Pharmazeutische Zeitung Online
AMK
Personalisierte Medizin

Krebstherapie nach Maß

22.01.2013
Datenschutz bei der PZ

Von Christina Hohmann-Jeddi, Heidelberg / Die personalisierte Krebstherapie ist keine Zukunftsmusik mehr, sondern in der Realität angekommen. Am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg wird bereits das gesamte Genom von Krebs­patienten sequenziert – zu Forschungszwecken, aber auch um ihnen eine maßgeschneiderte Therapie anbieten zu können.

»Das Thema personalisierte Medizin nimmt an Fahrt auf«, sagte Professor Dr. Otmar Wiestler, Vorstandsvorsitzender des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), auf einem Presse­seminar in Heidelberg anlässlich des Weltkrebstags am 4. Februar. Eigentlich sei es immer schon Aufgabe der Medizin gewesen, die Therapie so individuell wie möglich auszurichten. Gerade bei Krebs habe aber lange das Verständnis für die Erkrankung gefehlt.

 

Ein Grund dafür ist, dass die Erkrankung so komplex ist. Es gibt etwa 200 verschiedene Krebsarten in den diversen Körpergeweben, die wiederum bei jedem Patienten unterschiedlich ausgeprägt sein können. »Intensive Forschung hat dazu geführt, dass die Ursachen der Krebsentstehung heute besser verstanden sind«, so Wiestler. Die präzise, in der Regel molekulare Diagnostik des Tumors habe zu einer stürmischen Entwicklung von gezielt wirksamen Behandlungsoptionen geführt.

 

Ein wichtiger Aspekt dabei ist die Erbgutforschung. Um die Krebstherapie personalisieren zu können, muss der Tumor jedes einzelnen Patienten molekular charakterisiert werden. Das NCT, in dem das DKFZ mit dem Uniklinikum und der Medizinischen Fakultät der Uni Heidelberg sowie der Deutschen Krebshilfe verbunden ist, hat daher damit begonnen, Krebspatienten eine Voll­genomanalyse anzubieten. Dieses Jahr sollen die Genome von etwa 2000 Pa­tienten mit ausgewählten Krebsarten wie Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs vollständig sequenziert werden, sagte Wiestler. Bis 2015 sollen dann alle etwa 10 000 Krebspatienten, die sich pro Jahr am NCT vorstellen, ein entsprechendes Angebot erhalten.

 

Riesige Datenmengen

 

Das Ziel ist, genetische Veränderungen im Tumor zu identifizieren, um den Patienten auf sie zugeschnittene Therapien anzubieten. Wiestler setzt große Hoffnung in die Vollgenomanalyse: In den kommenden zehn bis 20 Jahren werde man auch schwierige Krebs­erkrankungen wie Bauchspeicheldrüsenkrebs auf molekularer Ebene so gut verstanden haben, dass man gute Therapieoptionen entwickeln könne.

 

Bei einer Vollgenomanalyse werden alle drei Milliarden Basenbausteine eines Menschen sequenziert. Um eine korrekte Sequenz zu erhalten, wird das Erbgut im Schnitt etwa 30 Mal gelesen. Hierfür sind mithilfe der »Next Generation Sequencing«-Technologie nur ein bis zwei Tage nötig, erklärte Professor Dr. Peter Lichter, Leiter der Abteilung Molekulare Genetik am DKFZ. Insgesamt 13 solcher Sequenziergeräte stehen in Heidelberg zur Verfügung. Ein Problem bereite die Datenspeicherung, denn die produzierten Datenmengen sind enorm groß. »Sie liegen im Bereich der Petabyte – das ist eine 1 mit 15 Nullen«, sagte Lichter.

 

Um die Datenmengen bearbeiten zu können, wurde extra ein Data-Analyse-Centrum aufgebaut. Auch die Interpretation der Daten sei nicht trivial. »Wir sind noch nicht so weit, dass alle krebsrelevanten Mutationen per Knopfdruck ausgespuckt werden«, so Lichter. Man benötige viel Fachkenntnis, um in der Menge der Mutationen die krebsrelevanten herauszufinden. Hierfür wird jede Sequenz aus Tumorgewebe mit einer Sequenz aus gesunden Zellen, in der Regel Blutzellen, verglichen.

 

Um die Analyse in Zukunft zu erleichtern, haben Krebsforscher weltweit ein Projekt gestartet: Das International Cancer Genome Consortium (ICGC) hat sich vorgenommen, 50 verschiedene Krebsarten genetisch zu charakterisieren. Hierfür sequenzieren die Forscher pro Tumorart das Genom von je 500 Gewebeproben aus erkrankten Organen und aus gesundem Gewebe. Auch die Arbeitsgruppe von Lichter leistet einen Beitrag. Sie untersucht kindliche Hirntumore. Ihr Ziel war es, 250 Medulloblastome und 250 pilozytische Astrozytome zu sequenzieren.

Die Hälfte davon haben die Wissenschaftler bereits analysiert, und die Ergebnisse im Sommer im Fachjournal »Nature« veröffentlicht (doi: 10.1038/nature11284). Heraus kam, dass das Erbgut der Medulloblastome von Patient zu Patient stark variiert. Die Forscher fanden 765 Mutationen in 588 Genen. Pro Tumor sind etwa zehn Mutationen vorhanden. »Das ist um den Faktor zehn weniger als bei Erwachsenen mit Hirntumoren«, sagte Lichter. Dies erleichtere die Suche nach den krebsrelevanten Veränderungen deutlich.

 

Ein überraschendes Ergebnis dieser Arbeit war, dass die Forscher eine neue Art der genetischen Instabilität bei diesen Patienten entdeckten. Bei der Chromothripsis, die auch als zelluläre Krise bezeichnet wird, kommt es zu einer Vielzahl von Chromosomenbrüchen und daraus folgenden massiven Umlagerung von Chromosomenabschnitten (lesen Sie dazu auch Chromothripsis: Explosionen im Erbgut, PZ 06/2012). Eine weitere Erkenntnis war, dass eine große Zahl der Mutationen in den Medulloblastomen Gene betreffen, die am Chromatin-Handling beteiligt sind, also bei epigenetischen Modifikationen eine Rolle spielen. Derzeit arbeitet man laut Lichter an Medikamenten, die hier ansetzen.

 

Große Praxisrelevanz

 

Obwohl die Genomanalyse vor allem der Grundlagenforschung dient, zeigt sie bereits heute neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten auf. So könnte das verbesserte genetische Verständnis dazu führen, dass Tumoren in Zukunft nicht mehr nach dem Ort ihrer Ausprägung, sondern nach dem ihnen zugrunde liegenden gestörten Signalweg kategorisiert werden. Als Beispiel nannte der Molekulargenetiker die seltene Haarzell-Leukämie. Bei fast allen Betroffenen liegen Mutationen des BRAF-Gens vor, eine Läsion, die sonst vor allem bei Patienten mit malignem Melanom zu finden ist. Wurden Patienten mit Haarzell-Leukämie mit dem BRAF-Hemmer Vemurafenib (Zelboraf®) behandelt, kam es nach 43 Tagen zu einer kompletten Remission, berichtete Lichter.

 

Über die molekularen Ursachen von Hirntumoren bei Erwachsenen sprach Professor Dr. Wolfgang Wick, Leiter der Abteilung Neuroonkologie am DKFZ. Eine begrenzte Zahl von Mutationen, etwa 60 bis 70 solcher Veränderungen, liegen der Erkrankung zugrunde. Die molekularen Ursachen seien aber noch nicht umfassend aufgeklärt. Schon jetzt wirkten sich die neuen Erkenntnisse aber auf die Therapie aus. Ist zum Beispiel die Promoterregion des MGMT-Gens hyper­methyliert, liegt eine Resistenz gegen Alkylantien vor, weshalb man diese Pa­tienten erst bestrahlt und anschließend chemotherapeutisch behandelt. Eine epigenetische Analyse werde in Heidelberg seit Oktober vergangenen Jahres generell bei Hirntumorpatienten durchgeführt, berichtete Wick.

 

Höhere Kosten

 

»Mit der personalisierten Medizin sind wir in der Realität angekommen«, sagte Dr. Hagen Pfundner, Vorstand der Roche Pharma AG. Vom bisherigen »One-fits-all«-Prinzip wende man sich hin zur stratifizierten Behandlung bestimmter Patienten-Subgruppen. Insgesamt 27 solcher zielgerichteter Präparate seien in Deutschland schon zugelassen, die meisten in der Onkologie. Welchen Nutzen solche Präparate bringen können, zeigte Pfundner am Beispiel Trastuzumab (Herceptin®). Zur Markteinführung wurde ein Überlebensgewinn von sechs Monaten diskutiert; heute sei klar, dass das Präparat das Leben von Brustkrebs-Patientinnen um mehr als ein Jahrzehnt verlängern kann. Diese zielgerichteten Therapeutika wirken nur bei Patienten mit der entsprechenden Mutation. Ein Problem, das sich für die pharmazeutische Industrie stellt, ist, dass durch die Stratifizierung die Patientengruppen immer kleiner werden. Da die Kosten für die Entwicklung eines neuen Medikaments aber gleich blieben, müssten die Arzneimittelpreise steigen, um die Forschungsausgaben zu refinanzieren. »Hier muss sich grundsätzlich etwas verändern, sonst ist das finanziell nicht machbar«, so Pfundner. / 

Krebsinformationsdienst

Anfragen zu individuellen Therapieoptionen und Diagnoseverfahren beantwortet der Krebsinformationsdienst am DKFZ. Er ist telefonisch zu erreichen unter der Nummer 0800 4203040 oder unter www.krebsinformation.de.

Mehr von Avoxa