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Racecadotril

Therapieoptionen bei Diarrhö

22.01.2013  17:51 Uhr

Von Anja Buchholtz, Jutta Keller und Peter Layer / Akute Diarrhöen können zu erheblicher intestinaler Hypersekretion und starken Flüssigkeitsverlusten führen. Dementsprechend ist hier die wichtigste therapeutische Maßnahme die orale Gabe einer Glucose-Elektrolytlösung zur Rehydratation. In bestimmten klinischen Situationen sind aber weitere Maßnahmen erforderlich. Als Medikament kann hier Racecadotril zum Einsatz kommen, dessen Eigenschaften und Wirkmechanismus zusammen mit den Daten relevanter klinischer Studien im Weiteren diskutiert werden.

Racecadotril und sein Metabolit Tiorphan vermindern die intestinale Sekretion und wirken antidiarrhoisch durch Hemmung der neutralen Endopeptidase (NEP). Diese Membran-ständige Metalloendopeptidase ist auch als Enkephalinase bekannt und wird im Weiteren so bezeichnet, weil sie endogene Opioide (Enkephaline) abbaut. Sie spaltet aber auch andere Substrate einschließlich der Neurotransmitter Substanz P, Neurotensin und Neuropeptid Y (NPY).

Dabei stellt Racecadotril ein Prodrug dar, das nach oraler Applikation aufgrund seiner Lipophilie vom Dünndarm schnell aufgenommen und dann zu Tiorphan konvertiert wird. Tiorphan ist der aktive Metabolit, der im Vergleich zu Racecadotril eine etwa 1000fach stärkere inhibitorische Wirkung auf die Enkephalinase besitzt und außerdem wegen seiner größeren Hydrophilie die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann.

 

Wirkmechanismus

 

Enkephaline sind endogene Opioide, die im Gastrointestinaltrakt als Neurotransmitter wirken und über die Aktivierung von δ-Opioidrezeptoren antisekretorisch wirken. Enkephaline haben normalerweise nur eine kurze Halbwertzeit, weil sie enzymatisch sehr rasch abgebaut werden. Hierfür ist hauptsächlich die oben genannte Enkephalinase verantwortlich, ein integrales Membranenzym in Säugetierzellen, das als Endopeptidase die lokale Konzentration von Peptiden und einige Peptid-vermittelte Signalübertragungsprozesse steuert. Die Enkephalinase ist nicht spezifisch für ein Substrat, sondern erkennt Aminosäuren in der Umgebung der potenziellen Hydrolysestelle. Sie spaltet bevorzugt Glycin-Phenylalanin-Bindungen. Das Enzym kommt in hohen Konzentrationen unter anderem in Niere, ZNS, Lunge, Prostata, Gefäßwand und insbesondere im Gastrointestinaltrakt vor.

 

Racecadotril inhibiert bei oraler Gabe nach Umwandlung in Tiorphan die Enkephalinase, die im Dünndarmepithel lokalisiert ist, so dass die im Gastrointestinaltrakt physiologisch aktiven Enkephaline vor dem Abbau geschützt werden. Daraus resultiert eine vermehrte Stimulation von µ-Opioidrezeptoren mit konsekutiver Hemmung der Adenylatzyklase und dadurch vermehrter Chlorid- und Wasserabsorption. Dieser Mechanismus erklärt den antidiarrhoischen Effekt überwiegend.

 

Weil auch NPY und das nahe verwandte Peptidhormon PYY antisekretorische Wirkungen am Gastrointestinaltrakt haben, könnte deren verminderter Abbau zur antidiarrhoischen Wirkung von Tiorphan beitragen.

 

Es wurde mehrfach und übereinstimmend gezeigt, dass Tiorphan keine Wirkung auf den gastrointestinalen Transit hat (3, 8, 18, 20), obwohl endogene Opioide auch auf µ-Opioid-Rezeptoren wirken. Weshalb dies der Fall ist, ist unbekannt. In einer experimentellen Studie an einer kleinen Gruppe Gesunder konnte außerdem gezeigt werden, dass Tiorphan die basale Sekretion und Absorption im humanen Darm nicht beeinflusst. Stattdessen wurde nur die experimentell induzierte Hypersekretion von freiem Wasser, Natrium und Kalium gehemmt (10).

 

Diese spezifischen Wirkmechanismen erklären vermutlich, weshalb es unter beziehungsweise nach Gabe von Racecadotril selten zu einer überschießenden Obstipation kommt und die Retention pathologischer Keime weniger wahrscheinlich ist.

 

Indikationsgebiet

 

Racecadotril ist seit 2004 in Deutschland zur Behandlung der akuten Diarrhö bei Säuglingen und Kindern zugelassen. Dies beruht auf kontrollierten klinischen Studien, die bei Kindern eine deutliche antidiarrhoische Wirkung von Racecadotril im Vergleich zu Placebo zeigten (5, 17). Das Stuhlvolumen und die Durchfalldauer wurden durch Racecadotril signifikant vermindert. Die Hälfte der mit Racecadotril behandelten Patienten erholte sich innerhalb von 7 Stunden nach Beginn der Behandlung, 80 Prozent innerhalb von 24 Stunden. Im Gegensatz dazu litten von den Placebo-behandelten Patienten noch 50 Prozent am zweiten Tag unter Durchfällen. Rehydratationsmaßnahmen am zweiten Tag der akuten Diarrhö waren bei Placebo-therapierten Patienten in 35 Prozent der Falle notwendig, bei Racecadotril-therapierten Patienten nur in 19 Prozent der Fälle (17). Vergleiche zwischen dem Effekt bei Rotavirus-bedingter und sonstiger akuter Diarrhö zeigten, dass die Wirksamkeit von Racecadotril unabhängig vom Krankheitserreger besteht (5, 17). Dementsprechend wird Racecadotril von etlichen nationalen und internationalen Leitlinien als optionale Zusatztherapie zur oralen Rehydratation bei akuter Diarrhö bei Kindern empfohlen (22, 9, 12).

 

Seit 2008 ist Racecadotril auch für Erwachsene mit akuter Diarrhö zugelassen. Die klinischen Studien haben ebenfalls einen deutlichen therapeutischen Effekt im Vergleich zu Placebo gezeigt (20, 11). Dieser ließ sich allerdings bei schwersten, Cholera-induzierten Formen nicht nachweisen (21). Dafür fanden sich besonders für Erwachsene potenziell wichtige antidiarrhoische Effekte bei Chemotherapie-induzierter Diarrhö (16) und bei Aids-Patienten (19).

 

Racecadotril versus Loperamid

 

Die klassische symptomatische Therapie der akuten Diarrhö bei Erwachsenen besteht bisher in der Motilitätshemmung durch zum Beispiel Loperamid. Loperamid bindet mit hoher Affinität an μ-Opioidrezeptoren in der Darmwand, hemmt dadurch die propulsive Peristaltik und verlängert die Verweildauer des Stuhls im Darm. Dies erlaubt wiederum eine vermehrte Wasserresorption. Loperamid zeichnet sich durch einen raschen Wirkeintritt und eine lange Wirkdauer aus. Es hat aufgrund der hohen Darmaffinität und des hohen First-Pass-Effekts keine bis geringe zentrale Effekte, ist gut verträglich und reduziert sowohl Stuhlfrequenz als auch Durchfallvolumen deutlich.

 

Loperamid sollte jedoch aufgrund einer möglichen Begünstigung von Enteroinvasivität nicht bei dysenterischen Verläufen verabreicht werden. Die Symptomatik kann verschleiert werden, der Krankheitsverlauf protrahiert, und es kann durch fehlende Ausscheidung der Krankheitserreger zu einer Hyperinfektion beziehungsweise Ausbreitung der Infektion kommen.

 

Racecadotril führt im Gegensatz dazu zu keiner Änderung der Darmtransitgeschwindigkeit: Die oro-caecale Transitzeit sowie die Kolontransit¬zeit entsprechen nahezu der bei Placebogabe bei dreimal täglicher Gabe von Racecadotril über sieben Tage (18). Dies erklärt vermutlich, weshalb es im Tierversuch zwar nach Gabe von Loperamid, nicht aber unter Racecadotril zu einer erhöhten Keimbelastung des Dünndarms kam (15). Außerdem tritt die nach Loperamid-Therapie gehäuft beobachtete überschießende Obstipation unter Racecadotril sehr viel seltener auf. Begleitsymptome wie Blähungen werden günstiger beeinflusst (6). Bei insgesamt günstigerem Nebenwirkungsprofil in zumindest einem Teil der Studien besserte Racecadotril in sämtlichen Vergleichsstudien die Diarrhö (mindestens) ebenso wirksam wie Loperamid (1, 2, 6, 7, 13, 4).

 

Bei chronischer Diarrhö

 

Zum Einsatz von Racecadotril bei chronischer Diarrhö liegen nur sehr wenige Studiendaten vor, die sich zudem auf die Evaluation bei Aids-assoziierter Diarrhö beschränken (19). Eine weitere Evaluation des Medikamentes in dieser Indikation wäre dringend wünschenswert, um zum Beispiel den Stellenwert von Racecadotril in der Therapie der funktionellen Diarrhö einschätzen zu können.

 

Pharmakokinetik

 

Die Zeit bis zur Hemmung der Plasma-Enkephalinase nach Einnahme des Medikaments beträgt 30 Minuten, der maximale Effekt wird nach etwa zwei Stunden erreicht. Die Wirkung kann bis zu acht Stunden andauern. Die Halbwertzeit beträgt etwa drei Stunden. Racecadotril und seine Metaboliten werden hauptsächlich renal eliminiert.

 

Von Erwachsenen wird zu Behandlungsbeginn eine Hartkapsel (100 mg Wirkstoff) ungeachtet der Tageszeit eingenommen, danach je eine dreimal täglich, vorzugsweise vor den Hauptmahlzeiten. Bei Kindern wird eine Gewichts-und altersadaptierte Dosierung (Granulat, 1,5 mg/kg Körpergewicht pro Einnahme) empfohlen. Die Behandlungsdauer in der Selbstanwendung sollte drei Tage nicht überschreiten. Es gibt keine Erkenntnisse aus Studien zur Anwendung von Racecadotril bei schwangeren Frauen, daher sollte der Wirkstoff bei Schwangeren ebenso wie bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

 

Nebenwirkungen

 

Laut Fachinformation sind häufig dokumentierte Nebenwirkungen der Racecadotril-Therapie Kopfschmerzen, Übelkeit sowie Obstipation, wobei allerdings die Häufigkeit von zum Beispiel Obstipation und Kopfschmerzen unter Therapie mit Verum und Placebo in großen kontrollierten Studien gleich hoch war. Als weitere, gelegentlich auftretende Nebenwirkungen werden Appetitlosigkeit, Blähungen und Bauchschmerzen aufgeführt. Nach Anwendung von Racecadotril öfter aufgetreten als nach Placebo, oder nach Marktzugang berichtet, wurden außerdem Erkrankungen der Haut und des Unterhautfettgewebes, überwiegend in Form von Exanthemen oder Erythemen. Es wurden beim Menschen bisher keine Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen nachgewiesen. Die therapeutische Breite ist groß, und die Kombination mit anderen durchfallhemmenden Mitteln wie Loperamid ist möglich. Bei Patienten mit anhaltendem Erbrechen muss damit gerechnet werden, dass die Wirkung durch verringerte orale Resorption vermindert ist.

 

Auch wenn mit dem Auftreten der oben genannten Beschwerden gerechnet werden muss, war die Nebenwirkungshäufigkeit unter Therapie mit Racecadotril in Studien nicht höher als unter Placebotherapie und vergleichbar mit der Nebenwirkungsrate unter Loperamid oder geringer als diese.

 

Sonstige Wirkungen

 

Weil nicht nur der Abbau von Enkephalinen, sondern auch der des natriuretischen Peptids und der von mehreren anderen (gastrointestinalen) Neurotransmittern gehemmt wird, wurde unter anderem auch die Wirksamkeit von Racecadotril auf den Blutdruck (14) untersucht. Sämtliche bei diesen Untersuchungen beobachteten Effekte waren aber so schwach, dass einerseits kein therapeutischer Nutzen, andererseits aber auch keine relevanten Nebenwirkungen zu erwarten sind.

 

Schlussfolgerung

 

Racecadotril ist ein für Kinder und Erwachsene gut verträgliches Medikament, das eine akute Diarrhö wirksam behandelt und als Zusatztherapie zu oralen Rehydratationsmaßnahmen eingesetzt werden kann. Eine Wirksamkeit bei der chronischen Form der Diarrhö ist denkbar, aber unzureichend untersucht. /

 

Literatur

... bei den Verfassern

Anschrift für die Verfasser

Privatdozentin Dr. Jutta Keller, Medizinische Klinik, Israelitisches Krankenhaus, Lehrkrankenhaus der Universität Hamburg, Orchideenstieg 14, 22297 Hamburg, Telefon 040-51125-5041, Fax 040-51125-5045, E-Mail: keller(at)ik-h.de

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