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Renin-Inhibitoren

Neue Hoffnung für Patienten mit Hypertonie

14.01.2008
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Renin-Inhibitoren

Neue Hoffnung für Patienten mit Hypertonie

Von Karen Nieber

 

Im Herbst 2007 ist Bewegung in den Markt der Antihypertensiva gekommen. Nach jahrelanger Forschungsarbeit wurde mit Aliskiren der erste direkte Renin-Inhibitor in der EU zugelassen. Die Hoffnungen sind groß. Doch noch ist offen, ob diese Wirkstoffklasse auch Endorganschäden verhindern und die Mortalität senken kann.

 

Herz-Kreislauf-Krankheiten bestimmen in hohem Maß das Morbiditäts- und Mortalitätsgeschehen in Deutschland. Vor allem die arterielle Hypertonie mit ihren Folgeerkrankungen wie Schlaganfall, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt und Niereninsuffizienz ist von großer sozialmedizinischer Bedeutung. Die Gefahr der Hochdruckkrankheit liegt zum einen darin, dass sie nicht oder zu spät erkannt oder vom Patienten bagatellisiert wird. Selbst wenn der Arzt die Diagnose gestellt hat, vernachlässigen viele Patienten die Therapie und zeigen wenig Compliance. Auch die Möglichkeiten der Prävention werden nicht ausreichend genutzt.

 

Sowohl die amerikanischen als auch die deutschen Leitlinien zur Behandlung des Bluthochdrucks setzen strenge Maßstäbe und fordern für Patienten mit arterieller Hypertonie ohne Komorbidität einen Zielwert von 140/90 mmHg. Patienten, die an einer chronischen Nierenerkrankung oder Diabetes leiden, haben ein erhöhtes Risiko. Deshalb wird hier ein Zielblutdruck von 130/80 mmHg angestrebt (1).

 

Der medikamentöse Eingriff in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) gilt heute als wichtiger Therapieansatz bei Bluthochdruck sowie in der Prävention und Behandlung hypertensiver Folgeschäden an den Endorganen. Dazu zählen beispielsweise die Verdickung des Herzmuskels, Nierenversagen oder Gefäßveränderungen. Der Bluthochdruck kann auch zu Veränderungen der Netzhautgefäße des Auges führen, sodass ein Fundus hypertonicus oder bei einer Bluthochdruckkrise auch eine seltene hypertensive Retinopathie auftreten kann.

 

ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten senken als Antihypertensiva der ersten Wahl nicht nur effektiv den Blutdruck, sondern verhindern auch die Progression der hypertensiven Folgeschäden an Herz und Nieren, bewirken teilweise eine Remission bereits manifester Endorganschäden und vermindern die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Vor diesem Hintergrund knüpfen Experten besonders hohe Erwartungen an das neue Wirkprinzip der direkten Hemmung des Enzyms Renin (2).

 

Komplexe Regulationskaskade

 

Seit der Entdeckung des Renins in der Niere des Kaninchens 1898 durch Tigerstedt und Bergman (3) ist das RAAS als wichtiger Modulator von Blutdruck und Volumenhomöostase bekannt. Schon frühzeitig wurde diesem System eine pathophysiologische Rolle bei Hypertonie und anderen kardiovaskulären Erkrankungen zugeschrieben.

 

Das RAAS ist eine Kaskade von verschiedenen Hormonen, Enzymen und Rezeptoren. Am Anfang steht die Aspartatprotease Renin, die hauptsächlich aus dem juxtaglomerulären Apparat der Niere stammt. Renin wirkt als Endopeptidase und spaltet aus dem in der Leber gebildeten Eiweiß Angiotensinogen (485 Aminosäuren) das Dekapeptid Angiotensin-I (Ang-I) ab. Dieses ist pharmakologisch inaktiv und wird von weiteren Enzymen, hauptsächlich durch die Zink-Metalloprotease Angiotensin Converting Enzym (ACE), sehr schnell in das Oktapepid Angiotensin-II (Ang-II) gespalten. Dieses ist das Endprodukt der Enzymkaskade und bindet selektiv an zwei Rezeptoren, die AT1- und AT2-Rezeptoren, die ihrerseits unterschiedliche Effekte vermitteln.

 

Ang-II bewirkt durch Aktivierung von AT1-Rezeptoren eine außerordentlich starke Vasokonstriktion, die direkt zu einer Erhöhung des Blutdrucks führt. Durch seine Wirkungen in den Nieren, der Hypophyse und im ZNS steigen der Kochsalz- und Wassergehalt des Körpers, damit das Blutvolumen und schließlich der Blutdruck. Unter physiologischen Bedingungen helfen die Hormone des RAAS also mit, Blutdruckabfälle zu kompensieren. Ein erhöhter Blutdruck kann durch gezielte Beeinflussung des RAAS gesenkt werden.

 

Blockade auf mehreren Stufen

 

Im Jahr 1965 entdeckte die Arbeitsgruppe um Ferreira im Gift der brasilianischen Schlange Bothrops jararaca ein Peptid, welches das ACE hemmt (4). Diese Arbeiten legten den Grundstein für die Entwicklung der ACE-Hemmer. 1974 war mit Captopril ein Hemmstoff verfügbar, der auf der Grundlage von rationalem Drug Design entwickelt wurde. Zum ersten Mal war es gelungen, einen hochspezifischen Enzyminhibitor durch Strukturaufklärung des aktiven Zentrums der Zielstruktur zu entwickeln.

 

Es folgten weitere ACE-Hemmer. Alle klinisch bedeutsamen Substanzen dieser Gruppe sind strukturell verwandt mit der Tripeptidsequenz Phe-Ala-Pro oder sind davon abgeleitet. Gegenwärtig sind 13 verschiedene ACE-Hemmer im Handel. Sie unterscheiden sich hauptsächlich in ihrer Pharmakokinetik.

 

ACE ist nicht ausschließlich für die Proteolyse von Ang-I zu Ang-II verantwortlich. Es ist identisch mit der Kininase-II und hydrolysiert eine Reihe weiterer Peptide, vor allem Bradykinin. ACE-Hemmer sorgen somit durch Hemmung der Bradykinin-Degradation für eine Erhöhung endogener Kinine. Bradykinin ist sowohl an erwünschten kardioprotektiven Effekten als auch an der Ausbildung des trockenen Hustens beteiligt, der die wesentliche Nebenwirkung der ACE-Hemmer ist. Ein weiterer Nachteil ist, dass die Inhibitoren die Bildung von Ang-II nicht vollständig unterdrücken, da Ang-II auch durch lokale Enzyme im Herzen und in Gefäßen gebildet wird (5).

 

Die Erkenntnis, dass Ang-II über spezifische Rezeptoren wirkt und die Aktivierung der AT1-Rezeptoren den Blutdruck fördert und Endorgane schädigt, führte zu der Idee, das RAAS direkt auf Rezeptorebene zu blockieren. 1982 wurden erstmals Imidazolderivate synthetisiert, die die Ang-II-induzierte Vasokonstriktion antagonisieren. Danach wurden nicht-peptidische AT1-Rezeptorantagonisten (Sartane) wie Losartan, Irbesartan, Valsartan, Telmisartan und Eprosartan entwickelt.

 

Alle zugelassenen Sartane zeigen eine hohe Selektivität für AT1-Rezeptoren, unterscheiden sich aber deutlich in der Art der Blockade. Während Losartan und Eprosartan als kompetitive Antagonisten am AT1-Rezeptor wirken, sind Candesartan, Valsartan, Irbesartan, Telmisartan und EXP 3174 (der aktive Metabolit von Losartan) nicht-kompetitive Antagonisten (6). Drei Studien (ELITE II, ValHeFT und CHARM) bestätigen, dass AT1-Rezeptorantagonisten ebenso wie ACE-Blocker die Mortalität und Morbidität von Patienten mit Herzerkrankungen senken (7).

 

Vorteilhaft ist das geringe Nebenwirkungsprofil der Sartane, insbesondere auch bei älteren Patienten. Trockener Reizhusten tritt wesentlich seltener als bei ACE-Hemmern auf, da der Abbau der Kinine nicht beeinflusst wird. Nachteilig ist, dass durch die Blockade der AT1-Rezeptoren die negative Rückkopplung gehemmt wird und es damit bei Langzeitanwendung zu einer Akkumulation von Ang-I und Ang-II kommt (5).

 

Ein neuer Therapieansatz ist, das RAAS auf seiner ersten Stufe, also der Umwandlung von Angiotensinogen zu Ang-I durch Renin zu blockieren. Seit mehr als 25 Jahren versucht man, nach peptidomimetischen Konzepten Inhibitoren zu generieren. Während man bei den HIV-Proteasen relativ zügig marktfähige Medikamente nach diesem Konzept entwickelte, scheiterte man lange, Renin-Hemmstoffe mit akzeptablem pharmakologischen Profil zu entwickeln.

 

Die ersten peptidischen Renin-Inhibitoren wie CGP38560, Enalkiren, Zankiren und Remikiren senkten nach systemischer Applikation zwar moderat den Blutdruck bei gesunden Probanden und bei Hypertonikern. Ihre therapeutische Anwendbarkeit war aber durch die schlechte Bioverfügbarkeit stark eingeschränkt. Weitere Nachteile waren die kurze Halbwertszeit, die hohen Herstellungskosten sowie die therapeutische Überlegenheit der ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten, sodass klinische Studien nicht weiter verfolgt wurden.

 

Mit der Entwicklung einer neuen Klasse von nicht-peptidischen, peroral verfügbaren direkten Renin-Inhibitoren steht nun eine echte Alternative zu ACE-Inhibitoren und AT1-Rezeptorantagonisten zur Verfügung. Aliskiren ist der erste zugelassene Vertreter dieser Klasse (8). In allen galenischen Formen wird das Hemifumarat eingesetzt.

 

Potenter Wirkstoff Aliskiren

 

Wie viele physiologische Systeme ist auch das RAAS ein Regelkreis mit negativer Rückkopplung. Ein Eingriff in diesen Regelkreis führt zu einer reflektorischen Mehrproduktion an Hormonen oder Enzymen. Nach Gabe eines ACE-Hemmers steigen Plasma-Renin-Aktivität und Ang-I an, nach einem AT1-Antagonisten ist vermehrt Renin, Ang-I und Ang-II vorhanden. Diese reflektorischen Erhöhungen versucht man durch die Hemmung des Enzyms Renin zu vermeiden.

 

Aliskiren (SPP 100) ist das Ergebnis von mehr als dreißigjährigen Bemühungen, das Prinzip des Renin-Antagonismus in ein brauchbares Medikament umzusetzen. Der Wirkstoff bindet an die S1/S3-Tasche des Renin-Moleküls und blockiert damit kompetitiv das aktive Zentrum, sodass Angiotensinogen nicht mehr andocken kann. Damit steht erstmals ein Antihypertensivum zur Verfügung, das ganz zu Beginn der Ang-II-Biosynthese angreift und die Plasma-Renin-Aktivität vermindert, sodass die Gegenregulation nicht wirksam wird. Reflektorisch wird zwar die Reninkonzentration erhöht, aber die Renin-Aktivität gesenkt und damit auch die Bildung von Ang-I und Ang-II (Tabelle 1). Aliskiren führt dadurch zu einer Vasodilatation. Als Folge sinken der Blutdruck und das Risiko von Schädigungen infolge des Hypertonus (5, 8).

Tabelle 1: Wirkungen von ACE-Hemmern (ACE-H), AT1-Rezeptorantagonisten (AT1-RA) und Renin-Inhibitoren (RI) sowie ausgewählter Kombinationen auf Parameter des RAAS

Wirkstoff Angiotensinogen Ang I Ang II Renin Plasma-Renin-Aktivität
ACE-H - - - + +
AT1-RA - + + + +
RI n. u. - + + -
AT1-RA + RI n. u. n. u. n. u. ++ -
ACE-H + AT1-RA - - - - n. u. ++ ++

n. u.: nicht untersucht; - : Hemmung; + : Steigerung

Die Sicherheit und Effizienz von Aliskiren bei der Behandlung der Hypertonie wurden in einer Reihe von klinischen Studien belegt. Im März 2007 wurde es von der amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA und im August 2007 von der Europäischen Zulassungskommission EMEA als erster Arzneistoff aus der Gruppe der oralen direkten Renin-Inhibitoren zur Behandlung der Hypertonie zugelassen.

 

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 150 mg, sie kann bei nicht ausreichender Wirkung auf 300 mg erhöht werden. Der blutdrucksenkende Effekt zeigt sich meist innerhalb von zwei Wochen nach Therapiebeginn.

 

Die Substanz wird nach peroraler Einnahme schlecht resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 2 bis 3 Prozent. Die maximale Plasmakonzentration wird eine bis drei Stunden nach oraler Einnahme erreicht, die mittlere Halbwertszeit beträgt 40 Stunden (9). Diese pharmakokinetischen Parameter sind auch bei älteren Patienten, Diabetikern sowie Patienten mit renalen und hepatischen Funktionsstörungen unverändert (10, 11). Die Resorption wird allerdings durch fettreiche Nahrung verzögert (12).

 

Der große Vorteil ist, dass die Substanz den Blutdruck effektiv über 24 Stunden und damit auch in den Morgenstunden senkt. Zudem sind die unerwünschten Wirkungen bis zu einer Dosierung von 300 mg mit Placebo vergleichbar (12).

 

Hypertoniepatienten verbinden mit Aliskiren große Erwartungen. Diese resultieren aus 14 Hauptstudien, in die Patienten mit leichter bis mittelschwerer (13) oder schwerer (1) essenzieller Hypertonie einbezogen waren. In den Studien wurde die Wirkung der Substanz als Monotherapeutikum mit Placebo oder mit anderen Antihypertensiva wie Valsartan, Irbesartan, Losartan, Ramipril und Amlodipin verglichen. In Kombinationsstudien wurde die gemeinsame Gabe von Aliskiren mit dem ACE-Hemmer Ramipril, dem AT1-Rezeptorantagonisten Valsartan, dem Calciumkanalblocker Amlodipin und dem Diuretikum Hydrochlorothiazid untersucht (9, 13).

 

Aliskiren war hinsichtlich der Blutdrucksenkung wirksamer als Placebo. Patienten unter 65 Jahren zeigten nach achtwöchiger Einnahme von 150 mg eine mittlere Senkung des diastolischen Blutdrucks von 9,0 mmHg, während in der Placebogruppe ein Minus von 5,8 mmHg registriert wurde. In Studien an Patienten mit leichter bis mittlerer Hypertonie verminderten 150 mg und 300 mg Aliskiren dosisabhängig den mittleren Blutdruck. Eine weitere Dosissteigerung hatte keinen zusätzlichen Effekt.

 

Im Vergleich mit anderen Antihypertensiva waren 150 bis 300 mg Aliskiren bei einmal täglicher Gabe signifikant stärker wirksam als 12,5 bis 25 mg Hydrochlorothiazid (HCTZ). 150 mg Aliskiren waren ebenso wirksam wie 150 mg Irbesartan, 100 mg Losartan, Valsartan (160 bis 320 mg) oder 20 mg Lisinopril (5, 12, 14, 29). Bei Patienten mit Diabetes, Übergewicht oder Alter über 65 Jahre senkte Aliskiren ebenfalls den Blutdruck (10). Wenn Aliskiren mit Valsartan, Ramipril, Amlodipin oder HCTZ kombiniert wurde, bewirkte es eine zusätzliche Blutdrucksenkung. Diese war besonders in der Kombination Aliskiren/HCTZ ausgeprägt und vergleichbar mit HCTZ/Irbesartan und HCTZ/Amlodipin (12).

 

Ebenso zeigte eine Studie, dass die Wirkung von Aliskiren als Monotherapie oder in Kombination mit HCTZ über 52 Wochen bestehen bleibt. Die Ergebnisse der Studien belegen, dass Aliskiren ein Arzneimittel ist, das sowohl als Monotherapeutikum als auch in Kombination mit anderen Antihypertensiva effektiv den Blutdruck senkt. Allerdings fehlen bisher klinische Erfahrungen zu einer Kombination mit Betablockern.

 

Aliskiren ist sehr gut verträglich. Bis zu einer Dosierung von 300 mg lag die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen auf Placeboniveau. 27 bis 36 Prozent der Patienten klagten unter Aliskiren über unerwünschte Wirkungen, hauptsächlich Kopfschmerzen, Schwindel und Diarrhö; bei Irbesartan lag die Rate bei 37 Prozent (12). Die Therapieabbrüche waren in beiden Gruppen gleich. Weiterhin wurde gezeigt, dass bei Kombination mit einem ACE-Hemmer der ACE-bedingte Reizhusten vermindert ist und die Behandlung mit Aliskiren im Vergleich zu Amlodipin zu weniger Ödemen führt (15).

 

Bessere Blutdruckeinstellung?

 

Hinsichtlich Arzneimittelinteraktionen erfüllt Aliskiren (150 mg) die Anforderungen an ein modernes Antihypertensivum. Interaktionen mit häufig verwendeten Arzneimitteln wie Warfarin, Digoxin, Atenolol, Lovastatin, Cimetidin oder Celecoxib sind nicht bekannt. Allerdings wird bei gleichzeitiger Einnahme die Plasmakonzentration von Furosemid vermindert. Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP-3A4, bewirkt eine 80-prozentige Zunahme der Plasmakonzentration von Aliskiren, sodass bei dieser Kombination die Aliskiren-Dosis reduziert werden muss (16).

 

Obwohl Aliskiren effizient den Blutdruck senkt und geringe Nebenwirkungen hat, ist es kein ideales Arzneimittel. Nachteilig ist die geringe perorale Bioverfügbarkeit. Sie reicht nur aus, weil Aliskiren ein sehr potenter Renin-Inhibitor (IC50 0,6 nmol/l) ist, bei wiederholter Gabe akkumuliert, eine lange Plasmahalbwertszeit hat und in der Niere persistiert (17).

 

Ein weiterer Aspekt ist das Risiko einer Rebound-Hypertonie beim Absetzen eines Antihypertensivums. Von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten ist bekannt, dass der blutdrucksenkende Effekt auch bei Unterbrechung der Therapie für einen Tag bestehen bleibt. Für Aliskiren wurde entsprechend des pharmakokinetischen Profils ebenfalls ein Andauern der blutdrucksenkenden Wirkung nach Absetzen der Substanz beschrieben (17). Eine Rebound-Hypertonie wurde bisher nicht beobachtet (18).

 

Es ist in Studien belegt, dass zwölf Monate nach Beginn einer antihypertensiven Monotherapie im günstigsten Fall noch zwei Drittel der Patienten ihr Medikament regelmäßig einnehmen. Bei den AT1-Rezeptorantagonisten war die Compliance mit 64 Prozent recht hoch, möglicherweise durch die gute Verträglichkeit der Sartane. Bei Betablockern und Diuretika lag die Compliance nur bei 43 sowie 38 Prozent (19). Für Aliskiren liegen derartige Studien noch nicht vor.

 

Zielpunkt Endorganschäden

 

Bei der Behandlung der Hypertonie ist nicht nur die Höhe des Blutdrucks zu berücksichtigen. Wichtig sind weitere Risikofaktoren für die Ausbildung von Endorganschäden. Besonders bedeutend sind die Mortalität sowie linksventrikuläre Hypertrophie, Urinalbuminexkretion und Intima-Media-Dicke der Arteria carotis.

 

Diuretika in der Monotherapie oder in Kombination scheinen eine Herzinsuffizienz effektiver zu verhindern als andere Therapiestrategien. AT1-Rezeptorantagonisten sind hinsichtlich der Verbesserung der linksventrikulären Hypertrophie den Betablockern überlegen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass das Fortschreiten der Arteriosklerose in der Arteria carotis durch Calciumantagonisten wirksamer als durch Diuretika gehemmt werden kann (1).

 

Ergebnisse aus derartigen Langzeitstudien gibt es für Aliskiren noch nicht, solche Untersuchungen haben aber bereits begonnen. In mehreren großen multizentrischen Studien wird die Wirkung von Aliskiren auf kardiovaskuläre Endorganschäden evaluiert. In der ALLAY-Sudie (Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) wird die Wirkung von Aliskiren auf die linksventrikuläre Muskelmasse bei adipösen Hypertonikern geprüft. Die ALOFT-Studie (Aliskiren Observation of Heartfailure Treatment) beschäftigt sich mit dem Einfluss von Aliskiren auf das Typ-B Natriuretische Peptid (BNP) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Die Ergebnisse sind vielversprechend und bestätigen die aus Tierexperimenten bekannte Prävention der Endorganschäden (13, 20, 21). Sie werden wahrscheinlich Anfang 2008 vorgestellt.

 

Auch Studien zum Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei adipösen Patienten haben begonnen. Die Ergebnisse sind erst 2013 zu erwarten.

 

Beim Menschen nephroprotektiv

 

Hohe Ang-II-Konzentrationen schädigen die Niere nicht nur durch Erhöhung des Blutdrucks, sondern auch durch Erhöhung des intraglomerulären Drucks (22). Da Aliskiren die Konzentration von Ang-II im Plasma vermindert, könnte die Substanz nephroprotektive Eigenschaften haben, die über den Effekt der Blutdrucksenkung hinausgehen. Bisher wird ein solcher Zusatznutzen nur den ACE-Hemmern und den AT1-Rezeptorantagonisten zugeschrieben (23).

 

Eine Nephroprotektion wurde bei doppelt transgenen Ratten nachgewiesen. Die Tiere tragen die Gene für menschliches Renin und Angiotensinogen. Im Tierexperiment verhindert Aliskiren eine Albuminurie und hemmt das Entzündungsgeschehen in der Niere. Außerdem konnte der Renin-Inhibitor bei hypertensiven Ratten mit diabetischer Nephropathie mehrere Marker der Nierenschädigung unterdrücken (20).

 

Diese Befunde berechtigten dazu, Aliskiren auf eine mögliche Nephroprotektion am Menschen zu untersuchen. Dazu wurde die AVOID-Endpunktstudie (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) durchgeführt. Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der American Society of Nephrology im November 2007 in San Francisco vorgestellt. 599 Typ-2-Diabetiker mit Proteinurie wurden für diese multinationale, randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie rekrutiert. Die Patienten erhielten einmal täglich 150 bis 300 mg Aliskiren oder Placebo, dazu 100 mg Losartan. Primärer Endpunkt war die Nierenfunktion nach sechs Monaten.

 

Das wichtigste Ergebnis der Studie war eine Reduktion des Albumin-Kreatinin-Quotienten im morgendlichen Spontanurin (UACR) bei Studienende gegenüber den Ausgangswerten. UACR ist ein weithin akzeptierter Biomarker für die Bestimmung des Gesundheitszustands der Nieren eines Patienten. Eine Reduktion der Albuminurie wird verbunden mit einer Verbesserung der Nierenfunktion und einer Senkung des Risikos einer terminalen Nierenerkrankung.

 

Gegenwärtig werden Patienten für die klinische Phase-III-Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial In Typ 2 Diabetic Nephropathy) rekrutiert. Sie soll zeigen, ob bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die zusätzliche Gabe von Aliskiren neben der konventionellen Behandlung auch Herz und Nieren schützt.

 

Was in Zukunft zu erwarten ist

 

Lange wurde bei Hypertonie eine Stufentherapie empfohlen, bei der nach unzureichender Blutdrucksenkung durch Monotherapie eine Zweierkombination, dann eine Dreier- und Mehrfachkombination folgt. Dann wurde zusätzlich die individuelle oder sequenzielle Monotherapie propagiert. Bei Versagen des ersten Antihypertensivums bekommt der Patient weitere Mittel verschiedener Wirkstoffklassen als Monotherapie. Allerdings ist mit einer Monotherapie nur bei wenigen Hypertonikern eine befriedigende Blutdruckkontrolle erreichbar.

 

Die initiale Kombinationstherapie bietet eine Alternative (24). Sie wurde in die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Hypertonie und Kardiologie (ESH/ESC) sowie der Deutschen Hochdruck-Liga aufgenommen (1). Der Erfolg einer Kombination von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten wurde in zahlreichen Studien hinsichtlich Blutdrucksenkung, Proteinurie und diabetischer Nephropathie belegt. Die Kombination wirkt bei einem Teil der Patienten positiv auf Blutdruck und Endorganschäden.

 

Endgültige Klarheit erhofft man sich aus zwei großen Studien, die ONTARGET (Ongoin Telmisartan Alone in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und die TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease), in denen 25.620 und 5926 Hochrisikopatienten eingeschlossen sind. Die Studien sollen 2008 beendet sein (25).

 

Bisher liegt eine Studie vor, in der gezielt die Kombination von Aliskiren und Valsartan untersucht wurde (28). Die hier gezeigte additive Blutdrucksenkung bestätigt die Effektivität einer Kombinationstherapie mit Medikamenten, die an unterschiedlichen Stellen des RAAS angreifen (Tabelle 2).

Tabelle 2: Durchschnittliche Senkung des Blutdrucks bei 1800 Patienten; nach (28)

Arzneistoff Senkung systolisch (mmHg) Senkung diastolisch (mmHg)
Placebo 4,6 4,1
Valsartan 320 mg 12,8 9,7
Aliskiren 300 mg 13,0 9,0
Valsartan und Aliskiren 17,2 12,2

Auch an der Entwicklung von Renin-Inhibitoren mit verbesserter Kinetik wird gearbeitet (26). Gegenwärtig befinden sich drei Verbindungen in der klinischen Entwicklungsphase: SPP635 in Phase IIa, SPP676 und SPP1148 in Phase I. Sicher ist, dass Aliskiren nicht der einzige Vertreter dieser neuen Substanzklasse bleiben wird. Allerdings stehen die »neuen« Renin-Inhibitoren in Konkurrenz zu den »alten« ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten. Sie müssen in künftigen Studien ihre Gleichwertigkeit oder Überlegenheit beweisen, um ebenfalls als Mittel der ersten Wahl eingestuft zu werden.

Auf einen Blick

Die pharmakologische Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zur Behandlung des Bluthochdrucks hat ihren Nutzen bewiesen. ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten senken als Antihypertensiva der ersten Wahl effektiv den Blutdruck, verhindern die Progression und bewirken die Remission von Endorganschäden. In der Summe reduzieren sie die kardiovaskulär bedingte Morbidität und Mortalität. Der erste direkte Renin-Inhibitor Aliskiren wurde im August 2007 von der Europäischen Kommission zur Behandlung der essenziellen Hypertonie zugelassen. Die vorliegenden Daten weisen Aliskiren als potentes Antihypertensivum mit geringen Nebenwirkungen aus. Seine Effekte in der Hochdrucktherapie sind mit ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten vergleichbar. Ob die Substanz kardiovaskuläre Endorganschäden hinauszögern kann, muss sich noch herausstellen.

Literatur

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Die Autorin

Karen Nieber studierte an der Technischen Hochschule in Magdeburg. Nach dem Diplom arbeitete sie am Institut für Wirkstoffforschung der Akademie der Wissenschaften und am Forschungsinstitut für Lungenkrankheiten und Tuberkulose in Berlin (Ost). 1981 wurde sie zum Dr. rer. nat. promoviert und erhielt 1990 die Promotion B zum Dr. sc. nat. für das Fachgebiet »Experimentelle Biomedizin«. Von 1991 bis 1995 war sie als wissenschaftliche Angestellte am Pharmakologischen Institut der Universität Freiburg tätig. Sie habilitierte sich 1994 im Fach Pharmakologie und Toxikologie. 1995 folgte sie einem Ruf auf den Lehrstuhl Pharmakologie für Naturwissenschaftler am Institut für Pharmazie der Universität Leipzig. Sie ist seit 2002 geschäftsführende Direktorin des Instituts. Zu ihren Arbeitsgebieten zählen Untersuchungen zur protektiven Rolle von Adenosin im ZNS und im Gastrointestinalsystem sowie die pharmakologische Testung neuer Wirkstoffe.

 

 

Professor Dr. Karen Nieber

Institut für Pharmazie, Pharmakologie für Naturwissenschaftler

Talstraße 33

04103 Leipzig

nieber(at)uni-leipzig.de

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