Mögliches Erbe aus der ayurvedischen Medizin |
 | 08.02.2011 10:26 Uhr |
Von Sven Siebenand / Die Zahl der Typ-2-Diabetiker steigt unaufhaltsam. Das bedingt auch einen wachsenden Markt für Antidiabetika. Schon bald könnte sich die Auswahl auf diesem Markt um eine Arzneistoffgruppe erweitern. Dapagliflozin wird vermutlich der erste Vertreter der sogenannten SGLT-2-Hemmer sein.
Ein Grund, warum es bisher nicht gelungen ist, die »Diabetesepidemie« einzudämmen, liegt auch in der Tatsache begründet, dass einige Antidiabetika Eigenschaften aufweisen, die wenig wünschenswert sind. So fördern etwa Sulfonylharnstoffe oder Pioglitazon die Gewichtszunahme.
Zucker im Urin: Bei Behandlung mit SGLT-2-Hemmern ist das gewollt. Die Substanzen führen zu einer vermehrten Ausscheidung von Glucose über den Urin, ein neuer Ansatz in der Diabetes-Therapie.
Foto: Fotolia/Rob Byron
Schon seit einigen Jahren arbeiten pharmazeutische Unternehmen daran, neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, klinisch zu prüfen und zur Zulassung zu bringen. Und das mit Erfolg: Obwohl das altbekannte Biguanid Metformin noch klarer Marktführer ist, kamen mit den GLP-1-Analoga Exenatid und Liraglutid sowie den Hemmstoffen des Enzyms Dipeptidyl-Dipeptidase 4 (DPP-4-Inhibitoren) Saxa-, Vilda- und Sitagliptin einige neue Therapieoptionen auf den Markt. Sie alle führen nicht zu einer Gewichtszunahme. Im Falle der GLP-1-Analoga ist sogar eher damit zu rechnen, dass die Waage entlastet wird. Die SGLT-2-Hemmer könnten den gleichen Vorteil haben. Denn sie sorgen dafür, dass Blutzucker über die Nieren ausgeschieden wird. Mit dem Zucker gehen dann auch Kalorien verloren.
Neues Wirkprinzip
Welches Wirkprinzip steckt dahinter? Normalerweise wird Glucose in den Nieren glomerulär filtriert und später im proximalen Tubulus aktiv resorbiert. Der Haupttransporter, der für die Wiederaufnahme von Zucker an dieser Stelle verantwortlich ist, ist SGLT 2, ein Natrium-abhängiger Glucose-Co-Transporter (sodium dependent glucose transporter, SGLT). 90 Prozent der renalen Glucose-Reabsorption laufen über ihn, der Beitrag des Isoenzyms SGLT 1 beträgt nur 10 Prozent. Dieses Carrierprotein kommt vor allem im Dünndarm und nur untergeordnet in Nieren und Herz vor. Wird es gehemmt, so resultieren Glucose- und Galaktosemalabsorptionsstörungen, die zu Durchfall führen. Hier erklärt sich auch, warum man sich bei der Arzneistoffsuche vor allem auf SGLT-2-selektive Substanzen konzentriert.
Abkürzung für sodium dependent glucose transporter 2 (Natrium-abhängiger Glucose-Co-Transporter)
Vorkommen: vor allem in der Niere, aber auch im Hypothalamus
90 Prozent der renalen Glucose-Reabsorption laufen über ihn
Vorbild der neuen Arzneistoffklasse ist eine Abweichung von der physiologischen Norm. Beim renalen Diabetes komme es infolge eines Defekts im SGLT-2-Gen zur Zuckerausscheidung über den Urin, ohne dass die Patienten unterzuckern. Die Kapazität des Transporters SGLT 1 reicht aus, um genügend Zucker ins Blut zurückzubefördern. Bei Diabetikern ist Glucose bekanntlich im Überfluss im Blut vorhanden. Wird bei ihnen der SGLT-2-Transporter blockiert, so führt die zu geringe Kapazität von SGLT 1 dazu, dass nicht die gesamte Glucose rückresorbiert werden kann und dann verstärkt in den Endharn gelangt.
Bereits aus der ayurvedischen Medizin ist bekannt, dass Diabetessymptome mit bitteren Pflanzenextrakten therapiert wurden. Gut möglich, dass auch Apfelbaumrindenextrakt dabei war. Denn darin ist Phlorizin enthalten. Von dieser Substanz stammen die heute in der Entwicklung befindlichen SGLT-2-Hemmer wie Dapagliflozin ab. Nachteile von Phlorizin sind die geringe orale Bioverfügbarkeit, der rasche Abbau durch β-Glucosidasen in vivo und die fehlende SGLT-2-Spezifität. Diese Nachteile besitzt Dapagliflozin nicht. Ein C-Arylrest verhindert den enzymatischen Abbau durch die β-Glucosidasen und die Affinität zu SGLT 2 ist 1200-fach stärker als jene zu SGLT 1.
In bisherigen klinischen Studien wusste Dapagliflozin zu überzeugen. So berichten Edward C. Chao und Robert R. Henry in »Nature Reviews Drug Discovery« (doi: 10.1038/nrd3180) von den Ergebnissen einer 24-wöchigen, randomisierten Doppelblindstudie der Phase III. In dieser Multicenterstudie erhielten 546 Typ-2-Diabetiker zusätzlich zu Metformin entweder 2,5, 5 oder 10 mg Dapagliflozin beziehungsweise Placebo als Add-on. Primärer Endpunkt war die Senkung des HbA1c-Wertes. Diese war in allen Dapagliflozin-Armen signifikant größer als in der ausschließlich mit Metformin behandelten Gruppe. Auch einen dosisabhängigen Gewichtsverlust zwischen 2,7 und 3,4 Prozent fanden die Wissenschaftler.
Positives Sicherheitsprofil
Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin gestaltet sich bislang äußerst positiv. Wenn vermehrt Zucker in den Urin gelangt, könnte man sich als Nebenwirkung zum Beispiel die Zunahme von Harnwegsinfektionen vorstellen. Klinische Studien mit Dapagliflozin konnten diesen Zusammenhang jedoch nicht bestätigen. Zwei Studien ergaben allerdings ein höheres Risiko für Pilzinfektionen im Genitalbereich. Todesfälle oder schwere Nebenwirkungen, die mit der neuen Substanz in Verbindung gebracht werden können, sind bisher nicht bekannt. Die Autoren des Nature-Artikels sind sich dennoch einig, dass weitere größere Studien Nutzen und Risiken der SGLT-2-Hemmer unter die Lupe nehmen sollten. Auch die Tatsache, dass die SGLT-2-Hemmer lipophil sind und die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, erfordert möglicherweise noch Forschungstätigkeit. Denn SGLT befinden sich unter anderem auch im Hypothalamus. Was passiert, wenn sie dort blockiert werden, ist bisher nicht untersucht.
Die meisten veröffentlichten Daten zu SGLT-2-Hemmern stammen aus Untersuchungen mit Dapagliflozin. In der Pipeline befinden sich aber noch einige andere Moleküle. Viele Unternehmen haben mindestens ein heißes Eisen oder besser eine kryptische Abkürzung, etwa ASP-1941, BI-10773 oder LX-4211, im Feuer. Ein anderer Vertreter hat die Namenstaufe schon hinter sich: Canagliflozin. Es wird bereits in Phase-III-Studien, etwa der CANTATA-SU (canagliflozin treatment and trial analysis- sulfonylurea)-Studie, untersucht. Im Rahmen dieser 2-Jahresstudie sollen Wirksamkeit und Sicherheit des Gliflozins mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid verglichen werden. Primärer Endpunkt ist die Senkung des HbA1c-Wertes, sekundärer Endpunkt der Gewichtsverlust.
Moleküle in der Pipeline
Hinter ISIS-388626 verbirgt sich übrigens ein monatlich zu injizierendes SGLT-2-Antisense-Präparat. Dieses soll die Expression des SGLT-2-Gens unterdrücken – eine andere Variante, um Zucker über die Nieren zu verlieren.
Noch ist es für eine abschließende Bewertung der SGLT-2-Hemmer zu früh. Der Wirkmechanismus ist aber auf alle Fälle vielversprechend. Hauptindikationsgebiete wären sicherlich Therapie und Prävention von Typ-2-Diabetes. Einige Experten halten aber auch den Einsatz bei Übergewicht und sogar bei Typ-1-Diabetes für denkbar. /
