombination war in allen Stärken wirksamer als die Monotherapie; die Schübe wurden im Vergleich insgesamt um 27 Prozent gesenkt. Allerdings zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen der 184/22 µg und 92/22 µg Konzentration.

 

Sowohl in der Indikation Asthma als auch COPD zeigte sich die Kombination Fluticasonfuroat Vilanterol 92/22 µg in der täglichen Dosierung einer zweimal täglichen Applikation der Kombination Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/500 µg ebenbürtig (HZA 113091 und HZC113107).

 

Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als 1 von 10 Menschen) sind Kopfschmerzen und Nasopharyngitis. Zu den schwereren unerwünschten Wirkungen zählen Pneumonie und Frakturen, die bei COPD-Patienten häufiger als bei jenen mit Asthma berichtet wurden.

 

Mit der Zulassung soll ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden. /

 

vorläufige Bewertung: Analogprodukt 

 

Kommentar

Zwei Sprunginnovationen und drei Analogprodukte

Das Lokalanästhe­tikum Chloroprocainhydrochlorid (Ampres®) wird seit 1952 in den USA als Lokalanästhetikum eingesetzt. In der Schweiz ist es 1996 zugelassen worden. Das heißt, Ampres ist ein klassisches Analogprodukt. Zudem wurde es klinisch nicht mit anderen Lokalanästhetika verglichen. Dass es nun auch für den deutschen Markt entdeckt wurde, kann damit begründet werden, dass es bei der Spinal­anästhesie aufgrund der kurzen Wirkdauer gern eingesetzt wird.

 

Mit Radium-223-Chlorid-Injektions­lösung steht erstmals eine Radio­therapie für kastrationsresistente Prostatakarzinom-Patienten mit Knochenmetastasen zur Verfügung. Bei Patienten, die als austherapiert galten, konnte eine Verlängerung der Überlebenszeit erreicht werden. Xofigo® kann aufgrund der bisher vorliegenden Daten vorläufig als Sprung­innovation eingestuft werden.

 

Mit Trastuzumab-Emtansin wird eine neue Ära der Tumortherapie eingeleitet. Aufgrund der vorliegenden klinischen Ergebnisse kann Kadcyla® als Sprunginnovation angesehen werden. Der HER2-spezifische Antikörper bringt eine hochtoxische Substanz an die »richtigen« Tumorzellen und löst die Apoptose dieser Zellen aus, was eine statistisch relevante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens zur Folge hat.

 

Mit Turoctocog alfa (NovoEight®) ist ein neuer rekombinanter humaner Blutgerinnungsfaktor VIII auf den Markt gekommen, der das Angebot für Hämophilie-A-Patienten neben Octocog alfa und Präparaten mit nativem Faktor VIII erweitert. Da kein direkter Vergleich mit den anderen Präparaten vorliegt, kann NovoEight vorläufig nur als Analogprodukt bewertet werden.

 

Die letzte neue Substanz, die im Januar auf den Markt kam, ist Vilanterol. Kombiniert mit Fluticason wurde sie als Relvar®Ellipta® für Patienten mit Asthma und COPD zugelassen. Vilanterol ist wie Salmeterol ein Beta-2-Rezeptoragonist, das ebenfalls in Kombination mit Fluticason (Advair®Diskus) auf dem Markt ist. Vorteil der neuen Kombination ist die einmal tägliche Gabe, während die Salmeterol-Kombination zweimal täglich appliziert wird. Trotzdem muss Vilanterol als Analogprodukt bewertet werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Universität Marburg

 

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